多種脂肪乳注射液在全營養(yǎng)混合液中穩(wěn)定性比較

劉海雄，鄧樹榮

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510630）

脂肪乳劑是重要的能源物質(zhì)，常用于補(bǔ)充腸外營養(yǎng)（PN）［1］，其供量可達(dá)總能量的25%～50%［2］。目前市售脂肪乳注射液種類較多，而脂肪乳又是全營養(yǎng)混合液（又稱全腸外營養(yǎng)液，TNA）中不可缺少的營養(yǎng)組分，加入脂肪乳注射液TNA的穩(wěn)定性值得關(guān)注，但國內(nèi)外相關(guān)研究較少。本研究中比較了多種脂肪乳注射液在TNA中穩(wěn)定性的差異［3］，以期為TNA的調(diào)配與臨床安全、有效用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

儀器：Zetasizer Nano ZS型激光納米粒度分析儀（英國Malvern儀器有限公司）；DMRA2型正立電動熒光顯微鏡（德國Leica公司）；PB-10型酸度計(jì)（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；SW-CJ-1F型凈化工作臺（蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司）。

試藥：脂肪乳注射液（批號為2110112-2）、10%中/長鏈脂肪乳注射液（C8～24Ve）（批號為2109042-1），均購自西安力邦制藥有限公司；結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液（C6-24）（華瑞制藥有限公司，批號為10GF6737）、長鏈脂肪乳注射液（00）（Clintec Parenteral S.A.公司，批號為21I13N30），規(guī)格均為每瓶（袋）250 mL；多種油脂肪乳注射液（C6-24）（批號16PM9934，規(guī)格為每瓶100 mL）、丙氨酰谷氨酰胺注射液（批號為16QB0335，規(guī)格為每瓶50 mL），均購自Fresenius Kabi Austria GmbH公司；10%葡萄糖注射液（濟(jì)民健康管理股份有限公司，批號為R210817B53，規(guī)格為每袋500 mL）；50%葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司，批號為2108283101，規(guī)格為每瓶100 mL）；復(fù)方氨基酸注射液11.4%（18AA-Ⅱ）（廣東利泰制藥有限公司，批號為1121081205，規(guī)格為每瓶250 mL）；10%氯化鈉注射液（湖北天圣康迪制藥有限公司，批號為2104081N），10%氯化鉀注射液（湖北科倫藥業(yè)有限公司，批號為C210608B1）、葡萄糖酸鈣注射液（常州蘭陵制藥有限公司，批號為12104010），規(guī)格均為每支10 mL∶1 g；25%硫酸鎂注射液（河北天成藥業(yè)股份有限公司，批號為321061141，規(guī)格為每支10 mL∶2.5 g）；注射用水溶性維生素（費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，批號為80QF52301，規(guī)格為每支10 g∶300 mg）；甘油磷酸鈉注射液（批號為80QG524，規(guī)格為每支10 mL∶2.16 g）、多種微量元素注射液（批號為80Q1558，規(guī)格為每支10 mL）、脂溶性維生素注射液（批號為80QF515，規(guī)格為每支10 mL），均購自華瑞制藥有限公司；蘇丹紅Ⅰ號（天津市天新精細(xì)化工開發(fā)中心）。

1.2 處方調(diào)配

本試驗(yàn)中選取醫(yī)院某科室患者在用PN處方（因試驗(yàn)需要部分成分稍有調(diào)整），嚴(yán)格按無菌操作方法在凈化工作臺中完成TNA調(diào)配［4］，并設(shè)為組1～組5，具體成分及用量詳見表1。

表1 PN處方及用量（mL）Tab.1 Prescription and dosage of PN（mL）

1.3 觀察指標(biāo)

調(diào)配后的TNA樣品均在室溫［（25±2）℃］下放置，分別于0，4，8，24，48，72 h時(shí)平行取樣3次，考察指標(biāo)及要求如下。

外觀：在各時(shí)間點(diǎn)分別取樣品5 mL，肉眼觀察有無沉淀、絮凝、變色、分層等現(xiàn)象。

蘇丹紅檢測：在各時(shí)間點(diǎn)分別取樣品5 mL，置100 mL燒杯中，加入蘇丹紅Ⅰ號試劑5 mg，輕輕搖動，同時(shí)用玻璃棒慢慢攪拌，觀察其是否發(fā)生溶解擴(kuò)散現(xiàn)象［5］。

pH：在各時(shí)間點(diǎn)分別取樣品5 mL，用酸度計(jì)測定，如pH在5～6之間則符合TNA質(zhì)量要求［4］。

不溶性微粒數(shù)［6］：在各時(shí)間點(diǎn)分別取樣品1 mL，用正立電動熒光顯微鏡，采用顯微計(jì)數(shù)法測定不溶性微粒數(shù)，平行3次。要求每1 mL樣品中粒徑≥10 μm，≥25 μm的微粒數(shù)分別不得超過25粒，5粒。

Zeta電位值：在各時(shí)間點(diǎn)分別取樣品1 mL，用激光納米粒度分析儀測定［7］。

脂肪乳粒徑大小和粒度分布：在各時(shí)間點(diǎn)分別取樣品1 mL，用激光納米粒度分析儀測定其乳粒大小和粒度分布，結(jié)果分別以平均粒徑（MDS）和多分散指數(shù)（PDI）表示，其中MDS不得超過0.5 μm（500 nm）；PDI越小，顆粒的單分散性越好，PDI＜0.2，則說明單分散性較好［8］。并統(tǒng)計(jì)直徑＞5 μm的脂肪乳顆粒占脂肪乳油相體積的百分比（PFAT5）［9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

各時(shí)間點(diǎn)，各組樣品均無沉淀、絮凝、變色、分層等現(xiàn)象；均無蘇丹紅溶解擴(kuò)散現(xiàn)象，說明TNA中脂肪乳均未發(fā)生破乳；pH結(jié)果見表2，不溶性微粒數(shù)見表3，Zeta電位值見表4，可見，隨時(shí)間推移，各組樣品上述指標(biāo)均無明顯變化，且組間比較均無顯著差異（P＞0.05）。各組樣品在不同時(shí)間點(diǎn)不溶性微粒數(shù)均符合2020年版《中國藥典》要求，且各組樣品最終pH均符合TNA質(zhì)量要求。樣品MDS及PDI見表5和表6。此外，各組樣品的PFAT5均小于0.05%。以組1為例，其放置0 h和72 h的乳粒分布情況見圖1。

圖1 組1脂肪乳粒徑及儀器信號強(qiáng)度分布A.0 h B.72 hFig.1 Distribution of particle size of fat emulsion and signal intensity of the instrument in group 1

表2 各組樣品的pH（±s，n=3）Tab.2 pH of samples in each group（±s，n=3）

表2 各組樣品的pH（±s，n=3）Tab.2 pH of samples in each group（±s，n=3）

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表3 各組樣品的不溶性微粒數(shù)（±s，個(gè)，n=3）Tab.3 The number of insoluble particles of samples in each group（±s，n，n=3）

表3 各組樣品的不溶性微粒數(shù)（±s，個(gè)，n=3）Tab.3 The number of insoluble particles of samples in each group（±s，n，n=3）

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表4 各組樣品的Zeta電位值（±s，mV，n=3）Tab.4 Zeta potential value of samples in each group（±s，mV，n=3）

表4 各組樣品的Zeta電位值（±s，mV，n=3）Tab.4 Zeta potential value of samples in each group（±s，mV，n=3）

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表5 各組樣品的MDS（X±s，nm，n=3）Tab.5 MDS of samples in each group（±s，nm，n=3）

表5 各組樣品的MDS（X±s，nm，n=3）Tab.5 MDS of samples in each group（±s，nm，n=3）

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表6 各組樣品的PDI（X±s，n=3）Tab.6 PDI of samples in each group（±s，n=3）

表6 各組樣品的PDI（X±s，n=3）Tab.6 PDI of samples in each group（±s，n=3）

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3 討論

目前PN支持的臨床應(yīng)用逐漸普及［10］，TNA的穩(wěn)定性也愈加受到關(guān)注。臨床醫(yī)師通常先對患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營養(yǎng)評定，符合PN適應(yīng)證才開具處方，且開具時(shí)不僅要評估患者所需營養(yǎng)成分用量，而且要考慮由PN處方中各成分調(diào)配成TNA的穩(wěn)定性。TNA中的脂肪乳較易受其他因素影響，因此，考察TNA穩(wěn)定性時(shí)常重點(diǎn)考察其中脂肪乳的穩(wěn)定性。目前臨床常用的脂肪乳有豆油長鏈脂肪乳（LCT），如脂肪乳注射液；中/長鏈脂肪乳（MCT/LCT），如10%中/長鏈脂肪乳注射液（C8～24Ve）；結(jié)構(gòu)脂肪乳（STG），如結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液（C6～24）；橄欖油長鏈脂肪乳，如長鏈脂肪乳注射液（00）；多種油脂肪乳，如多種油脂肪乳注射液（C6～24）等［11］。本試驗(yàn)中考察了以上不同種類脂肪乳的代表藥品在TNA中的穩(wěn)定性，其結(jié)果可供臨床參考。

TNA的pH應(yīng)保持在5～6，＜5可能導(dǎo)致脂肪顆粒表面磷脂分子的親水端發(fā)生電離，負(fù)電位下降，以致顆粒間排斥力減弱，脂肪乳破壞，產(chǎn)生凝聚、分層。本試驗(yàn)中各組樣品在不同時(shí)間點(diǎn)的外觀變化、pH和蘇丹紅檢測結(jié)果均符合要求，說明配制的TNA穩(wěn)定性較好。

靜脈輸入過多粒徑＞8 μm的乳粒易堵塞血管，增加血栓性靜脈炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本試驗(yàn)中各組樣品在不同時(shí)間點(diǎn)均未測得粒徑＞8 μm的乳粒，不溶性微粒數(shù)均符合2020年版《中國藥典》要求。

Zeta電位是微粒表面所帶電荷數(shù)量的表征，是維持TNA中脂肪乳穩(wěn)定性的重要因素，降低后會使脂肪乳粒產(chǎn)生聚集或絮凝等現(xiàn)象。一般來說，Zeta電位絕對值越高，其乳粒間的靜電斥力就越大，物理穩(wěn)定性就越好。本試驗(yàn)中各組樣品的Zeta電位值介于-39～-43 mV，絕對值均大于30 mV，足以保證TNA中脂肪乳的穩(wěn)定性［7］。

激光納米粒度儀檢測到的信號強(qiáng)度百分比能較準(zhǔn)確地反映溶液中不同粒徑大小的乳粒數(shù)目［12］。2020年版《中國藥典》［13］中規(guī)定，基于動態(tài)光散射法等適宜方法，脂肪乳的MDS不得超過0.5 μm，《美國藥典》中也有相同規(guī)定。本試驗(yàn)中采用動態(tài)光散射法對TNA中脂肪乳的MDS和PDI進(jìn)行測定，結(jié)果各組樣品的MDS和PDI均符合要求，組間均無顯著差異，且各組樣品的PDI均小于0.2，穩(wěn)定性較好。

綜上所述，本試驗(yàn)結(jié)果表明，隨時(shí)間推移，各脂肪乳注射液在TNA中的穩(wěn)定性較好，且各相關(guān)指標(biāo)組間比較均無顯著差異。臨床醫(yī)師開具PN處方時(shí)如需添加脂肪乳，可參考使用本試驗(yàn)中所用PN處方。