SMARCA4/BRG1缺陷型非小細胞肺癌的臨床病理特點和治療策略

陳沁陽 張杰 謝曉慧 吳名嬌 馮健偉 陳娟 綜述 姚文秀 審校

SWI/SNF復合體是由多種蛋白組成的復合體，參與染色質(zhì)重塑過程，并因此參與重要的細胞進程和功能調(diào)控，如基因表達、增殖和分化，具有抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用[1]。SWI/SNF復合體中有10～15個亞基，亞基的不同組合產(chǎn)生各種復合物，一些核心亞單位是組裝復合物所必需的，特別是SMARCB1（又稱INI1）、SMARCA2（又稱BRM）、SMARCA4（又稱BRG1）、ARID1A和ARID1B[2]。SWI/SNF復合體的突變廣泛分布于各種人類腫瘤中，這些突變最常見于SMARCA4（又稱BRG1）亞基[3]。據(jù)統(tǒng)計，具有SMARCA4/BRG1缺失的非小細胞肺癌（SMARCA4-deficient nonsmall lung cancer，SMARCA4-dNSCLC），至少占所有非小細胞肺癌（non-small lung cancer，NSCLC）的10%[4]，并且與NSCLC的侵襲性和不良預后有關(guān)[5]。在過去的20年中，NSCLC細胞系和腫瘤樣本中的BRG1蛋白丟失已有大量文獻報道[6-7]，但直至近年才出現(xiàn)SMARCA4-dNSCLC的概念[8]。本文將對SMARCA4-dNSCLC的臨床表現(xiàn)、病理特點和治療策略進行綜述，以期為臨床提供參考。

1 SMARCA4/BRG1缺失型NSCLC的臨床病理表現(xiàn)

2015年Le Loarer等[9]在成年男性人群中發(fā)現(xiàn)了一個具有高度侵襲性胸肉瘤的亞群，并發(fā)現(xiàn)這個亞群存在SMARCA4/BRG1丟失，該亞群的胸肉瘤在轉(zhuǎn)錄組學上與惡性橫紋肌瘤和卵巢高鈣血癥型小細胞癌（small cell carcinoma of the ovary hypercalcemic type,SCCOHT）相似，但由于其基因組不穩(wěn)定、TP53的頻繁突變、較高的腫瘤負荷和SMARCA4/BRG1的缺失與SCCOHT存在差異，被稱為SMARCA4/BRG1缺陷型胸肉瘤（SMARCA4-dTS）。除SMARCA4/BRG1缺陷型胸肉瘤外，2000年Wong等[10]首次報道了ARCA4/BRG1缺失的NSCLC，其臨床病理特點與SMARCA4/BRG1缺失的胸肉瘤不同。SMARCA4-dTS患者腫瘤主要位于縱隔或胸壁，但也有部分位于肺部[11]。SMARCA4-dTS由具有局灶性橫紋肌表型的腫瘤細胞組成，可以表達SOX2、CD34和SALL4等生物標記物。而SMARCA4-dNSCLC雖然同樣常發(fā)生在中年男性，并與吸煙史密切相關(guān)[12]，但腫瘤在肺內(nèi)有明顯占位，腫瘤細胞呈片狀和小葉狀排列，具有清晰細胞質(zhì)或者具有明顯嗜酸性核仁的大型多形腫瘤細胞[13]，甚至會出現(xiàn)肝樣分化的特征，含有豐富的細胞質(zhì)糖原，具有細胞質(zhì)清除機制和小梁狀生長模式[8]。SMARCA4-dNSCLC常發(fā)生SMARCA4和KRAS、TP53、KEAP1、STK11共突變，ALK、EGFR、ROS1等常見突變幾乎均為陰性[5]。其中KEAP1和STK11的突變與化療和免疫治療的耐藥性相關(guān)[14]，提示攜帶上述基因共突變的SMARCA4-dNSCLC治療具有一定難度。多數(shù)研究中的病例TTF-1表達均為陰性，而CK7和HepPar-1常表達陽性[8，15]。HepPar-1的表達通常呈彌漫性且強烈，具有獨特的顆粒（線粒體）細胞質(zhì)模式，如正常肝臟和肝細胞癌[8]，因此僅根據(jù)HepPar-1表達陽性可能會誤診為原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性低分化肝細胞癌。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，在NSCLC中，BRG1缺失與BRG1完整相比，PD-L1≥1%的表達分別為42%和26%，但PD-L1≥50%的表達無顯著性差異。SMARCA4-dNSCLC獨特的形態(tài)學和基因譜使之單獨列為一個亞型，對其的診斷需要全面而詳盡。

迄今為止，幾項大型回顧性研究的數(shù)據(jù)表明[16-18]，SMARCA4-dNSCLC患者的中位年齡約60歲，男性占多數(shù)，且有長期吸煙史。另一項回顧性分析表明[18]，SMARCA4/BRG1的缺失還與較大的腫瘤體積、胸膜浸潤、血管浸潤以及肺氣腫和大皰病相關(guān)。Agaimy等[8]回顧了麻省總醫(yī)院的數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)SMARCA4-dNSCLC患者中，接受一線鉑類雙聯(lián)化療（11例）或化療+免疫治療（5例）的無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為38 d和35 d ，療效及預后顯著差于一般NSCLC患者。并且研究者認為在SMARCA4-dNSCLC中，BRG1蛋白的丟失大部分發(fā)生在SMARCA4基因截斷突變的背景下，且同時具有SMARCA4基因突變的SMARCA4-dNSCLC惡性程度更高[17]。而另一項研究[8]中，11例SMARCA4-dNSCLC患者中有6例在0～4.4個月（中位數(shù)1個月）死于疾病，1例患者復發(fā)，1例術(shù)后分期較早的患者生存時間至少為28個月。由此可見，SMARCA4-dNSCLC的惡性程度高、腫瘤發(fā)展迅速、患者PFS和總生存（overall survival，OS）低，傳統(tǒng)放化療和靶向治療難以改善患者生存。

2 SMARCA4/BRG1缺失型NSCLC的治療策略

2.1 傳統(tǒng)治療策略

SWI/SNF復合體與治療的相關(guān)性一直是研究者深入研究的課題。既往研究[19]發(fā)現(xiàn)，SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM的下調(diào)會導致腫瘤細胞對順鉑的敏感性增強，因此SMARCA4-dNSCLC對順鉑的治療是有效的。但也有研究[8，17]發(fā)現(xiàn)，SMARCA4/BRG1缺失的NSCLC患者從鉑類化療中獲益有限。1例43歲SMARCA4-dNSCLC男性患者，PDL1表達陰性，經(jīng)過三線治療失敗后，使用四線納武利尤單抗治療，疾病控制達14個月以上[20]。表明PD-1單抗可能是SMARCA4-dNSCLC有前景的治療策略。針對免疫治療，最新研究[5]發(fā)現(xiàn)在445例接受免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的患者中，有SMARCA4突變的患者較SMARCA4野生型具有更高的客觀緩解率（overall response rate，ORR），生存率有顯著提高，SMARCA4突變型肺癌可能對免疫治療更為敏感。也有研究[21]認為，存在SMARCA4突變可能會使具有KRAS突變的NSCLC的免疫治療效果更差。

2.2 新型分子途徑潛在靶點

SMARCA4-dNSCLC通常缺乏EGFR、ALK、ROS1等常見驅(qū)動基因的突變，一些新型分子通路的潛在靶標的出現(xiàn)，為臨床提供了有效治療高腫瘤負荷SMARCA4-dNSCLC的方法，指明了未來臨床研究方向。

2.2.1 通過直接或間接作用于SMARCA4/BRG1 SWI/SWF中的兩個同源催化亞基SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM是相互排斥的[22]。既往研究[8]（60例）表明，與完整的表達相比，SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM的表達缺失與不良預后相關(guān)。另一項研究[23]（193例）表明，SMARCA2/BRM的低表達與NSCLC患者的預后差相關(guān)（5年OS率：32.3% vs.53.5%）。多項研究揭示了BRM是SMARCA4/BRG1突變型腫瘤中的合成致死靶標，并且SMARCA4/BRG1缺失型肺癌細胞需要完全耗竭BRM才能在體內(nèi)和體外有效抑制腫瘤細胞生長[24-26]。鑒于此特點，BRM和BRG1抑制劑，通過下調(diào)BRM依賴性基因表達，并且在SMARCA4/BRG1突變型肺腫瘤異種移植模型中顯示抗增殖活性[27]。已知BRM耗竭與氧化磷酸化途徑相關(guān)[26]，并且SMARCA4/BRG1缺失型肺癌細胞對能量應激的轉(zhuǎn)錄反應遲鈍，從而產(chǎn)生了一種可用于治療的合成致死相互作用[28]，這些發(fā)現(xiàn)為進一步開發(fā)氧化磷酸化（OXPHOS）抑制劑作為治療SMARCA4-dNSCLC的藥物提供了理論基礎(chǔ)，并且新型小分子制劑IACS-010759作為氧化磷酸化抑制劑現(xiàn)已開始在臨床試驗中使用。BRG1和EZH2具有遺傳拮抗作用[29]，EZH2抑制劑（如tazemetostat）還可以下調(diào)SMARCA2/BRM的表達，直接和間接抑制SMARCA4/BRG1突變腫瘤的增值活性[30]，而且SMARCA2/BRM還可作為EZH2抑制劑在SMARCA4-dNSCLC中的生物標志物。這一觀點也被Fillmore等[31]和Januario等[32]的研究證實，EZH2抑制劑可以下調(diào)SMARCA4-dNSCLC的增殖活性。

2.2.2 作用于腫瘤增殖途徑 SMARCA4/BRG1的丟失可導致與復制壓力和復制前功能相關(guān)的基因表達變化，促進復制應激，使ATR途徑激活而導致腫瘤的生長[33-34]。抑制ATR途徑激活是防止SMARCA4/BRG1缺失型腫瘤細胞大量增殖的關(guān)鍵，揭示了靶向ATR途徑的治療前景，通過靶向復制應激反應抑制ATR途徑，可抑制SMARCA4-dNSCLC的腫瘤生長[35]。有研究[36]提出極光激酶A（AURKA）對于SMARCA4-dNSCLC的存活和增殖同樣至關(guān)重要，因此靶向AURKA的抑制劑可能為SMARCA4-dNSCLC的研究提供新的治療策略。SMARCA4/BRG1的缺失可以發(fā)生在很多腫瘤中，其中最常見的是SCCOHT，在這個卵巢癌亞型中，SMARCA4/BRG1的缺失會導致細胞周期蛋白D1的表達降低，并對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生選擇性敏感性[37]。Xue等[38]證明了相同機制也發(fā)生在NSCLC中，并且CDK4/6抑制劑在小鼠肺癌異種移植模型中能有效抑制腫瘤的生長。

3 新型藥物聯(lián)合傳統(tǒng)治療策略

有研究表明[39]，BRM的降低可以增加SMARCA4-dNSCLC的輻射敏感性，因此BRM抑制劑聯(lián)合放療（單次劑量＞2～6 Gy）或許可以改善SMARCA4-dNSCLC患者的治療效果。Hoadley等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，EZH2抑制劑能使SMARCA4-dNSCLC對TopoII抑制劑（依托泊苷）的敏感性增加，EZH2抑制劑聯(lián)合依托泊苷可能是SMARCA4-dNSCLC患者治療的關(guān)鍵，需要更多大型的臨床研究來進一步證實。

4 結(jié)語

SMARCA4-dNSCLC的臨床表現(xiàn)和病理特點復雜多樣，并且具有腫瘤間異質(zhì)性，組織形態(tài)學多樣性和多種遺傳驅(qū)動因素等特點，為臨床準確認識此類疾病帶來很大的挑戰(zhàn)。對于侵襲性強、病情發(fā)展迅速的SMARCA4-dNSCLC的臨床病理特點和治療策略，迄今為止仍然沒有更加準確詳細的研究結(jié)論。如何準確的識別此類腫瘤并給予更精確有效的治療，從而改善患者生存質(zhì)量，提高生存率仍是臨床急需解決的問題。本文介紹了SMARCA4-dNSCLC臨床病理特征和現(xiàn)有的治療策略。SMARCA4/BRG1或許可作為新的NSCLC免疫治療的預測生物標志物，但未來還需要進一步的研究證實這一觀點。一些新型制劑在其他腫瘤中已獲得一定進展，為臨床應用于SMARCA4-dNSCLC帶來可行性，這一部分的研究還有待繼續(xù)開展。腫瘤的發(fā)生發(fā)展作用機制是一個復雜的過程，目前所了解的臨床病理特點和治療策略有限，仍需要更多的大型回顧性研究或前瞻性研究來完善SMARCA4-dNSCLC的治療策略。SMARCA4/BRG1的改變可以發(fā)生在許多腫瘤中，其中的異同點還有待進一步研究。