免疫檢查點(diǎn)抑制劑在淋巴瘤中的研究進(jìn)展*

高鳳華 王先火 張會(huì)來(lái)

免疫檢查點(diǎn)是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號(hào)通路，主要通過(guò)調(diào)節(jié)免疫強(qiáng)度維持機(jī)體正常免疫功能[1]。免疫治療的靶標(biāo)是機(jī)體免疫系統(tǒng)，不是直接針對(duì)腫瘤，而是利用T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。目前，免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療[2]。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗原提呈以及抗原殺傷的過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。免疫檢查點(diǎn)抑制程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）/程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）主要從4個(gè)方面參與腫瘤的免疫逃逸機(jī)制：腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的相互作用介導(dǎo)了免疫逃逸；PD-L1高表達(dá)使腫瘤細(xì)胞能逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用；多項(xiàng)因素造成腫瘤細(xì)胞表面PD-L1/PD-L2強(qiáng)表達(dá)；PDL1/PD-1相互作用的抑制能夠重新恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性[3-4]。PD-1是重要的免疫檢查點(diǎn)。因此，利用抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體可阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，目前該應(yīng)用已在包括淋巴瘤在內(nèi)的多種癌癥中顯現(xiàn)出卓越的抗腫瘤療效。本文結(jié)合PD-1/PD-L1相關(guān)通路藥物在淋巴瘤領(lǐng)域的最新臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）是一種罕見(jiàn)的 B 細(xì)胞惡性腫瘤，約占所有淋巴瘤的11%[5]。目前，HL 的原因尚未明確，但與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的因素包括遺傳易感性、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染背景下的免疫抑制，以及其他病毒感染，如 Epstein Barr 病毒（EBV）[3]。

KEYNOTE-204研究[6]是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放、Ⅲ期臨床研究，旨在比較帕博利珠單抗（pembrolizumab）和維布妥昔單抗（BV）治療復(fù)發(fā)或難治（relapsed or refractory，R/R）霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的療效與安全性。結(jié)果顯示，在既往僅接受一線治療患者中：pembrolizumab vs. BV無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（含移植后臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)）（16.4個(gè)月 vs. 8.4個(gè)月，HR為0.70）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）（66.7% vs. 53.6%）、緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DoR）（20.7個(gè)月 vs. 14.1個(gè)月）；在既往接受≥二線治療患者中：pembrolizumab vs. BV的PFS為（12.6個(gè)月 vs. 8.2個(gè)月，HR為0.66）、ORR（65.3% vs. 54.4%）、DoR（20.5個(gè)月 vs. 11.2個(gè)月）。就主要終點(diǎn)PFS（含移植后臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)）、ORR和DoR分析，無(wú)論患者既往治療線數(shù)是僅有一線還是≥二線，pembrolizumab的療效均優(yōu)于BV。既往僅接受一線治療且不適合ASCT患者能從pembrolizumab單藥治療中獲益且治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率相當(dāng)，未觀察到非預(yù)期的安全信號(hào)。在既往僅接受一線治療患者中，pembrolizumab和BV組3～5級(jí)TRAE發(fā)生率分別為3.7%和29.6%。

在pembrolizumab聯(lián)合GVD（吉西他濱+長(zhǎng)春瑞濱+脂質(zhì)體阿霉素）方案的Ⅱ期、單臂研究中[7]，探討了二線治療R/R cHL的療效。治療2～4個(gè)周期后ORR可達(dá)100%，完全緩解（complete response，CR）率達(dá)95%，且95%患者成功橋接至自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT）。因此，pembrolizumab聯(lián)合GVD作為R/R cHL患者二線治療緩解率高，耐受性良好，可有效橋接至ASCT。此外，PD-1抑制劑還可以用于淋巴瘤的鞏固治療。

2020年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）口述匯報(bào)了納武利尤單抗聯(lián)合BV用于高危R/R cHL患者異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）后鞏固治療的研究，共納入59例原發(fā)難治性HL患者，其中6例患者在allo-HSCT后未達(dá)到CR[均為部分緩解（partial response，PR）]，接受納武利尤單抗聯(lián)合BV治療后5例轉(zhuǎn)為CR，1例仍為PR[未達(dá)到疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）]。納武利尤單抗聯(lián)合BV為高危R/R HL患者allo-HSCT后一種有前景的鞏固治療方案且具有較好的安全性。目前研究尚未發(fā)表。

在探討納武利尤單抗聯(lián)合或序貫AVD（阿霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）治療早期預(yù)后不良cHL的Ⅱ期GHSG NIVAHL研究[8]結(jié)果提示，納武利尤單抗聯(lián)合治療組與序貫治療組的2年P(guān)FS率和2年總生存（overall survival，OS）率均在98%以上，甲減為最常見(jiàn)的與納武利尤單抗相關(guān)的晚期不良反應(yīng)。因此，納武利尤單抗聯(lián)合或序貫AVD治療或可成為早期預(yù)后不良cHL的一線治療方案，且安全性可控。

2 原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤

原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL）是PD-1抑制劑在淋巴瘤獲批的第二個(gè)適應(yīng)證。有研究提示[9]，PMBCL與cHL遺傳學(xué)背景相近，普遍存在PD-L1（9p24.1）異常?；贙EYNOTE-170研究，帕博利珠單抗獲得FDA R/R PMBCL適應(yīng)證批準(zhǔn)。在帕博利珠單抗治療R/R PMBCL的3年隨訪結(jié)果更新，顯示中位隨訪43.1個(gè)月，76%患者DoR＞36個(gè)月，時(shí)間較長(zhǎng)是其優(yōu)勢(shì)。

在納武利尤單抗聯(lián)合CD30單抗治療R/R PMBCL的CheckMate 436研究中[10]，中位隨訪11.1個(gè)月，ORR為73%，CR為37%。納武利尤單抗和BV之間可能存在協(xié)同效應(yīng)，且具有強(qiáng)抗腫瘤活性，應(yīng)該考慮作為橋接治療。納武利尤單抗聯(lián)合BV可使R/R PMBL患者獲得持續(xù)緩解和長(zhǎng)期生存獲益。該方案可以作為R/R PMBL患者的治療選擇。

在PD-1抑制劑聯(lián)合GVD方案治療R/R PMBCL研究中[11]，共招募27例可評(píng)估反應(yīng)的患者，ORR為74%，其中 56% 為CR。估計(jì)的2年P(guān)FS率和OS率分別為48.2%和81.5%。該方案效果并不劣于其他方案，甚至有更好的CR率。

3 其他類(lèi)型淋巴瘤

CheckMate 436研究主要探討納武利尤單抗聯(lián)合BV治療R/R 縱隔灰區(qū)淋巴瘤（mediastinal gray zone lymphoma，MGZL）的療效：共納入10例患者，結(jié)果顯示，ORR為70%，5例患者達(dá)CR，均橋接移植。中位隨訪12.6個(gè)月后，6個(gè)月OS為80%。

近5年來(lái)關(guān)于B-NHL中PD-1/PD-L1研究進(jìn)展有限。PD-1/PD-L1單藥在B-NHL整體并未取得突破，盡管探索有成敗，但是呈現(xiàn)出下述探索方向：

PD-1/PD-L1的應(yīng)用轉(zhuǎn)向某些特定類(lèi)型B-NHL，如PMBCL、原發(fā)性睪丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma，PTL）、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）顯示出積極的信號(hào)；PD-1/PD-L1的應(yīng)用轉(zhuǎn)向某些特定階段，如慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia,CLL）發(fā)展到Richter轉(zhuǎn)化時(shí)期；PD-1/PD-L1的應(yīng)用轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療，如與CD20單抗的聯(lián)合可能有協(xié)同作用，在部分B-NHL種類(lèi)中可能有積極的效果，如存在免疫豐富的微環(huán)境的濾泡性淋巴瘤中（follicular lymphoma，F(xiàn)L）。

在T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma，T-NHL）中，結(jié)合近年來(lái)PD-1/PD-L1抑制劑單藥在復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤（recurrent/ refractory T-cell lymphoma，R/R PTCL）中的研究[12-14]，總體來(lái)看，PD-1/PD-L1抑制劑單藥在R/R PTCL中抗腫瘤活性一般，ORR 17.0%～36.3%，完全緩解率（complete response rate，CRR）為0～27%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median PFS，mPFS）為2.5～3.2個(gè)月。

2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）口頭匯報(bào)中提到，在信迪利單抗治療R/R NK/T淋巴瘤的擴(kuò)展隨訪中，中位隨訪時(shí)間為26.9 (23.3～28.6) 個(gè)月，中位OS（median OS，mOS）尚未達(dá)到，2年OS 率為78.6% ，觀察到患者的生存期明顯延長(zhǎng)。

此外，基于PD-1/PD-L1免疫逃逸機(jī)制之外是否同時(shí)還存在其他促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的新機(jī)制，本研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了相關(guān)研究。研究發(fā)現(xiàn)[15]，PD-L1與p-AKT在DLBCL組織中表達(dá)呈正相關(guān)，且PD-1/PD-L1可直接激活A(yù)KT/mTOR癌基因信號(hào)通路，其表達(dá)越高、患者分期越晚。而血漿PD-L1水平越高，NK/T淋巴瘤患者經(jīng)一線治療后ORR越低。血漿PD-L1水平與組織匹配度極高。但這是否可作為患者預(yù)后不良的生物標(biāo)志物，仍有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

盡管目前免疫治療在抗腫瘤方面取得一定突破，但耐藥的發(fā)生仍不可避免。關(guān)于耐藥機(jī)制，目前尚未明確。腫瘤抗原呈遞過(guò)程被破壞、INF-γ敏感性喪失、新生抗原被清除、腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制、其他免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)均可能是耐藥的發(fā)生機(jī)制之一。因此，未來(lái)亟需更多的免疫檢查點(diǎn)加入到淋巴瘤的研究中。免疫分子新通路和腫瘤免疫逃逸新機(jī)制、耐藥機(jī)制、更多更準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物仍需探索，這樣才能擴(kuò)大治療的適應(yīng)證，更好地探索聯(lián)合治療方案。