體外膜肺氧合輔助治療下兒童重癥患者抗感染治療方案的優(yōu)化研究進(jìn)展

劉 瑤， 許 靜， 陳 峰， 季 興

作者單位： 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京210000。

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種可經(jīng)皮置入的機(jī)械循環(huán)輔助技術(shù)，具有置入方便、不受地點(diǎn)限制的優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)越來(lái)越多地用于常規(guī)生命支持無(wú)效的各種急性循環(huán)和/或呼吸衰竭重癥患者的輔助治療[1]。據(jù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)體外循環(huán)分會(huì)統(tǒng)計(jì)，2016年我國(guó)有1 234例患者接受了ECMO輔助治療[2]。在兒科領(lǐng)域，ECMO被廣泛應(yīng)用于暴發(fā)性心肌炎、急性呼吸窘迫綜合征等重癥患者中[3]。當(dāng)然，對(duì)于重癥患兒而言，僅靠ECMO輔助治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還需依靠藥物治療及其他輔助手段。ECMO輔助治療下的重癥患兒的治療失敗常常并非因?yàn)樾呐K或/和呼吸功能難以維持，而是由于嚴(yán)重的感染[4]，因此抗感染是治療中相當(dāng)重要的一環(huán)。在ECMO使用期間，重癥患兒抗感染藥物劑量如何調(diào)整仍然是治療過(guò)程中的一大難題。隨著ECMO技術(shù)愈趨成熟，ECMO對(duì)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)影響的研究也逐漸成為研究熱點(diǎn)。已有很多研究顯示，兒童重癥患者在接受ECMO輔助治療時(shí)，藥物的表觀分布容積（Vd）、清除率（CL）等均會(huì)受到明顯影響。現(xiàn)就ECMO對(duì)重癥患兒體內(nèi)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)的改變及其機(jī)制進(jìn)行綜述，為ECMO治療下兒童患者抗菌藥物給藥方案的制定及優(yōu)化提供一定理論依據(jù)。

1 ECMO工作原理及影響藥物藥動(dòng)學(xué)的機(jī)制

1.1 ECMO工作原理及臨床應(yīng)用

ECMO技術(shù)將患者血液引流至體外，經(jīng)過(guò)膜式氧器氧合后，再用泵將血回輸至患者體內(nèi)，承擔(dān)著氣體交換和部分血液循環(huán)的作用，可進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間心肺支持。根據(jù)血液回輸途徑的不同，ECMO一般分為兩種類型，靜脈-動(dòng)脈模式（VAECMO）及靜脈-靜脈模式（VV-ECMO）。VVECMO僅提供呼吸功能支持，適用于無(wú)心功能不全的患兒，VA-ECMO可同時(shí)提供呼吸和循環(huán)功能支持。ECMO影響藥物的藥動(dòng)學(xué)行為主要與ECMO管路對(duì)藥物的吸附作用、影響藥物Vd及改變藥物CL三方面相關(guān)。

1.2 ECMO 管路中藥物的滯留現(xiàn)象

無(wú)論是VA-ECMO還是VV-ECMO，ECMO的循環(huán)管路均由聚氧乙烯（PVC）管路、氧合膜和熱交換器組成。藥物在ECMO的循環(huán)管路中會(huì)被循環(huán)管路表面吸附從而產(chǎn)生滯留現(xiàn)象，ECMO管路的材質(zhì)、裝置的使用時(shí)間及藥物的理化因素都會(huì)影響藥物在管路中的滯留量[5]。

循環(huán)管路的類型和使用時(shí)長(zhǎng)是影響這種滯留現(xiàn)象的重要因素。一項(xiàng)ECMO裝置的體外研究比較了硅膠膜氧合器連接滾軸泵與中空纖維氧合器連接離心泵兩種管路中藥物滯留量的差異，結(jié)果顯示，咪達(dá)唑侖（63%比0.62%）和芬太尼（33%比0.35%）在中空纖維膜氧合器連接離心泵的管路中回收率更高。表明ECMO各裝置材料的差異對(duì)藥物在管路中的滯留量有很大影響。循環(huán)管路的使用時(shí)長(zhǎng)也是影響藥物滯留水平的另一重要因素，但對(duì)于不同藥物及管路材質(zhì)而言，新舊管路對(duì)藥物的吸附情況有所不同。一項(xiàng)使用滾軸泵的單劑量給藥試驗(yàn)表明，相對(duì)于新的ECMO管路，臨床使用超過(guò)24 h的ECMO管路對(duì)嗎啡和勞拉西泮的滯留作用更強(qiáng)。這能夠部分解釋，在新生兒ECMO臨床研究中，要達(dá)到相同的鎮(zhèn)靜效果，所需的鎮(zhèn)靜劑用量與使用時(shí)間呈正相關(guān)的現(xiàn)象。另一項(xiàng)ECMO的體外研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素、慶大霉素、苯巴比妥和苯妥英在舊管路中的吸附量較新管路少，這提示舊管路對(duì)藥物的吸附或存在飽和現(xiàn)象。

此外，藥物的理化性質(zhì)，如脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率等也可影響藥物與循環(huán)管路的結(jié)合程度，從而影響藥物在管路中的滯留量。脂溶性較強(qiáng)的藥物，如芬太尼、咪達(dá)唑侖、丙泊酚、右旋托咪定、伏立康唑等脂水分配系數(shù)較高的藥物與管路吸附性較強(qiáng)，滯留比例較大；而親水性藥物如嗎啡、萬(wàn)古霉素、環(huán)丙沙星、頭孢唑林、美羅培南、氟康唑等則在管路中的滯留量相對(duì)較低。一項(xiàng)體外研究表明，對(duì)于脂水分配系數(shù)相近的藥物而言，蛋白結(jié)合率越高（如頭孢曲松、卡泊芬凈），其在循環(huán)管路中的滯留量則越高[6]。

1.3 ECMO 對(duì)藥物Vd的影響機(jī)制

Vd的定義為負(fù)荷劑量與穩(wěn)態(tài)血藥濃度的比值，臨床上用于計(jì)算達(dá)到目標(biāo)血藥濃度所需的負(fù)荷劑量。對(duì)大多數(shù)藥物而言，ECMO下，藥物的Vd會(huì)有一定升高，這是因?yàn)檠h(huán)管路可以看作是房室模型中獨(dú)立的小房室，實(shí)際上增加了患者的循環(huán)容量。另外，ECMO開(kāi)始前管道的預(yù)處理液等也會(huì)引起體液的稀釋，從而引起藥物Vd的增加。此外，使用ECMO裝置還會(huì)引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。一方面，ECMO使用時(shí)血細(xì)胞與其循環(huán)管路表面的接觸會(huì)引起炎性因子的激活，從而誘發(fā)血管的舒張、毛細(xì)血管的滲出等。另一方面，使用VA-ECMO輔助治療，被動(dòng)循環(huán)對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)具有上調(diào)作用，影響腎臟對(duì)體液和電解質(zhì)的濾過(guò)功能，導(dǎo)致循環(huán)總?cè)萘吭黾印＿@兩種反應(yīng)都會(huì)導(dǎo)致藥物Vd的升高。

1.4 ECMO 對(duì)藥物血漿CL的影響機(jī)制

藥物CL指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少容積體液中的藥物清除，臨床一般用于計(jì)算藥物的維持劑量。大多數(shù)情況下，ECMO的使用會(huì)降低藥物在患者體內(nèi)的CL[7]，從而引發(fā)藥物及其代謝物在體內(nèi)的蓄積。有研究表明，使用ECMO患者肝臟、腎臟的低灌注及缺氧是影響藥物CL的主要原因[8]。據(jù)報(bào)道，VA-ECMO和VV-ECMO的使用者中，腎功能不全（血肌酐＞133 μmol/L）患者的CL能達(dá)到32%和47%[7]。VA-ECMO產(chǎn)生的非搏動(dòng)血流會(huì)引起腎臟灌注量的改變，而搏動(dòng)流量的減少也導(dǎo)致全身血管阻力的增加、毛細(xì)血管血流量的減少，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，尿量減少，對(duì)鈉離子的排泄水平降低，使經(jīng)腎臟代謝的藥物CL下降。肝臟血流量的減少，也降低了藥物在肝臟內(nèi)的代謝。而VV-ECMO中，體液循環(huán)的變化引起肝、腎灌注的減少及藥物在體內(nèi)的分布不均，繼而影響藥物的清除過(guò)程。

2 ECMO對(duì)兒科重癥患者常用抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)影 響

2.1 頭孢菌素類

頭孢菌素類抗菌藥物大多為親水性藥物，但其蛋白結(jié)合率水平相差甚遠(yuǎn)，這提示ECMO對(duì)該類藥物藥動(dòng)學(xué)影響是有較大差異的。在頭孢菌素類藥物中，頭孢曲松的蛋白結(jié)合率相對(duì)較高，約85%，其在ECMO管路內(nèi)的藥物滯留效應(yīng)就相應(yīng)更大[6]。Leven等[9]體外研究表明，頭孢曲松在體外ECMO管路中循環(huán)時(shí)，4 h回收率為86%，48 h回收率僅為21%；而在同樣條件下，頭孢他啶48 h回收率為73%，頭孢吡肟則為67%。Ahsman等[10]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ECMO輔助下新生兒體內(nèi)頭孢噻肟的Vd較未使用ECMO組明顯升高，而CL則相差不大。頭孢菌素在兒科廣泛應(yīng)用，但關(guān)于ECMO對(duì)頭孢菌素藥動(dòng)學(xué)影響的臨床研究仍然較少。頭孢菌素類藥物多屬于典型的時(shí)間依賴性抗菌藥物，其藥物療效參數(shù)為游離抗菌藥物的%T＞MIC[11]，因此，在選擇頭孢菌素類藥物時(shí)，應(yīng)避免使用蛋白結(jié)合率偏高的藥物或者適當(dāng)增加給藥頻次、延長(zhǎng)滴注時(shí)間以達(dá)到療效靶值。

2.2 碳青霉烯類

碳青霉烯類屬于β內(nèi)酰胺類抗生素，其藥動(dòng)學(xué) /藥效學(xué)指標(biāo)為%fT＞MIC，常規(guī)感染靶值需達(dá)到40%，嚴(yán)重感染需達(dá)100%，某些耐藥菌感染時(shí)靶值%fT＞4×MIC需達(dá)100%[11]。Cies等[12]研究中，8月齡男嬰接受ECMO輔助治療，其體內(nèi)美羅培南CL較其他患者稍高（4.14～4.88 mL·kg-1·min-1比4 mL·kg-1·min-1），這可能與ECMO管路對(duì)美羅培南的吸附作用有關(guān)。另一項(xiàng)ECMO治療下重癥患者體內(nèi)美羅培南群體藥動(dòng)學(xué)研究顯示，使用ECMO患者美羅培南體內(nèi)的血藥濃度與肌酐清除率顯著相關(guān)，美羅培南CL稍有升高。常規(guī)成人治療劑量（1 g，1次/8 h）能夠滿足通常治療感染的藥效學(xué)靶值要求，但對(duì)于嚴(yán)重及耐藥菌感染還需通過(guò)適當(dāng)增加給藥劑量或延長(zhǎng)給藥時(shí)間方能達(dá)標(biāo)[13]。

2.3 氨基糖苷類

ECMO使用期間氨基糖苷類藥物的藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)象大多為新生兒。研究表明，慶大霉素在使用ECMO的患兒體內(nèi)Vd均有升高，未使用ECMO（或ECMO使用前）患兒體內(nèi)慶大霉素的Vd約為0.45 L/kg，ECMO輔助下則約為0.51～0.748 L/kg[14]。有研究者認(rèn)為，慶大霉素主要通過(guò)腎臟排泄，VA-ECMO可能通過(guò)影響非搏動(dòng)血流而降低腎臟血流量，進(jìn)而降低慶大霉素的腎小球?yàn)V過(guò)率，但其他研究顯示，VV-ECMO和VA-ECMO輔助下，重癥患兒的腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率相近，慶大霉素的CL也相似，與未使用ECMO輔助治療的患兒相比，慶大霉素的消除半衰期均顯著延長(zhǎng)[14-16]。這些研究提示，ECMO可能并不是通過(guò)影響腎臟的血流灌注降低慶大霉素的CL。此外，對(duì)慶大霉素這類親水性抗菌藥物，去脂體重似乎較正常體重對(duì)其體內(nèi)分布影響更大，Moffett等[17]研究表明，去脂體重是ECMO輔助治療患兒體內(nèi)慶大霉素群體藥動(dòng)學(xué)模型中最重要協(xié)變量指標(biāo)。

在一項(xiàng)納入了50例ECMO輔助患者與未使用ECMO輔助的重癥患者的對(duì)照分析試驗(yàn)中，阿米卡星谷濃度及峰濃度在兩組患者間無(wú)顯著性差異[18]，但在常規(guī)負(fù)荷劑量（25 mg/kg）下，ECMO輔助組中有25%患者未達(dá)標(biāo)。有研究表明，使用VA-ECMO輔助的患兒，阿米卡星的負(fù)荷劑量應(yīng)增至30～35 mg/kg，方能達(dá)到藥效學(xué)靶值[19]。

氨基糖苷類藥物為親水性藥物，兒童較成人脂肪含量低，體液占比高，兒童體內(nèi)慶大霉素、阿米卡星等藥物的Vd受ECMO影響更大。而氨基糖苷類藥物為濃度依賴性抗菌藥物，其抗生素后效應(yīng)（PAE）較長(zhǎng)，約為0.5～7.5 h[11]。對(duì)于ECMO輔助治療的患兒應(yīng)適當(dāng)增加氨基糖苷類藥物的負(fù)荷劑量及維持劑量，并進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）[11，20]。

2.4 萬(wàn)古霉素

早期ECMO對(duì)萬(wàn)古霉素的影響研究多圍繞新生兒進(jìn)行，一項(xiàng)上世紀(jì)90年代的研究描述了ECMO輔助下新生兒體內(nèi)萬(wàn)古霉素的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變化，血清肌酐水平均正常的情況下，在ECMO使用期間，萬(wàn)古霉素的Vd為0.68 L/kg，清除半衰期為7.71 h，呈現(xiàn)出ECMO相關(guān)性的Vd升高及CL下降[21]。一項(xiàng)納入40例兒童的回顧性分析研究表明，ECMO輔助下萬(wàn)古霉素的清除半衰期顯著延長(zhǎng)，而Vd則未顯示出顯著性差異[22]。另一項(xiàng)納入12例新生兒的二房室模型研究中，ECMO輔助組萬(wàn)古霉素的CL變化呈現(xiàn)出顯著的腎功能相關(guān)性[23]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在使用持續(xù)萬(wàn)古霉素靜脈滴注的成人患者中，使用和不使用ECMO對(duì)萬(wàn)古霉素的Vd和CL并無(wú)顯著影響[24]。這表明持續(xù)靜脈滴注的給藥方式能夠一定程度上抵消ECMO對(duì)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)的影響。

萬(wàn)古霉素的耳毒性及腎毒性限制了其在兒童中的應(yīng)用，其毒性與藥時(shí)曲線下面積（AUC）密切相關(guān)[25]；作為具有長(zhǎng)PAE的時(shí)間依賴性殺菌劑，萬(wàn)古霉素的藥效靶值為AUC0-24/MIC[11]，監(jiān)測(cè)AUC是平衡萬(wàn)古霉素療效及毒性的關(guān)鍵點(diǎn)。對(duì)于ECMO輔助下的患兒，初次給藥時(shí)可暫不調(diào)整萬(wàn)古霉素用量，適當(dāng)延長(zhǎng)滴注時(shí)間，后期根據(jù)患兒腎功能及TDM結(jié)果，進(jìn)行TDM指導(dǎo)下的劑量調(diào)整[26]。

2.5 抗病毒藥物

一項(xiàng)納入3例奧司他韋治療H1N1流感患兒的回顧性分析中，患兒在ECMO和連續(xù)靜脈–靜脈血液濾過(guò)（CVVH）的同時(shí)輔助下，2例患兒在經(jīng)驗(yàn)性給藥方案下達(dá)到了血藥濃度的目標(biāo)值，1例患兒未達(dá)標(biāo)（認(rèn)為主要與該患兒腸內(nèi)吸收功能有關(guān)，而與使用ECMO關(guān)系不大）[27]。另一例6歲男性患兒的個(gè)例報(bào)道中，ECMO和連續(xù)靜脈–靜脈血液透析（CVVHD）均未對(duì)奧司他韋的CL產(chǎn)生影 響[28]。1例利巴韋林治療呼吸道合胞病毒感染3歲男性患兒的病例報(bào)道顯示，同時(shí)應(yīng)用ECMO和連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）輔助下，以標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥（負(fù)荷劑量33 mg/kg，維持劑量16 mg/kg，靜脈滴注），該患兒血藥濃度維持在7.22～10.31 mg/ L，符合治療靶值要求[29]。該研究還顯示，ECMO前后利巴韋林損失量為19%，表明 ECMO管路對(duì)利巴韋林有一定滯留作用，但對(duì)血藥濃度整體影響有限，因此大多數(shù)情況無(wú)需調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性給藥劑 量。

2.6 抗真菌藥物

抗真菌藥物種類繁多，目前研究主要集中于重癥患兒常用的伏立康唑及卡泊芬凈。

伏立康唑?yàn)橄趸溥蝾惪拐婢幬?，脂水分配系?shù)高，極易與ECMO循環(huán)管路吸附形成復(fù)合物[30]。體外研究表明，在使用血漿預(yù)處理的ECMO管路中循環(huán)24 h后，伏立康唑的回收率僅為29%[6]。其應(yīng)用于ECMO輔助治療重癥兒童的研究較少，僅有的一宗5歲患兒的案例報(bào)道顯示，在TDM指導(dǎo)下，研究團(tuán)隊(duì)使用了2倍常規(guī)劑量才達(dá)到合適的血藥濃度[31]。一些成人研究也證實(shí)了這一現(xiàn)象，例如在一項(xiàng)臨床研究中，伏立康唑維持劑量增至8 mg/kg，在使用ECMO的重癥患者中血藥濃度也難以達(dá)到目標(biāo)靶值[32]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在使用伏立康唑初期，維持劑量增加43%后，伏立康唑的谷濃度和峰濃度能與未使用ECMO時(shí)水平相當(dāng)，而使用48 h后，峰濃度和谷濃度均顯著增加60%，峰濃度超出伏立康唑治療窗約200%[33]。這可能與伏立康唑與管路結(jié)合趨向飽和有關(guān)。此外，伏立康唑的肝臟代謝為非線性代謝，重癥患者使用時(shí)個(gè)體差異較大。因此建議在ECMO輔助下，負(fù)荷劑量及初期維持劑量應(yīng)增加至8 mg/ kg[33]，使用24～48 h后進(jìn)行TDM，及時(shí)調(diào)整給藥方案，確保達(dá)到所需藥物濃度維持最佳療效，同時(shí)保證其在治療窗內(nèi)，以免藥物蓄積引發(fā)肝功能損傷。

卡泊芬凈是棘白菌素類抗真菌藥物，為親水性大分子藥物。理論上，ECMO管路對(duì)其滯留作用相對(duì)較低，但ECMO對(duì)其影響的研究結(jié)論未有定論。僅有的1例11個(gè)月ECMO輔助治療患兒使用卡泊芬凈的案例報(bào)道中，患兒使用了高劑量給藥方案，但其血藥濃度一直未能達(dá)到目標(biāo)靶值，CL也較其他文獻(xiàn)報(bào)道值更高[34]。在一項(xiàng)成人臨床研究中，ECMO輔助治療的重癥患者體內(nèi)卡泊芬凈的峰濃度和谷濃度均能達(dá)到目標(biāo)靶值，且其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也與健康受試者無(wú)顯著差異[34]。成人與兒童臨床案例的結(jié)果對(duì)比顯示，卡泊芬凈在成人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)受ECMO影響較小，而兒童則明顯較大。兒童體內(nèi)含水量較高，而脂肪含量較低，水溶性藥物的Vd更易受ECMO影響。因此，對(duì)于使用卡泊芬凈的ECMO輔助治療的重癥兒童患者推薦進(jìn)行TDM下的劑量調(diào)整，可適當(dāng)增加負(fù)荷劑量及維持劑量。

總之，重癥患兒在應(yīng)用ECMO期間，抗菌藥物的劑量調(diào)整仍處于摸索階段，如何進(jìn)行抗感染給藥方案的設(shè)計(jì)成為治療過(guò)程中的一大阻礙。結(jié)合ECMO對(duì)重癥患兒體內(nèi)藥物藥動(dòng)學(xué)的影響，進(jìn)行TDM指導(dǎo)下抗感染方案的個(gè)體化制定是提高重癥患兒治療成功率的重要環(huán)節(jié)。然而，目前關(guān)于ECMO對(duì)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)影響的文獻(xiàn)多來(lái)源于國(guó)外，臨床研究也多為案例報(bào)道，仍需大量使用ECMO的兒童患者體內(nèi)的抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)研究，為調(diào)整ECMO使用期間抗菌藥物的給藥方案提供依 據(jù)。