轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響高血壓并高脂血癥患者用藥效果機(jī)制研究*

李 特，李欣玫，屈銘鴻，徐文秀

（云南省阜外心血管病醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650000）

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（也稱轉(zhuǎn)運(yùn)體）參與藥物進(jìn)出細(xì)胞的跨膜運(yùn)輸過程，從而影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程。從功能上可分為介導(dǎo)藥物吸收進(jìn)入細(xì)胞的溶質(zhì)載體（SLC）家族和細(xì)胞輸出藥物三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒（ABC）家族。多數(shù)心血管疾病治療藥物為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（OATP）的底物，如他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（ARB），其底物的有效轉(zhuǎn)運(yùn)可通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的攝取和ABC介導(dǎo)的外排協(xié)同實(shí)現(xiàn)。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在與藥物處置相關(guān)的組織（如小腸、肝、腎）中呈高水平表達(dá)，這涉及藥物的腸道吸收、藥物被肝細(xì)胞吸收及藥物的腎/膽汁排泄［1］。

高血壓與高脂血癥密切相關(guān)，合并高脂血癥的高血壓患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。┑刃难芗膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)上升，且預(yù)后較差，病死率較高［2］，此類患者常需聯(lián)用多藥，但用藥效果欠佳。本研究中通過查閱中國(guó)知網(wǎng)、PubMed和加利福尼亞大學(xué)舊金山分校-美國(guó)食品和藥物管理局（UCSF-FDA）轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)據(jù)庫（https：//transportal.compbio.ucsf.edu/），從轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白角度分析了高血壓并高脂血癥患者多藥聯(lián)用的藥物相互作用過程，以期從轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白角度闡述部分患者用藥效果欠佳的機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白廣泛分布在腸、肝、腎和腦等各種組織中。心血管疾病治療藥物相關(guān)SLC家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP/SLCO）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATs/SLC22As）、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCT/SLC22As）和肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCTNs/SLC22As）。詳見表1。

表1 相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物及抑制劑Tab.1 Substrates and inhibitors of related transporters

OATP：肝臟對(duì)OATP底物的攝取通常主要受OATP的控制，同時(shí)受清除率控制。他汀類藥物獲得廣泛研究（如阿托伐他汀由OATP介導(dǎo)攝取到肝細(xì)胞中，隨后被CYP3A4代謝），他汀類藥物的總體肝清除率主要由肝吸收過程決定［3］。

1）OATP1B1。OATP1B1底物包含他汀類藥物、ACEI、ARBⅡ、利尿劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑［4-6］，OATP1B1底物與其他OATP（OATP1B3和OATP2B1）底物存在特異性重疊，如氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、奧美沙坦、纈沙坦均為OATP1B1和OATP1B3的雙底物；普伐他汀和阿托伐他汀為OATP1B1和OATP2B1的雙底物。但OATP1B1的抑制作用常呈底物依賴性，如未正確選擇底物，則可能嚴(yán)重錯(cuò)估OATP1B1介導(dǎo)藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)［7］。

2）OATP1A2。OATP1A2底物包括β受體阻滯劑（如阿替洛爾、頭孢洛爾、拉貝洛爾、納多洛爾、索他洛爾和他那洛爾）和他汀類藥物（如匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他?。?，其通常也是其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，如OATP1B1，OATP2B1和P-糖蛋白（P-GP），阿托伐他汀和維拉帕米均可作為OATP1A2的抑制劑，當(dāng)共同給藥時(shí)，其可能通過抑制腸內(nèi)OATP1A2的功能而導(dǎo)致藥物相互作用［8］。

3）OATP1B3。OATP1B3主要在人肝細(xì)胞上表達(dá)，與OATP1B1具有80%的氨基酸序列同一性，且與OATP1B1的底物重疊，包括依那普利、氟伐他汀、奧美沙坦、替米沙坦和纈沙坦。

4）OATP2B1。在人肝臟中含量最高，其底物［9］及抑制劑［10］見表1。OATP2B1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)具有底物和pH特異性。如OATP2B1介導(dǎo)的阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀和匹伐他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)pH敏感，在pH5.5時(shí)，OATP2B1介導(dǎo)的瑞舒伐他汀和普伐他汀的攝取量比中性pH高出8倍［11］。人心臟的血管內(nèi)皮表現(xiàn)出OATP2B1顯著表達(dá)［12］。此外，OATP2B1蛋白在人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中也呈高表達(dá)，可觀察到阿托伐他汀在人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（HCASMC）積聚［13］。通常，支架內(nèi)再狹窄通常是由冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖引起的，一些藥物洗脫支架能有效限制新內(nèi)膜增生，但可能會(huì)對(duì)內(nèi)皮再生長(zhǎng)產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致晚期血栓形成事件發(fā)生［14］。阿托伐他汀具有HCASMC特異作用的特征，表明這種化合物可作為具有HCASMC特異作用的藥物洗脫支架候選藥物，且內(nèi)源表達(dá)的OATP2B1顯著影響底物藥物的攝取，從而控制細(xì)胞特異性。他汀類藥物降低了急性冠狀動(dòng)脈綜合征、中風(fēng)和動(dòng)脈粥樣硬化病變的風(fēng)險(xiǎn)，一方面是由于其影響血小板功能并抑制血栓形成，另一方面歸因于凝血酶刺激抑制了Ca2+動(dòng)員。OATP2B1在血小板和巨核細(xì)胞的質(zhì)膜中高度表達(dá)，可抑制阿托伐他汀對(duì)血小板功能的作用［15］。

OATP介導(dǎo)的藥物相互作用及其臨床意義：目前，多種治療藥物已被確認(rèn)為OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1的底物，這些OATP具有相似且部分重疊的底物譜。在臨床相關(guān)性方面特征最好的家族成員為OATP1B1和OATP1B3，主要在肝臟中表達(dá)，他汀類藥物也是CYP450和其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。多種OATP抑制劑的共同給藥可能會(huì)升高他汀類藥物的血藥濃度，有出現(xiàn)肌病和橫紋肌溶解等藥品不良反應(yīng)（ADR）的風(fēng)險(xiǎn)［16］。

OCT和OCTN：人體內(nèi)具有廣泛的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可攝取、消除和分布內(nèi)源性有機(jī)陽離子，陽離子藥物和毒素。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白屬于SLC22家族和MATE家族，其中SLC22家族包含3種亞型，OCT1，OCT2，OCT3；電子中性O(shè)CTN1，OCTN2，OCTN3；肉 堿/陽 離 子 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白OCT6［17］。

OAT：OAT和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）為另一種多特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白［18］。OAT1的可能底物包含ACEI（如卡托普利和奎那普利）、ARB（如坎地沙坦、氯沙坦、普拉托沙坦、替米沙坦和纈沙坦）、利尿劑（布美他尼、氯噻嗪、呋喃噻嗪、呋喃乙酰胺、速尿、氫氯噻嗪、托拉塞米和三氯甲噻嗪），其中多數(shù)也是OAT1的抑制劑。OAT3作為一種反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可將細(xì)胞內(nèi)α-酮戊二酸與細(xì)胞外有機(jī)陰離子和藥物交換。OAT3還可轉(zhuǎn)運(yùn)ARB（如奧美沙坦）、利尿藥（如布美他尼、乙草酸和呋塞米）等藥物。目前，已確定可作為OAT3抑制劑的有，ARB（如坎地沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、普拉妥沙坦、替米沙坦和纈沙坦）及利尿劑（布美他尼和呋塞米）［18］等。OAT3能運(yùn)輸瑞舒伐他汀、匹伐他汀和普伐他汀。OAT3介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)可能被多種他汀類藥物抑制，包括阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他?。?9］。OAT4介導(dǎo)各種陰離子藥物的頂端轉(zhuǎn)運(yùn)，僅少數(shù)藥物被確定為OAT4底物，如布美他尼、托拉塞米［20］。

2 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白屬外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，利用ATP作為驅(qū)動(dòng)能量將藥物輸出到細(xì)胞外。P-GP是重要的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有廣泛的底物特異性，藥物共同給藥（如PGP抑制劑維拉帕米）可能會(huì)升高血漿或組織中其他藥物（P-GP底物）的血藥濃度，并增加其功效和毒性，詳見表1。如P-GP抑制劑可能增強(qiáng)了尼莫地平的腦組織血藥濃度；地高辛治療窗窄，P-GP抑制劑（如維拉帕米和他林洛爾）導(dǎo)致使用地高辛的患者出現(xiàn)洋地黃中毒的體征和癥狀。

3 多藥聯(lián)用時(shí)的藥物相互作用

高血壓患者并高脂血癥發(fā)生冠心病等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，常需多藥聯(lián)用治療。以常用的沙坦類和他汀類藥物為例，由于兩類藥物共同作用于攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATP1B1、OATP1B3）時(shí)會(huì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，而肝臟是OATP1B1、OATP1B3高表達(dá)的器官，拮抗的后果可能是藥物進(jìn)入肝臟的藥量減少，但他汀類藥物（如阿托伐他?。┲饕?jīng)過肝臟代謝和由膽汁排泄，轉(zhuǎn)運(yùn)體被抑制后，血藥濃度可能升高，藥物清除速率減慢，最終可能導(dǎo)致ADR發(fā)生率升高［21-24］。因此，服用沙坦類（如服用纈沙坦、奧美沙坦、替米沙坦）及波生坦的高血壓患者應(yīng)選用非他汀類的調(diào)脂藥［25-26］。沙坦類藥物多以原型排出體外，但其主要經(jīng)糞便排泄，提示這類藥也主要通過膽汁排泄。當(dāng)患者單用其中一類藥物時(shí)可能未發(fā)生ADR，聯(lián)用兩類藥物后如出現(xiàn)第一類藥物的ADR時(shí)，可考慮是否為同時(shí)抑制了OATP1B1、OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)體，血藥濃度升高導(dǎo)致ADR的發(fā)生。同時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的存在也解釋了同類藥物替換后治療效果更好的原因。如使用普伐他?。∣AT3底物）和纈沙坦（OATP1B1底物和抑制劑）的患者調(diào)脂效果欠佳時(shí)，改用阿托伐他汀（OATP1B1底物）和纈沙坦可明顯提高療效［27-28］。更需關(guān)注外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-GP的底物和抑制劑維拉帕米，P-GP廣泛存在于肝臟和腎臟，當(dāng)藥物與維拉帕米同時(shí)使用時(shí)，由于不能及時(shí)排出體外，血藥濃度可能會(huì)升高而發(fā)生ADR，此時(shí)需調(diào)整藥物的用量或間隔時(shí)間［29］。

綜上所述，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過參與藥物進(jìn)出細(xì)胞的跨膜運(yùn)輸過程，影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，部分高血壓并高脂血癥患者可能由于同時(shí)使用了同一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物和抑制劑，從而導(dǎo)致了用藥效果欠佳。此外，疾病、患者基因也可能對(duì)藥物作用產(chǎn)生影響，如利尿劑的使用與痛風(fēng)的發(fā)生和血清尿酸水平的升高密切相關(guān)［30］；糖尿病會(huì)導(dǎo)致阿托伐他汀的肝毒性增加［31］；c.521TC基因型患者與c.521TT基因型患者相比，普伐他汀，阿托伐他汀和辛伐他汀降低總膽固醇的作用強(qiáng)度下降了22.3%［32］。