伴嗜酸粒細(xì)胞升高的肺毛霉病1例

顧玉鳳， 李新宇， 冷蓓崢

作者單位： 復(fù)旦大學(xué)上海市第五人民醫(yī)院感染二科，上海200240。

1 病例資料

患者男，26歲，漢族，未婚，平素體健。2017年6月中旬患者出現(xiàn)咳嗽、咯痰，痰為白色泡沫痰，偶有黃膿痰，咳嗽以夜間明顯。7月4日因咳嗽加劇，伴有氣促、胸悶不適感就診。追問病史發(fā)病前更換出租屋，有使用未清洗空調(diào)史。查體：神清，口唇無紫紺，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率78次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。肝脾肋下未觸及。血常規(guī)報告白細(xì)胞 5.02×109/L，中性粒細(xì)胞1.65×109/ L，嗜酸粒細(xì)胞0.98×109/L，紅細(xì)胞5.48×1012/L，血紅蛋白156 g/ L；肺CT提示左肺上葉多發(fā)炎癥（圖1）；肺功能檢查提示肺通氣功能正常，彌散功能正常，支氣管舒張試驗陰性，查血IgE 0.840 mg/ L，半乳甘露聚糖（GM）試驗0.3 μg/L，煙曲霉IgG 4.22×10-4g/L，煙曲霉IgM 1.500 mg/L，隱球菌莢膜抗原陰性，考慮“變應(yīng)性支氣管肺曲霉病”。期間先后給予左氧氟沙星片、潑尼松片、沙美特羅替卡松粉吸入劑、孟魯司特、復(fù)方甲氧那明膠囊抗炎止咳平喘治療，7月19日起予口服伏立康唑200 mg，2次/d抗真菌+口服潑尼松片10 mg，2次/d治療。8月10日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 5.69×109/ L，中性粒細(xì)胞3.04×109/L，嗜酸粒細(xì)胞 0.51×109/ L，C反應(yīng)蛋白（CRP）＜1 mg/ L；GM試驗0.4 μg/ L，煙曲霉IgG抗體4.05×10-4g/ L，煙曲霉IgM抗體≤0.125 mg/L，IgE 0.571 mg/L；氣管鏡檢查見左肺舌段支氣管鏡開口處被黃白色黏稠痰栓完全堵塞（圖1）；肺泡灌洗液真菌培養(yǎng)提示毛霉屬某種；左肺上葉活檢病理提示鏡下見少量支氣管黏膜組織，間質(zhì)纖維增生，少量炎性細(xì)胞浸潤；痰栓真菌培養(yǎng)提示毛霉屬某種（3個菌落）。當(dāng)時因患者咳嗽、胸悶、氣促等呼吸道癥狀好轉(zhuǎn)，將培養(yǎng)結(jié)果毛霉考慮為污染菌，繼續(xù)予以伏立康唑片200 mg，2次/d口服1個月（9月6日停藥），繼續(xù)口服潑尼松片10 mg/d。11月10日患者突然出現(xiàn)咯血，為鮮紅色，約5～10 mL，伴有左胸部隱痛，肺CT提示左肺上葉舌段大片高密度影，肺組織部分實變，內(nèi)見輕度支氣管擴張（圖1）。住我院呼吸科治療，血常規(guī)報告白細(xì)胞 5.51×109/ L，血紅蛋白 149 g/L，紅細(xì)胞 5.37×1012/L，血小板295×109/L，嗜酸粒細(xì)胞0.72×109/L↑；GM試驗0.58 μg/L，煙曲霉IgG抗體3.26×10-4g/L，煙曲霉IgM抗體0.125 mg/ L；CRP、紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心肌酶未見異常，HIV、梅毒、乙肝標(biāo)志均陰性。給予莫西沙星聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦抗感染及對癥止血治療，再次行氣管鏡檢查（圖1）：見到左肺上葉舌段支氣管內(nèi)痰栓。痰栓取出后真菌培養(yǎng)提示：毛霉屬某種（2個菌落）。12月7日至上海華山醫(yī)院感染科就診，血常規(guī)提示白細(xì)胞 4.11×109/ L，中性粒細(xì)胞1.42×109/ L，血紅蛋白 151 g/L，紅細(xì)胞 5.47×1012/L，血小板224×109/ L，嗜酸粒細(xì)胞0.5×109/L↑；IgE 0.454 mg/ L↑；降鈣素原0.02 μg/ L；(1，3)-β-D-葡聚糖（G）試驗75.05 pg/ mL；隱球菌乳膠凝集試驗陰性；T-SPOT陰性；HIV抗體、梅毒RPR、TP抗體均陰性；外周血淋巴細(xì)胞亞群CD3+總T細(xì)胞：72%，CD4+T淋巴細(xì)胞：44%，CD8+T淋巴細(xì)胞：22%，CD4+/ CD8+：2，CD19+總B淋巴細(xì)胞：10%，總NK細(xì)胞：15%，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞總和占97%；IgG 9.15 g/L，血Ig A 2 280 mg/ L，Ig M 380 mg/L，補體C3片段：1.03 g/L，補體C4：0.189 g/L，Ig G4：1.27 g/L；肝腎功能、凝血功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、腫瘤標(biāo)志物均正常?？紤]肺毛霉病，停用伏立康唑片，予兩性霉素B靜脈滴注治療2 d（第1天5 mg，第2天25 mg）。12月11日入住我院感染性疾病二科繼續(xù)兩性霉素B 25 mg/d治療，治療期間出現(xiàn)肝腎功能損害，12月19日隨訪腎功能血清肌酐（Scr）147 μmol/ L，將兩性霉素B減量至15 mg/d，同時予保腎（腎康針、腎衰寧膠囊、碳酸氫鈉片）對癥治療，2018年1月10日隨訪Scr 158 μmol/ L，兩性霉素B再次減量至10 mg/d，1月12日隨訪肝功能提示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）156.5 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）80 U/L，予雙環(huán)醇片、復(fù)方甘草酸苷片、異甘草酸鎂針護(hù)肝，考慮患者不能耐受藥物不良反應(yīng)，故停用兩性霉素B，累計共使用兩性霉素B劑量625 mg。1月13日血常規(guī)白細(xì)胞5.1×109/ L，中性粒細(xì)胞2.14×109/ L，血紅蛋白128 g/L，紅細(xì)胞4.73×1012/ L，血小板220×109/ L，嗜酸粒細(xì)胞0.41×109/L。更換口服泊沙康唑 400 mg，2次/d，期間共隨訪氣管鏡3次，鏡下見支氣管官腔開口通暢，未再次見到痰栓堵塞支氣管；復(fù)查肺CT（圖 1）均有好轉(zhuǎn)趨 勢。

圖1 治療前后影像學(xué)和支氣管鏡變化Figure 1 Imaging and bronchoscopy before and after treatment

2 討論

毛霉病是一種進(jìn)展迅速的侵襲性真菌病，好發(fā)于中青年男性[1]，多見于糖尿病酮癥酸中毒、長期糖皮質(zhì)激素治療、器官移植、自身免疫性疾病、持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少等基礎(chǔ)疾病患者。本例患者無特殊基礎(chǔ)病史，故需要注意所謂的“健康人群”也有可能感染條件致病菌。

圖2 血嗜酸粒細(xì)胞變化Figure 2 Changes of blood eosinophil count over time

該病例臨床病程中表現(xiàn)為咳痰喘的高氣道反應(yīng)，結(jié)合肺功能檢查FeNO增高及實驗室檢查提示嗜酸粒細(xì)胞升高（見圖2），血清IgE和血清煙曲霉lgM抗體水平增高，故診斷為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病，給予了伏立康唑聯(lián)合潑尼松的治療方案，雖然緩解了患者的氣道高反應(yīng)癥狀，但病情仍在變化，直至患者出現(xiàn)咯血，1次支氣管肺泡灌洗和2次支氣管鏡取痰栓培養(yǎng)均提示毛霉屬，高度提示毛霉，故停用伏立康唑，使用對球囊菌門（原屬接合菌門）有抗菌活性的兩性霉素B以及泊沙康唑治療后，臨床癥狀、影像學(xué)均明顯改善。前期誤診誤治的關(guān)鍵在于重視了氣道高反應(yīng)的癥狀和過敏相關(guān)的實驗室檢查，采取了激素治療，忽視了病原學(xué)的檢測，依據(jù)血嗜酸粒細(xì)胞、IgE及煙曲霉lgM抗體升高，考慮為肺曲霉病引起的變應(yīng)性支氣管肺曲霉病。真菌可同時引起侵襲性感染和宿主過敏反應(yīng)，我們常把不同形式的真菌病表現(xiàn)相互孤立，很少有重疊病例的描述，此患者診治的關(guān)鍵在于真菌感染，而變應(yīng)性是真菌致病過程的一部分，使用不敏感的抗真菌藥物伏立康唑加上激素治療，緩解了氣道的高反應(yīng)性，但沒有真正控制住引起氣道變應(yīng)性的病原菌，導(dǎo)致疾病進(jìn)展；其次，不僅僅是曲霉，毛霉病以及念珠菌病也可引起過敏反應(yīng)，無論是人體內(nèi)還是自然感染的動物體內(nèi)都證實了這一點[2-3]。

毛霉病診斷缺乏靈敏以及特異的檢測手段，雖然直接鏡檢可以快速地對毛霉病做出疑似診斷，但易與環(huán)境中存在的毛霉相混淆而出現(xiàn)假陽性。真菌學(xué)培養(yǎng)和/或組織病理學(xué)檢查依然是金標(biāo)準(zhǔn)，但由于病理受取材的限制，毛霉病早期診斷有難度，與曲霉感染鑒別也有難度。

毛霉病的抗真菌治療首選兩性需素B，推薦劑量為0.5～1.5 mg·kg-1·d-1，總量為2.5～3 g[4]，兩性霉素B易引起不可逆性腎功能損傷、低鉀血癥、低血壓、心律失常及肝損害等不良反應(yīng)。該患者因不能耐受其肝腎不良反應(yīng)，而使用泊沙康唑治療，泊沙康唑在毛霉病治療中的推薦劑量為200 mg，4次/d，或400 mg，2次/d口服治療[5]。毛霉病抗真菌藥物的療程使用無明確標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)檢查及實驗室檢查結(jié)果綜合考慮。雖然有文獻(xiàn)提示毛霉的種屬分型對治療意義不大，但是關(guān)于耐藥性也有提示，毛霉目橫梗霉屬對兩性霉素B敏感，但是其中的傘狀橫梗霉表現(xiàn)出更高的兩性霉素B耐藥性；毛霉目毛霉屬對泊沙康唑敏感，但是其中的卷曲毛霉對泊沙康唑耐藥[6]。

對于藥物治療效果不佳患者，可考慮采取手術(shù)治療，單用藥物治療肺毛霉病的生存率為62%，單純手術(shù)治療的生存率為57%，而采用手術(shù)切除加藥物治療的生存率為70%[1，7]，肺毛霉病早期診斷困難 ，病情易反復(fù)， 病死率高 ，治療周期長，當(dāng)內(nèi)科治療效果不理想時需考慮及早聯(lián)合外科手術(shù)治療。

此病例給我們新的啟示，即免疫功能正常者也可患毛霉病，肺毛霉病可以引起IgE、嗜酸粒細(xì)胞明顯升高[8]，表現(xiàn)為少見的毛霉感染背景下的氣道高反應(yīng)癥狀，這種過敏反應(yīng)可在多種真菌感染時存在[9-11]，是否與個體的免疫背景有關(guān)系，值得進(jìn)一步探討，診斷時切不能忽略真菌感染誘發(fā)的始動因素，治療的關(guān)鍵不是激素控制過敏反應(yīng)，而是準(zhǔn)確診斷病原，針對性抗毛霉治療。毛霉也有血管侵襲性，可引起咯血，需要與曲霉以及結(jié)核感染相互鑒別，由于G試驗、GM試驗存在假陽性，極易誤診為曲霉感染，目前可用于治療毛霉感染的藥物就是兩性霉素和泊沙康唑，一旦誤診為曲霉，常用的伏立康唑是無效 的。

毛霉診治困難以及預(yù)后不良，均對診斷手段以及新藥開發(fā)提出了更高的要求，除了常規(guī)手段，飛行時間質(zhì)譜技術(shù)值得期待[12]。有研究結(jié)果顯示，抗真菌藥物伏立康唑預(yù)防和治療使用是毛霉病致病的危險因素[13]，在使用中需要警惕在此類人群中發(fā)生。國外有泊沙康唑的靜脈劑型[14]，艾沙康唑是美國FDA批準(zhǔn)的新型三唑類抗真菌藥，2016年發(fā)表的關(guān)于艾沙康唑治療毛霉病的全球多中心非盲無對照研究提示艾沙康唑可用于治療毛霉病，并且耐受性良好[15]，為毛霉病的治療提供了新的手段。