抗血管生成治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在實(shí)體瘤治療中的研究進(jìn)展*

劉穎 李丹陽 徐淑寧 喬磊 李克 綜述 劉鶯 審校

近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的免疫治療在腫瘤治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了新的突破[1-2]。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lympocyte antigen-4，CTLA-4）是最早發(fā)現(xiàn)的參與T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控的免疫檢查點(diǎn)[3]。其他的免疫檢查點(diǎn)主要包括程序性死亡受體（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性死亡配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)伊匹木單抗（ipilimumab）為第一個以CTLA-4為靶點(diǎn)的單克隆抗體。Ipilimumab可以顯著延長不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存（median overall survival，mOS），mOS為10.1個月[4-5]。鑒于ipilimumab在臨床上的成功應(yīng)用，以PD-1和PD-L1為靶點(diǎn)的單克隆抗體的研究也得到了廣泛的開展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不同的瘤種中療效差別顯著，總體單藥的客觀有效率（objective response rate，ORR）約20%～30%[5]。異常血管生成是腫瘤生長的一個重要過程，其中促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等不僅是血管增殖的調(diào)控因子，同時也是腫瘤免疫微環(huán)境中重要的調(diào)節(jié)因子。這些促血管生成因子打破了促血管生成與抗血管生成作用之間的平衡，導(dǎo)致血管異常增殖，最終造成了缺氧、酸中毒的免疫抑制微環(huán)境，免疫抑制微環(huán)境有利于腫瘤發(fā)生免疫逃逸及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?？寡苌伤幬锞哂心[瘤血管正常化及減輕免疫抑制狀態(tài)等作用，通過與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，達(dá)到改善免疫微環(huán)境、促進(jìn)血管重塑、增加免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤等作用，從而進(jìn)一步提高抗腫瘤療效。研究表明，與單藥治療相比，抗血管生成治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯著提高了多種實(shí)體瘤的治療療效，在臨床應(yīng)用中發(fā)揮著越來越重要的作用[6-7]。本文對目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療在實(shí)體瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗血管生成治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制

1.1 異常腫瘤血管及免疫抑制微環(huán)境的形成

血管生成是指在原有微血管的基礎(chǔ)上通過“芽生”的方式形成新的血管，其不僅參與了創(chuàng)傷愈合等生理過程，而且在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用[8]。在正常組織中，促血管生成因子與血管生成抑制因子之間處于平衡狀態(tài)。生理性血管生成是一個受控良好的過程，當(dāng)新生血管的需求得到滿足時此過程會減弱。然而在腫瘤中，由于促血管生成因子的過度表達(dá)，血管生成過程會持續(xù)性存在。在促血管生成因子（如VEGF、BFGF等）的作用下，腫瘤血管迂曲、纏繞、膨大且分布紊亂，新生血管滲漏，周細(xì)胞覆蓋松散，導(dǎo)致血管通透性增加，從而使組織間質(zhì)壓力增加。高間質(zhì)壓力進(jìn)一步使血管塌陷、腫瘤細(xì)胞灌注減少，產(chǎn)生缺氧和酸中毒的腫瘤免疫微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）。血管異常及灌注受損也會限制抗腫瘤藥物和免疫細(xì)胞等從血液循環(huán)中進(jìn)入腫瘤，抑制其抗腫瘤活性[9]?？寡苌芍委熆梢酝ㄟ^降低血管通透性、降低間質(zhì)壓力，改善腫瘤的血流和灌注，使腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能表型與正常血管的表型更接近，此狀態(tài)稱為“血管正?；薄Ｈ欢?，過度的、長時間抗VEGF治療可以誘導(dǎo)其他促血管增殖通路的激活產(chǎn)生繼發(fā)耐藥[10]。

異常血管的形成可以通過多種機(jī)制產(chǎn)生免疫抑制作用，具體機(jī)制如下：

1.1.1 對免疫細(xì)胞黏附和浸潤的影響 1）實(shí)體瘤免疫微環(huán)境中存在的促血管生成因子如VEGF等，導(dǎo)致異常的腫瘤血管生成增加，使免疫細(xì)胞依賴功能性血管進(jìn)入組織的能力降低。2）在腫瘤的免疫治療中，T細(xì)胞的激活是必不可少的。T細(xì)胞依賴于內(nèi)皮黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子1（intracellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule，VCAM-1）等表達(dá)而滲入腫瘤。然而，在腫瘤組織中，堿性成纖維細(xì)胞因子等細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮素B受體，從而抑制ICAM-1和VCAM-1等的表達(dá)，減少T細(xì)胞向腫瘤的浸潤[11]。

1.1.2 免疫抑制型TME的形成 1）缺氧通過上調(diào)趨化因子CCL22和CCL28的表達(dá)，增加了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的募集。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可通過分泌免疫抑制細(xì)胞因子如白介素-10，轉(zhuǎn)化生長因子-β等抑制抗原提呈細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞的活性[12]。2）在缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的刺激下，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）向免疫抑制型M2樣表型分化。3）VEGF促進(jìn)骨髓來源的抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressive cells，MDSCs）的募集，MDSCs抑制抗原呈遞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性。4）成熟的樹突狀細(xì)胞在免疫治療中發(fā)揮著重要作用，VEGF通過與樹突狀細(xì)胞上的血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）結(jié)合，抑制核因子κB的轉(zhuǎn)錄激活作用進(jìn)而影響樹突狀細(xì)胞的分化和成熟。由于缺乏主要組織相容性復(fù)合分子和共刺激分子（如B7-1、B7-2）的表達(dá)，不成熟的樹突狀細(xì)胞不能向T細(xì)胞呈遞腫瘤抗原，因此T細(xì)胞的活化及抗腫瘤免疫作用受到阻礙[13]。5）既往的研究證實(shí)，PD-L1是缺氧誘導(dǎo)因子的靶點(diǎn)，缺氧促進(jìn)腫瘤細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)分子如PD-L1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的衰竭[14]。6）腫瘤細(xì)胞可表達(dá)或分泌免疫抑制分子，如白介素10、轉(zhuǎn)化生長因子β、淋巴細(xì)胞活化基因-3等，抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和活化、自然殺傷細(xì)胞活化、T細(xì)胞活化和增殖，促進(jìn)免疫逃逸。綜上所述，VEGF等通過促進(jìn)異常血管的生成，增加促腫瘤免疫細(xì)胞/抗腫瘤免疫細(xì)胞的比例，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的形成。

腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)生的主要機(jī)制之一。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF-A通過上調(diào)CD8+T細(xì)胞上免疫抑制受體PD-1的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的逃逸。Fas/FasL系統(tǒng)在腫瘤的免疫逃逸中也發(fā)揮著重要作用。在腫瘤患者體內(nèi)，T淋巴細(xì)胞在接受抗原刺激后進(jìn)入活化期，T細(xì)胞在活化增殖后大量表達(dá)Fas，同時抗凋亡分子Bcl-xL水平下降，使T淋巴細(xì)胞變得對凋亡非常敏感。研究證實(shí)，VEGF-A、前列腺素E2和白介素10共同誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)FasL，腫瘤細(xì)胞可通過Fas/FasL誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞凋亡[15]。因此，VEGF阻斷劑和阿司匹林（抑制前列腺素E2的產(chǎn)生）可通過阻斷FasL來增加CD8+T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤。此外，腫瘤細(xì)胞通過低表達(dá)或不表達(dá)Fas分子，抵抗CD8+T細(xì)胞表面FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而逃避了CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用的攻擊，達(dá)到免疫逃逸的目的[15]。

1.2 腫瘤血管正常化與免疫微環(huán)境的再編輯

1.2.1 基因介導(dǎo)的血管正?；纳泼庖咭种莆h(huán)境 多項(xiàng)動物研究結(jié)果顯示，腫瘤血管相關(guān)基因改變可以介導(dǎo)血管正?；?，增加免疫細(xì)胞的浸潤，改善免疫抑制微環(huán)境。一項(xiàng)關(guān)于鼠胰島素瘤模型的研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白信號調(diào)節(jié)因子5（regulator of G-protein signaling 5，RGS5）的缺失導(dǎo)致周細(xì)胞成熟、血管正常化，顯著減少血管滲漏和腫瘤缺氧。這些改變提高了免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤腫瘤實(shí)質(zhì)的能力，并顯著延長了小鼠的存活時間[16]。另一項(xiàng)研究表明，宿主產(chǎn)生的富含組氨酸的糖蛋白（histidine-rich glycoprotein，HRG）通過胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）依賴機(jī)制使TAMs從M2樣表型轉(zhuǎn)化成M1樣表型，增加血流灌注，促進(jìn)血管正?；涂鼓[瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[17]。

1.2.2 藥物介導(dǎo)的血管正?；纳泼庖咭种莆h(huán)境 正常情況下，促血管生成因子與血管生成抑制因子間保持動態(tài)平衡。在癌變過程中，這種平衡通常傾向于血管生成?？寡苌伤幬锟梢曰謴?fù)這種平衡，促進(jìn)血管正?；痆7]。腫瘤血管正?；芍苯泳徑馊毖?，誘導(dǎo)TAM向M1樣表型極化。此外，血管正?；瘻p少了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和MDSC的募集，阻斷了樹突狀細(xì)胞分化的抑制信號，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟。VEGF可增強(qiáng)T細(xì)胞表面PD-1、CTLA-4和TIM-3等免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，抗VEGF抗體通過抑制腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞表面這些免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，增加CD8+T細(xì)胞的浸潤，最終使免疫抑制微環(huán)境重塑為免疫支持微環(huán)境[8]。

1.3 抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族及其受體（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）在啟動和促進(jìn)腫瘤血管生成的過程中發(fā)揮著復(fù)雜的作用。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子。VEGF-A最初被發(fā)現(xiàn)為血管通透因子，在許多實(shí)體瘤中是腫瘤血管生成的重要介質(zhì)。VEGF-A主要通過作用于其受體VEGFR-2傳遞信號[9]。根據(jù)不同的作用機(jī)制，抗血管生成藥物分為以下幾類：1）抗VEGF藥物：貝伐單抗（bevacizumab）是第一個獲批的血管靶向藥物，是一種重組人源化單克隆抗體。貝伐單抗可特異性的結(jié)合VEGF并阻斷其生物學(xué)活性，抑制VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體VEGFR結(jié)合，使腫瘤組織血管退化、新生血管生成被抑制，腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移受到阻礙。貝伐單抗已廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌等的治療中。2）抗VEGFR藥物：如雷莫蘆單抗（ramucirumab），在晚期胃癌中，其已被批準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)二線治療[18]。3）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）：TKI主要通過抑制VEGF/VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而抑制腫瘤的生長和增殖，代表藥物有索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、阿昔替尼（axitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）和凡德他尼（vandetanib）等。4）內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑：如重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）。5）整合素抑制劑：如西侖吉肽（cilengitide）。6）其他：如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、促血管生成素-2抑制劑、堿性成纖維細(xì)胞細(xì)胞因子抑制劑等[18]。

1.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制及對血管生成的影響

免疫檢查點(diǎn)分子通過下調(diào)免疫反應(yīng)，參與外周免疫耐受。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷免疫檢查點(diǎn)的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用，恢復(fù)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤消退[5]。

抗CTLA-4單抗：免疫檢查點(diǎn)分子CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成員，主要表達(dá)于活化T細(xì)胞表面，與CD28競爭結(jié)合抗原提呈細(xì)胞表面表達(dá)的B7-1/2共刺激分子（CD80/CD86），且CTLA-4與B7分子間的親和力顯著高于CD28與B7分子間的親和力。CTLA-4向T細(xì)胞傳遞抑制信號，而CD28傳遞刺激信號。CTLA-4抗體通過解除T細(xì)胞活化抑制信號，恢復(fù)T細(xì)胞的功能。CTLA-4也在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上高表達(dá)，抗 CTLA-4抗體被認(rèn)為可以通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）解除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能。近年來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于臨床治療的抗CTLA-4藥物，特別是ipilimumab，在治療晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤方面取得了顯著的療效（單藥治療mOS為10.1個月）[4]。

抗PD-1/PD-L1單抗：PD-L1可表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面，如肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、腎癌、膀胱癌等。PD-1廣泛表達(dá)于自然殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞表面，通過與PD-L1特異性結(jié)合產(chǎn)生活化抑制信號，阻止T細(xì)胞活化。PD-1/PD-L1通路的激活還可以調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞分化為Foxp3+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)[19]。以上提示，PD-1/PD-L1抑制劑可以通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，阻斷負(fù)向調(diào)控信號，促進(jìn)T細(xì)胞的激活，恢復(fù)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1單抗包括納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）等，PDL1抗體包括阿特珠單抗（atezolizumab）、德瓦魯單抗（durvalumab）、阿維魯單抗（avelumab）等。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑同樣可以促進(jìn)血管正常化。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的血管正常化作用主要是通過干擾素-γ信號通路介導(dǎo)的：1）T細(xì)胞分泌的干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）通過作用于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的IFN-γ受體，直接下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞上Delta樣配體4的表達(dá)，從而抑制Notch信號，促進(jìn)腫瘤血管退化[20]。2）干擾素-γ誘導(dǎo) CD4+Th1類趨化因子CXCL9和CXCL10的表達(dá)。CXCL9和CXCL10除了作為效應(yīng)T細(xì)胞的趨化因子外，還通過刺激周細(xì)胞的募集等來抑制腫瘤血管生成[20]。

1.5 抗血管生成藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合作用

抗VEGF治療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑可以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。1）VEGF對樹突狀細(xì)胞抑制作用的解除導(dǎo)致T細(xì)胞的啟動和激活（識別）。2）抗VEGF治療使腫瘤血管系統(tǒng)正?；?，并促進(jìn)T細(xì)胞有效滲入腫瘤（招募）。3）抗VEGF治療抑制骨髓來源的抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的活性，導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境重塑為免疫支持微環(huán)境（重新編輯）。4）PD-1/PD-L1抗體提高T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的能力（修復(fù)）。上述作用可以促進(jìn)有效的腫瘤免疫，抑制腫瘤生長。然而，過度抗血管生成治療可能使血管數(shù)量減少、血液供應(yīng)減少甚至中斷，致使腫瘤微環(huán)境處于缺氧狀態(tài)而導(dǎo)致免疫抑制。有研究通過探索抗血管生成藥物劑量與療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)使用高劑量的VEGFR2抑制劑會加速惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，而在使用低劑量或常規(guī)劑量時，則具有抑制血管數(shù)量的作用，較低劑量的抗血管生成藥物在誘導(dǎo)腫瘤血管正?；矫鎯?yōu)于較高劑量[21]。一項(xiàng)研究利用三陰性乳腺癌動物模型表明，低劑量的抗VEGFR-2抗體聯(lián)合PD-1抑制劑，有利于增加腫瘤中免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤，改善免疫微環(huán)境[22]。當(dāng)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合時，高劑量的抗血管生成藥物可能直接破壞腫瘤血管，造成嚴(yán)重的缺氧和免疫抑制[23]。

以上提示，抗血管生成藥物不僅可以使血管正?；?，還可以通過增加抗腫瘤/促腫瘤免疫細(xì)胞的比例、降低多種免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，阻斷抑制性免疫信號。免疫檢查點(diǎn)抑制劑不僅可以恢復(fù)免疫支持型微環(huán)境，還可以促進(jìn)血管正?；?。然而，如何優(yōu)化聯(lián)合治療中抗血管生成藥物的劑量、持續(xù)時間以及聯(lián)合用藥的給藥順序、最佳配伍方式仍是一系列需要解決的問題。

抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在多種標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的晚期惡性腫瘤中顯示出確切的療效及良好的安全性。VEGFA121是VEGF-A家族的分泌型異構(gòu)體（VEGF-A121、VEGF-A165、VEGFA189和VEGF-A206)，作為預(yù)測抗VEGF藥物療效的一個生物標(biāo)志物已被深入探究。然而，作為一種有效的預(yù)測性生物標(biāo)志物，其結(jié)果尚未完全精準(zhǔn)。其他標(biāo)志物如VEGFR-2、白介素-8等與療效的相關(guān)性也在多項(xiàng)研究中進(jìn)行探索，但是尚未成為預(yù)測療效的生物標(biāo)記物[6]。對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑來說，PD-L1的表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）等是潛在的預(yù)測生物標(biāo)志物。然而，很難確定一種生物標(biāo)記物適用于多種腫瘤的預(yù)測，可能是由于不同腫瘤的生物學(xué)行為及免疫原性均不相同[6]。目前為止，尚無精確的用于聯(lián)合治療的預(yù)測性生物標(biāo)志物，因此需要開展更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行探索。

2 抗血管生成藥聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床中的應(yīng)用

2.1 黑色素瘤

一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究（NCT00790010）探索了貝伐單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。該研究共納入46例患者，中位隨訪17.3個月，結(jié)果顯示客觀緩解率達(dá) 19.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)67.4%，mOS達(dá)25.1個月[24]。

2.2 非小細(xì)胞肺癌

一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期研究（NCT023 66143；IMpower150）旨在評估由atezolizumab、bevacizumab聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）的療效和安全性。該研究共招募1 202例患者，按1∶1∶1隨機(jī)分別入組atezolizumab+bevacizumab+卡鉑+紫杉醇（ABCP組），atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（ACP組）及bevacizumab+卡鉑+紫杉醇（BCP組）。研究的主要終點(diǎn)是中位無進(jìn)展生存（median progression-free survival，mPFS）和中位總生存[25]。中位隨訪15.4個月的最新結(jié)果顯示，在無EGFR/ALK突變的人群中，ABCP組較BCP組mPFS及mOS 均顯著延長，其中mPFS為8.3 vs. 6.8個 月（HR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P＜0.01），mOS為19.2 vs. 14.7個月（HR=0.78，95%CI：0.64～0.96，P=0.02），ORR亦 優(yōu) 于BCP組（ORR：63.5% vs. 48.0%，95%CI：58.2%～68.5% vs. 42.5%～53.6%），而不良事件的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析表明，在 EGFR突變、ALK易位、PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)以及肝轉(zhuǎn)移的患者中，ABCP組的無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）也長于BCP組。基于上述研究，2018年FDA批準(zhǔn)atezolizumab聯(lián)合bevacizumab聯(lián)合卡鉑以及紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療（無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)以及EGFR和ALK突變狀態(tài)如何）。

一項(xiàng)探索安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期NSCLC的Ⅰb期研究中，共納入22例驅(qū)動基因陰性的患者。結(jié)果表明，16例患者獲得部分緩解，ORR達(dá)72.7%（95% CI：49.8%～89.3%），DCR達(dá)100%（95% CI：84.6%～100%）。mPFS達(dá)15個月，1年無進(jìn)展生存率為71.4%（95% CI：47.2%～86.0%）[26]。

2.3 小細(xì)胞肺癌

一項(xiàng)Ⅱ期PASSION研究納入59例鉑類化療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者，其中QD隊(duì)列47例，所有患者接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼二線治療，研究的主要終點(diǎn)為ORR。結(jié)果顯示在QD隊(duì)列中，16例患者達(dá)到部分緩解，ORR為34%（95%CI：20.9%～49.3%），DCR為68.1%（95%CI：52.9%～80.9%），mPFS達(dá)3.6個月，mOS達(dá)8.4個月。化療敏感和化療耐藥的患者均可從聯(lián)合治療中獲益，此項(xiàng)研究為進(jìn)一步開展免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療提供了依據(jù)[27]。

2.4 肝細(xì)胞肝癌

2.4.1 bvacizumab聯(lián)合atizolizumab 肝 細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是典型的富血供腫瘤之一，其增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為與新生血管密切相關(guān)。IMbrave150（NCT03434379）是一項(xiàng)探索atizolizumab聯(lián)合bevacizumab vs. sorafenib一線治療晚期HCC的療效和安全性的Ⅲ期研究。該研究共納入501例患者，按2∶1比例分別接受atizolizumab +bevacizumab治療或sorafenib單藥治療，直至出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)或失去臨床獲益[28]。研究的主要終點(diǎn)為OS和PFS，次要終點(diǎn)為ORR和緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）。結(jié)果顯示，atizolizumab聯(lián)合bevacizumab治療對比sorafenib單藥治療，mOS（19.2個月 vs. 13.4個月，P=0.000 9）及mPFS（6.8個月 vs. 4.3個月，HR=0.59，95%CI：0.47～0.76，P＜0.001）均顯著延長，ORR顯著提高（27% vs. 12%，P＜0.001）。兩組治療相關(guān)的≥3級不良事件發(fā)生率無差異，因此FDA批準(zhǔn)atezolizumb聯(lián)合bevacizumab作為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2.4.2 levatinib聯(lián)合pembrolizumab 一項(xiàng)Ⅰb期臨床研究（Keynote-524/Study 116）探索了pembrolizumab聯(lián)合侖伐替尼（lenvatinib）一線治療不可切除的HCC的安全性和耐受性。結(jié)果顯示，在接受pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib治療的100例患者中，ORR達(dá)46%（95%CI：36.0%～56.3%），DCR達(dá)88%，mPFS為9.3個月，mOS為22個月，67%的患者發(fā)生了3級以上治療相關(guān)的不良事件（5級，3%）[29]。

除上述研究外，還有多種藥物組合證實(shí)了抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療為晚期HCC帶來生存獲益。如SHR-1 210（PD-1抑制劑）+阿帕替尼（apatinib）、nivolumab+sorafenib、avelumab+axitinib等。綜上所述，PD-1/PD-L1單克隆抗體聯(lián)合抗血管生成治療是治療晚期肝癌的一個新方向。

2.5 晚期腎細(xì)胞癌

2.5.1 atezolizumab聯(lián)合bevacizumab IMmotion151是一項(xiàng)比較atezolizumab聯(lián)合bevacizumab對比sunitinib一線治療晚期腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）的隨機(jī)Ⅲ期研究。共951例晚期RCC 1∶1隨機(jī)入組該研究，其中362例（39.6%）呈PD-L1陽性（PD-L1 tumor proportion score≥1%）表達(dá)。研究的主要終點(diǎn)為PD-L1陽性者PFS及意向性治療人群OS。目前研究數(shù)據(jù)顯示，atezolizumab聯(lián)合bevacizumab治療在PD-L1陽性者與意向性治療人群的mPFS均為11.2個月，sunitinib組則分別為7.7個月（HR=0.74，95%CI：0.57～0.96，P=0.021 7）和8.4個月（HR=0.83，95%CI：0.70～0.97，P=0.02），聯(lián)合治療組較舒尼替尼組有顯著性差異[30]。

2.5.2 axitinib聯(lián)合pembrolizumab 一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE426）評估了axitinib 聯(lián)合pembrolizumab對比sunitinib一線治療RCC的療效[31]。該研究共招募861例晚期腎癌患者，按1∶1的比例隨機(jī)分為2組，分別接受axitinib聯(lián)合pembrolizumab治療和sunitinib單藥治療。研究的主要終點(diǎn)為意向治療人群的OS和PFS。次要終點(diǎn)為ORR。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和sunitinib組的1年生存率分別為89.9%和78.3%（HR=0.53，95%CI：0.38～0.74，P＜0.000 1）；PFS分別為15.1個月和11.1個月（HR=0.69，95%CI：0.57～0.84，P＜0.001）；ORR分別為59.3%和35.7%（95%CI：54.5～63.9，P＜0.001）。聯(lián)合治療組的療效及生存獲益均顯著提高，但是其療效與PD-L1表達(dá)水平無關(guān)。axitinib聯(lián)合pembrolizumab已被批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療。

2.5.3 axitinib 聯(lián)合avelumab Ⅲ期JAVELIN Renal 101研究共納入了886例晚期RCC，其中442例接受axitinib 聯(lián)合avelumab治療，444例接受sunitinib單藥治療。研究的主要終點(diǎn)是PD-L1陽性表達(dá)者的PFS和OS，次要終點(diǎn)是總體人群的PFS，其中PD-L1陽性患者達(dá)63.2%（560例）。結(jié)果顯示，在總體人群中聯(lián)合治療組較單藥組mPFS顯著延長（13.8個月 vs.8.4個月，HR=0.69，95%CI：0.56～0.84，P＜0.001），在PD-L1陽性人群中，聯(lián)合治療組的臨床獲益進(jìn)一步擴(kuò)大（mPFS：13.8個月 vs. 7.2個月，HR=0.61，95%CI：0.47～0.79，P＜0.001)；ORR分別為55.2%和25.5%，OS尚未達(dá)到[32]。

2.6 三陰性乳腺癌

一項(xiàng)研究探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancers，TNBC）的療效和安全性。該研究共入組40例晚期、既往化療線數(shù)＜3線的轉(zhuǎn)移性TNBC，隨機(jī)分為持續(xù)給藥組（30例）和間歇給藥組（10例）。結(jié)果顯示，持續(xù)給藥組ORR達(dá)43.3%，而在間歇給藥組未觀察到ORR；持續(xù)給藥組和間歇給藥組中位PFS分別為3.7個月（95%CI：2.0～6.4）和1.9個月（95%CI：1.8～3.7），DCR分別為63.3%和40.0%[33]。該研究表明PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期TNBC的ORR顯著高于以往報(bào)道的PD-1/PD-L1抑制劑或阿帕替尼單藥療法，為晚期TNBC患者的治療提供了新的選擇。

2.7 其他惡性腫瘤

除上述惡性腫瘤外，國內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與單藥治療相比，抗血管生成治療聯(lián)合PD-1/PDL1抗體在子宮內(nèi)膜癌、消化系統(tǒng)腫瘤（如食管癌、胃癌及食管胃連接部癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌）的治療中也具有顯著的療效及安全性[11]。晚期胰腺癌的基礎(chǔ)研究表明，由于胰腺特殊的免疫微環(huán)境致使僅有存在錯配修復(fù)缺陷或者微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的患者能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中生存獲益。因此免疫聯(lián)合抗血管生成治療能否實(shí)現(xiàn)胰腺癌治療模式的突破尚需要進(jìn)一步探索[34]。

3 結(jié)語與展望

目前，抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境抑制腫瘤的生長，為多種實(shí)體瘤患者帶來了生存獲益，對于免疫耐藥的逆轉(zhuǎn)也發(fā)揮了一定的作用，但同時也存在許多問題值得思考：1）雖然PD-L1的表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷、錯配修復(fù)蛋白、微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等指標(biāo)在一定水平上具有療效預(yù)測意義，但仍需要更精確的生物標(biāo)志物來篩選獲益人群[35]。2）血管正?；哂卸虝旱摹按翱谄凇?，如何有效的延長正?；翱谄冢惶剿髀?lián)合治療中每種藥物的給藥時間、順序、最佳用藥劑量可能成為下一步研究的關(guān)鍵。