早發(fā)型重度子癇前期早期預(yù)警因素研究*

陳自力，楊莉莉，魏鳳江，鄭陽陽

[1.天津市第五中心醫(yī)院(北京大學(xué)濱海醫(yī)院)婦產(chǎn)科，天津 300450；2.天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，天津 300070]

子癇前期(pre-eclampsia，PE)是妊娠期高血壓疾病的一種，發(fā)病率約2%～5%，全球因該病死亡的孕產(chǎn)婦約占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的10%～16%，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因[1-2]。PE進一步發(fā)展可成為重度子癇前期(severe pre-eclampsia，sPE)。根據(jù)妊娠終止時機，PE分為早發(fā)(<34周)和晚發(fā)(≥34周)。與其它類型妊娠期高血壓相比，早發(fā)PE住院時間更長，新生兒轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護率及母胎患病率更高[3]。2019年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟提出風(fēng)險因素聯(lián)合平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)、胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)和(或)妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)以及子宮動脈多普勒搏動指數(shù)(uterine artery Doppler pulsatility index，UAPI)的“標準三聯(lián)篩查方案”篩查早發(fā)PE[4]，但這些預(yù)測因子臨床不易獲得，在基層醫(yī)院可行性不強。本研究旨在探討早發(fā)重度子癇前期孕20周前的預(yù)警因素，提高早發(fā)重度子癇前期診斷前的識別能力。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月至2020年12月于天津市第五中心醫(yī)院分娩的50例單胎早發(fā)sPE患者和150例正常單胎孕婦。納入標準:sPE診斷標準參照中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會妊娠期高血壓疾病學(xué)組《2020妊娠期高血壓疾病診治指南》；孕20周后分娩、分娩結(jié)局信息完整；妊娠34周前因PE終止妊娠者定義為早發(fā)sPE[5]；首次產(chǎn)檢在孕14周內(nèi)。排除標準:多胎妊娠；慢性高血壓合并妊娠；妊娠合并病毒性肝炎或其他肝?。宦阅I炎；孕20周前血壓達到或超過140/90mmHg;死胎、胎兒結(jié)構(gòu)或染色體異常引產(chǎn)者。

1.2 方法 收集患者的基本信息：年齡、初次產(chǎn)檢孕周、有無不良孕產(chǎn)史(稽留流產(chǎn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，早產(chǎn)，子癇前期病史)、高血壓家族史、孕前及孕20周體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、早孕期(孕13+6周前)及孕14～19+6周SBP、DBP，早孕期生物標志物包括白細胞計數(shù)(white blood cell，WBC)、紅細胞計數(shù)(red blood cell，RBC)、血紅蛋白(haemoglobin，HGB)、血小板(platelet，PLT)、總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(spartateamino transferase，AST)、血尿素氮(blood ureanitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿酸(uric acid，UA)。比較PE組和對照組上述指標的差異。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料 兩組的不良孕產(chǎn)史和高血壓家族史比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組的年齡、初次產(chǎn)檢孕周比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦基本資料比較

2.2 兩組產(chǎn)婦產(chǎn)前檢查資料比較 PE組和對照組的早孕期及孕14～19+6周SBP、DBP、MAP，孕前及孕20周BMI比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組產(chǎn)婦產(chǎn)前檢查資料比較

2.3 兩組產(chǎn)婦早孕期實驗室指標比較 兩組早孕期ALT、UA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。AST經(jīng)t'檢驗，按α=0.0500，P>0.05,故尚不能認為兩組總體均數(shù)不等。見表3。

表3 兩組產(chǎn)婦早孕期實驗室指標比較

2.4 早發(fā)sPE發(fā)病影響因素的logistic回歸分析 logistic回歸分析結(jié)果顯示，早孕期SBP、孕14～19+6周MAP、不良孕產(chǎn)史、高血壓家族史、早孕期ALT上升是早發(fā)sPE發(fā)病的獨立危險因素。見表4。

表4 早發(fā)sPE診斷前產(chǎn)前檢查相關(guān)因素的logistic回歸分析結(jié)果

2.5 血壓類型與sPE的相關(guān)性 早孕期及孕14～19+6周PE組血壓高值及1期高血壓發(fā)病率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 早孕期及孕14～19+6周血壓類型與早發(fā)sPE的相關(guān)性[n(%)]

3 討 論

PE是孕20周后出現(xiàn)的高血壓(血壓達到或超過140/90mmHg)、蛋白尿、水腫癥候群，具有連續(xù)性、異質(zhì)性和不穩(wěn)定性。2019年FIGO指出，單胎妊娠在妊娠早期可進行早發(fā)PE的篩查及預(yù)防[6]?！皹藴嗜?lián)篩查方案”早發(fā)PE的檢出率高達95%，可在孕早期準確篩查早發(fā)PE[4]，但在我國基層醫(yī)院難以實施。本研究通過回顧分析50例早發(fā)sPE患者孕20周前的臨床資料，以期通過常規(guī)臨床檢查早期發(fā)現(xiàn)sPE。

各國妊娠期高血壓疾病的診治指南中子癇前期發(fā)病風(fēng)險因素包括高齡、孕前BMI≥28.0kg/m2、子癇前期史、慢性高血壓、糖尿病、腎臟疾病、自身免疫性疾病、易栓癥及雙胎妊娠等[5]。本研究將上述指標列入觀察對象，但由于樣本量小，兩組間僅不良孕產(chǎn)史和高血壓家族史差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。故對于有不良孕產(chǎn)史和高血壓家族史的患者,應(yīng)注意產(chǎn)前檢查中的異常情況，盡早發(fā)現(xiàn)sPE的發(fā)病跡象，盡早干預(yù)。

子癇前期臨床預(yù)警因素包括水腫、體重過度增加、高血壓前期、相對性血壓升高、胎兒生長延緩趨勢、血小板進行性下降趨勢、血小板降低、低蛋白血癥等。2020年中國妊娠期高血壓疾病學(xué)組《妊娠期高血壓疾病診治指南》率先提出PE的預(yù)警信息包括血壓處于正常高限[5][SBP 131～139mmHg和(或)DBP 81～89mmHg]，若血壓較基礎(chǔ)血壓升高30/15mmHg,但<140/90mmHg時，雖不作為高血壓的診斷依據(jù)但需密切隨訪。妊娠期正常高值血壓也能增加PE、早產(chǎn)和小于孕齡兒的風(fēng)險[7]。

孕20周是PE的診斷時限，而此前血壓水平對疾病的預(yù)測更有意義。從早孕期到中孕期，收縮壓、舒張壓、平均動脈壓均有下降，但下降幅度均不超過2mmHg[8]，至妊娠20周后，母體血壓升高[9]。sPE患者孕早期滋養(yǎng)細胞侵入及子宮肌層螺旋動脈重塑能力不足，導(dǎo)致螺旋動脈狹窄，較正常人群更早出現(xiàn)血壓升高。本研究結(jié)果顯示，兩組間早孕期及孕14～19+6周SBP、DBP、MAP差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示孕20周前sPE血壓水平雖未達到診斷標準，但在孕20周前血壓已高于正常人群。妊娠期高血壓或子癇前期的發(fā)生風(fēng)險，早孕期收縮壓≥P95的孕婦為收縮壓

研究發(fā)現(xiàn)，早孕期血壓高值患者孕期sPE及早發(fā)PE的發(fā)病率升高[11]。孕早期1期高血壓孕婦患sPE風(fēng)險最高，患病率為9.0%(RR=3.48,95%CI為1.38～8.74)，而正常血壓的孕婦患病率為3.4%[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，在早孕期和孕14～19+6周，sPE組1期高血壓和血壓高值的發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示,血壓越高,sPE的發(fā)病風(fēng)險越大。早孕期SBP、孕14～19+6周MAP是早發(fā)sPE發(fā)病的獨立危險因素。

高血壓前期的脂代謝異常、糖代謝異常、高尿酸血癥及超重/肥胖發(fā)生率較正常血壓者明顯升高，高血壓前期階段與代謝綜合征密切相關(guān)[12]，因此早發(fā)sPE孕前BMI及早孕期UA高于正常妊娠人群。隨著妊娠前BMI增加，PE發(fā)生風(fēng)險顯著增加。與正常體重組相比，低體重組、超重組、肥胖組的PE發(fā)生風(fēng)險OR值分別為0.52(95%CI為0.37～0.71)、1.42(95%CI為1.15～1.75)、3.68(95%CI為2.68～4.98)，肥胖組早發(fā)PE的發(fā)生風(fēng)險是正常組的2.15倍，提示孕前BMI是PE發(fā)生的獨立危險因素[13]。本研究中孕前BMI>24kg/m2患者的sPE風(fēng)險增加，與上述結(jié)論一致。

實驗室指標異常往往先于臨床癥狀和診斷。本研究發(fā)現(xiàn)，UA、ALT也是sPE的危險因素之一，正常組UA低于早發(fā)sPE組(P>0.05)。發(fā)生PE的孕婦，于妊娠10周已出現(xiàn)高UA血癥[14]。UA增加可減少內(nèi)皮細胞中一氧化氮的產(chǎn)生、滋養(yǎng)層入侵及螺旋動脈的形成，導(dǎo)致PE，還可能通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而造成多器官功能障礙，尤以富集的腎臟和肝臟損傷為重。血清UA水平較高人群發(fā)生高血壓的風(fēng)險較高，基線血清UA水平越高，血壓升高程度越大。年輕女性患UA相關(guān)突發(fā)性高血壓的風(fēng)險最高[15]。孕產(chǎn)婦不良結(jié)局的風(fēng)險隨著UA的增加而增加。

在沒有病毒性肝炎或酗酒的情況下，肝酶升高通常與非酒精性脂肪肝有關(guān)。現(xiàn)在被認為是代謝綜合征的一種肝臟表現(xiàn)。一項納入2322例女性的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期ALT升高與PE發(fā)生之間的風(fēng)險相關(guān)(ALT正常組為1.0%，ALT升高組為4.1%，P<0.05)[16]。這是由于sPE患者早孕期肝功能受損，隨著孕期增長,肝臟負擔進一步加重，罹患PE的風(fēng)險增加。

孕20周前產(chǎn)前檢查指標中早孕期SBP、孕14～19+6周MAP、不良孕產(chǎn)史、高血壓家族史、早孕期ALT上升是早發(fā)sPE發(fā)病的獨立危險因素。上述因素互為因果，將sPE帶入一個惡性循環(huán)。而其中某些風(fēng)險因素可通過限制酒精攝入、戒煙、運動和體重管理得以改善。由于PE發(fā)病因素、預(yù)警因素日漸深入人心，基層醫(yī)院對PE患者有一定的防范意識，但是產(chǎn)檢的時效不盡如人意。

研究表明，發(fā)現(xiàn)預(yù)警因素或診斷PE后轉(zhuǎn)診可延緩早發(fā)PE、延緩或減少 sPE 發(fā)生，有利于改善母兒結(jié)局。轉(zhuǎn)診時機越早，從臨床診斷至嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)的間隔時間、轉(zhuǎn)診至終止妊娠的間隔時間、轉(zhuǎn)診至嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)的間隔時間越長，新生兒 ICU 入住率越低，活產(chǎn)率越高?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)及時轉(zhuǎn)診，可顯著改善sPE的圍產(chǎn)結(jié)局[17]。故早孕期識別高危因素，產(chǎn)前檢查過程中識別預(yù)警因素，強化對高危人群的產(chǎn)前檢查指標的有效管控和及時轉(zhuǎn)診，以落實PE的預(yù)防工作，提升保健質(zhì)量。