唾液腺囊腫與干燥綜合征的相關(guān)性及臨床意義

劉心婷 耿 研 王麗昀 周新堯

干燥綜合征(sj?gren syndrome, SS)是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺，伴隨B淋巴細(xì)胞異常增殖、組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的彌漫性結(jié)締組織病[1]。SS常常破壞患者淚腺、唾液腺結(jié)構(gòu)，也可能累及其他外分泌腺，如胰腺等，因此在臨床中，唾液腺超聲檢查作為無(wú)創(chuàng)、低廉的檢查手段被廣泛應(yīng)用，以評(píng)估疾病發(fā)展程度，評(píng)價(jià)臨床療效。在干燥綜合征患者的唾液腺超聲檢查中，發(fā)現(xiàn)部分患者唾液腺表現(xiàn)呈現(xiàn)為囊性改變。通過(guò)檢索文獻(xiàn)，目前針對(duì)唾液腺囊腫的臨床研究和系統(tǒng)性綜述較少，僅有少部分的個(gè)案報(bào)道，為了進(jìn)一步探索評(píng)價(jià)唾液腺囊腫的出現(xiàn)與干燥綜合征的相關(guān)性以及其臨床意義，本文將現(xiàn)有的臨床研究做一總結(jié)。

一、唾液腺的生理結(jié)構(gòu)與正常影像表現(xiàn)

大唾液腺包括腮腺、頜下腺及舌下腺各一對(duì)，腮腺及頜下腺位置表淺，易于探查，故唾液腺超聲(salivary gland ultrasound, SGUS)作為一種輔助手段被廣泛運(yùn)用于臨床。正常唾液腺在超聲下形態(tài)飽滿(mǎn)，包膜光滑清晰呈線(xiàn)狀，腺體內(nèi)呈中低回聲區(qū)，回聲細(xì)密、均勻，與甲狀腺相同，稍高于周?chē)∪饨M織，遠(yuǎn)場(chǎng)信號(hào)均勻衰減，其內(nèi)偶可見(jiàn)單個(gè)淋巴結(jié)，而腺體內(nèi)上皮導(dǎo)管在未擴(kuò)張的正常腺體中不容易探查顯示[2～4]。彩色頻譜多普勒超聲下可看到腮腺及頜下腺內(nèi)幾條大血管及其分支，為其供應(yīng)血管，腺體實(shí)質(zhì)內(nèi)一般無(wú)血流信號(hào)[2]。

二、干燥綜合征相關(guān)唾液腺囊腫的分類(lèi)及影像學(xué)特征

1.干燥綜合征相關(guān)唾液腺囊性占位主要包括非腫瘤性囊腫、沃辛瘤、B細(xì)胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌：2017年《頭頸腫瘤分類(lèi)》根據(jù)疾病預(yù)后將唾液腺囊性病變分為3類(lèi)，即非腫瘤性囊腫、具有大囊性改變的良性腫瘤(如沃辛瘤、B細(xì)胞淋巴瘤等)和具有大囊性改變的惡性腫瘤(如黏液表皮樣癌)[5]。大唾液腺囊腫根據(jù)病理結(jié)果分為單純性囊腫、淋巴上皮囊腫和表皮樣囊腫[6]。其中單純性囊腫可能與SS相關(guān)性大，此類(lèi)囊腫通常為非腫瘤性囊腫。此外淋巴上皮囊腫可能也與SS有關(guān)，因其與自身免疫性疾病(主要是HIV)有關(guān)，由淋巴上皮細(xì)胞異常增生形成，大部分為非腫瘤性囊腫，少部分為良性腫瘤。SS患者診斷時(shí)常見(jiàn)的黏液囊腫常見(jiàn)于小唾液腺，主要是唇腺，在腮腺及頜下腺少見(jiàn)，在超聲下難以探查，因此不屬于本文探討的范圍。SS相關(guān)的腫瘤性囊性病變包括沃辛瘤、B細(xì)胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌等。本文所描述的唾液腺囊腫是指大唾液腺單純性囊腫、淋巴上皮囊腫等非腫瘤性囊腫(因其可能與自身免疫性疾病尤其是SS有關(guān))，探討唾液腺囊腫在SS患者中的臨床意義。

2.干燥綜合征相關(guān)唾液腺囊腫影像學(xué)表現(xiàn)：唾液腺囊腫內(nèi)部為液性物質(zhì)，MRI顯示與SS相關(guān)的囊腫最小可達(dá)1mm，主要見(jiàn)于SS早期，這一階段SS診斷多不明確。隨著病程進(jìn)展，腺體被進(jìn)一步破壞，病灶直徑擴(kuò)大，當(dāng)病灶直徑>3mm時(shí)才可在超聲下探查到[7]。SS相關(guān)唾液腺囊性占位在超聲下的影像特征具有相似性，因此，一些現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)超聲下的囊性占位也并未嚴(yán)格加以區(qū)分。單純性囊腫和淋巴上皮囊腫在超聲下表現(xiàn)為圓形或類(lèi)圓形的均勻低回聲區(qū)，發(fā)生在一側(cè)或兩側(cè)腺體，邊界清晰，包膜光滑而完整，后方有點(diǎn)狀或條狀回聲增強(qiáng)，信號(hào)的增強(qiáng)與囊腫內(nèi)液體能加強(qiáng)超聲傳輸有關(guān)。腫瘤性囊性病變常難以與非腫瘤性囊腫進(jìn)行區(qū)分，沃辛瘤與B細(xì)胞淋巴瘤為單側(cè)或雙側(cè)發(fā)病，形態(tài)呈圓形或橢圓形，邊界清晰，包膜光滑完整，內(nèi)部回聲呈單房的無(wú)回聲區(qū)或網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，后方回聲可無(wú)變化或輕度增強(qiáng)；黏液表皮樣癌與非腫瘤性囊腫超聲下表現(xiàn)有一些不同之處，多發(fā)生于單側(cè)，呈分葉狀或不規(guī)則形，邊界清晰，內(nèi)部均勻低回聲或無(wú)回聲，后方回聲增強(qiáng)，因超聲檢查的限制，明確鑒別仍有困難[8]。彩色頻譜多普勒超聲下腺體內(nèi)見(jiàn)隨機(jī)點(diǎn)狀血流信號(hào)，在囊性病變處血流信號(hào)最豐富。因唾液腺囊性占位在超聲下的鑒別有一定困難，通常需要通過(guò)組織學(xué)檢查進(jìn)行確診，臨床上常常會(huì)將沃辛瘤、B細(xì)胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌等腫瘤性囊性病變誤診為非腫瘤性囊腫。

三、唾液腺囊腫與干燥綜合征的相關(guān)性

通過(guò)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，以干燥綜合征+囊腫為關(guān)鍵詞檢索出文獻(xiàn) 101篇，以干燥綜合征+唾液腺+囊腫為關(guān)鍵詞檢索出文獻(xiàn)42篇。相關(guān)研究顯示，SS相關(guān)唾液腺囊腫發(fā)生率總體低于SS相關(guān)肺囊腫，SS相關(guān)肺囊腫的發(fā)生率為7.4%～46.2%。然而目前SS相關(guān)唾液腺囊腫多見(jiàn)于病例報(bào)道，尚無(wú)系統(tǒng)的唾液腺囊腫流行病學(xué)的調(diào)查，缺乏針對(duì)SS相關(guān)唾液腺囊腫的全面的流行病學(xué)資料[9]。唾液腺作為SS最常見(jiàn)的外分泌腺靶器官，其囊腫發(fā)生的病因與病理機(jī)制與SS的內(nèi)在聯(lián)系一直是學(xué)界關(guān)注和研究的熱點(diǎn)[1]。目前針對(duì)SS及與其相關(guān)的唾液腺囊腫研究尚不明確，筆者只能在現(xiàn)有的科學(xué)研究基礎(chǔ)之上提出觀(guān)點(diǎn)假設(shè)，其臨床適應(yīng)性尚需進(jìn)一步證實(shí)。

1.唾液腺囊腫的形成與干燥綜合征引起的炎性反應(yīng)有關(guān)：目前，針對(duì)SS相關(guān)肺囊腫的研究提出，肺囊腫的形成與細(xì)末支氣管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的炎癥破壞和(或)淀粉樣蛋白沉積相關(guān)，但目前沒(méi)有關(guān)于唾液腺的淀粉樣蛋白沉積疾病的個(gè)案報(bào)道[10，11]。因此，筆者認(rèn)為，唾液腺囊腫的形成與SS引起的炎性反應(yīng)有關(guān)。

唾液腺病理結(jié)果證實(shí)，唾液腺囊腫周?chē)谐掷m(xù)性及局灶性單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并在導(dǎo)管周?chē)奂瑢?dǎo)致唾液腺實(shí)質(zhì)腺泡細(xì)胞被破壞，導(dǎo)管被炎性物質(zhì)阻塞形成導(dǎo)管擴(kuò)張[12]。故在疾病進(jìn)展期唾液腺囊腫可能主要是因炎性破壞導(dǎo)管阻塞形成的非腫瘤性阻塞性囊腫[13，14]。這些單核細(xì)胞主要由 CD4+T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞組成，在多因素相互作用下，T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞區(qū)域分開(kāi)分布，組織成異位的淋巴樣結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)包含生發(fā)中心，促進(jìn)自身抗原特異性B細(xì)胞的局部擴(kuò)增。異位生發(fā)中心的形成，突顯了B淋巴細(xì)胞過(guò)度活躍在SS發(fā)病機(jī)制中的重要作用，這一過(guò)程與Th17、IL-17、IL-22、CXCL12、CXCL13等炎性細(xì)胞因子有關(guān)[15，16]。淋巴細(xì)胞增殖失衡，B淋巴細(xì)胞還進(jìn)一步分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生大量免疫球蛋白及自身抗體，同時(shí)自然殺傷細(xì)胞功能下降，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫的異常應(yīng)答，這個(gè)過(guò)程涉及到淋巴、內(nèi)皮和腺上皮細(xì)胞之間廣泛而又復(fù)雜的相互作用[17]。Voulgarelis等[13]研究認(rèn)為在遺傳易感人群中，暴露自體抗原的腺上皮細(xì)胞活化或凋亡后發(fā)生的免疫攻擊可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的組織損傷。疾病發(fā)展晚期，腺體內(nèi)淋巴細(xì)胞嚴(yán)重積聚, 腺葉結(jié)構(gòu)畸變,纖維化程度加重,超聲下表現(xiàn)為雙側(cè)腺內(nèi)復(fù)合性多個(gè)囊腫，囊腫體積較大，可能是由破壞的腺實(shí)質(zhì)與淋巴細(xì)胞積聚形成的固體樣成分的非腫瘤性真性囊腫[14，18]。

總之，外分泌腺的炎癥在唾液腺腺囊腫的形成過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，然而目前研究尚未完全闡釋SS導(dǎo)致對(duì)自身免疫性攻擊的原因，仍缺乏對(duì)炎性介導(dǎo)唾液腺疾病病理過(guò)程的因素的分子認(rèn)識(shí)[19]。

2.唾液腺囊腫可能是干燥綜合征發(fā)展為淋巴瘤的危險(xiǎn)因素：普遍認(rèn)為，SS患者易并發(fā)腫瘤。有研究表明，SS患者罹患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較正常人高出44倍，而外分泌腺的影像學(xué)檢查有助于監(jiān)測(cè)感染及淋巴瘤的發(fā)生[7，20]。大部分唾液腺淋巴瘤起源于腮腺周?chē)馨徒Y(jié)，或來(lái)自腺體內(nèi)其他病理狀態(tài)的淋巴樣成分如唾液腺囊腫周?chē)牧馨图?xì)胞浸潤(rùn)區(qū)，因此，SS并發(fā)的淋巴瘤多為低級(jí)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，主要是黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤[21]。通常來(lái)說(shuō)，SS患者外分泌腺內(nèi)B淋巴細(xì)胞過(guò)度活躍進(jìn)行增殖，在病灶內(nèi)形成生發(fā)中心，類(lèi)風(fēng)濕因子的存在以及以補(bǔ)體的消耗為特征的免疫復(fù)合物的沉積可能會(huì)導(dǎo)致冷球蛋白性血管炎，冷球蛋白性血管炎已被證實(shí)是發(fā)展為淋巴瘤的危險(xiǎn)因素。

Dutton 等[22]研究認(rèn)為，在患有慢性自身免疫性疾病的患者中，淚腺眶葉囊腫可能與MALT有關(guān)。4例病例中有2例患者患有SS，并在其中1例患者的囊腫壁中發(fā)現(xiàn)了MALT淋巴瘤。Theander等[23]研究提出,超聲下唾液腺異常的SS患者疾病活動(dòng)度更高，出現(xiàn)淋巴瘤發(fā)展的標(biāo)志更加頻繁，例如唾液腺腫脹，皮膚血管炎，唾液腺生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)，以及CD4細(xì)胞減少癥。Coiffier等[24]研究認(rèn)為，SS患者中超聲下唾液腺異常改變是發(fā)展為B細(xì)胞淋巴瘤或冷球蛋白性血管炎的危險(xiǎn)因素。在這項(xiàng)研究中，所有患有淋巴瘤或冷球蛋白性血管炎的患者，其唾液腺超聲均為異常的，主要表現(xiàn)為異質(zhì)性實(shí)質(zhì)中包含許多囊性病變，而SGUS正常的患者未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤或冷球蛋白性血管炎。因此，唾液腺囊腫可能是SS患者發(fā)展為B細(xì)胞淋巴瘤(或MALT淋巴瘤)的危險(xiǎn)因素，然而目前這一結(jié)論是否成立還需開(kāi)展進(jìn)一步臨床研究。

3.干燥綜合征患者唾液腺低回聲區(qū)與囊腫的關(guān)系：臨床上醫(yī)生常觀(guān)察到SS患者唾液腺超聲下的低回聲區(qū)，其與唾液腺囊腫超聲下表現(xiàn)有一定相似性，均表現(xiàn)為圓形或類(lèi)圓形的均勻低回聲病灶，但在鑒別上并不困難，單純的低回聲區(qū)病灶后方無(wú)點(diǎn)狀或條狀回聲增強(qiáng)。筆者在臨床中觀(guān)察到，SS患者唾液腺低回聲區(qū)較唾液腺囊腫發(fā)生率高。有文獻(xiàn)顯示，唾液腺低回聲區(qū)可見(jiàn)于大部分SS患者，甚至有相當(dāng)一部分無(wú)明顯癥狀的未診斷患者也可表現(xiàn)為腺體破壞，這對(duì)SS疾病早期具有較大的診斷價(jià)值。目前臨床常使用唾液腺半定量評(píng)分系統(tǒng)對(duì)唾液腺的均一性進(jìn)行評(píng)分，其中就包括對(duì)低回聲區(qū)的評(píng)價(jià)[25，26]。

有研究表明，腺體中低回聲區(qū)的數(shù)量反映腺體結(jié)構(gòu)的破壞程度，因此除了早期診斷，超聲下低回聲區(qū)的觀(guān)察也用于對(duì)SS患者疾病進(jìn)展程度的評(píng)估[27，28]。其形成原因是由于SS的炎性細(xì)胞因子在唾液腺的聚集導(dǎo)致慢性炎性破壞引起，隨著疾病進(jìn)展，就可能導(dǎo)致導(dǎo)管阻塞形成唾液腺囊腫，因此唾液腺囊腫的早期表現(xiàn)也通常表現(xiàn)為低回聲區(qū)，但并非所有的超聲下低回聲區(qū)都會(huì)發(fā)展為唾液腺囊腫。目前尚無(wú)唾液腺低回聲區(qū)發(fā)展為唾液腺囊腫的臨床病例觀(guān)察及發(fā)生率數(shù)據(jù)，這一變化過(guò)程還有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步探索。

四、總結(jié)與展望

SS相關(guān)的唾液腺超聲下囊性占位包括非腫瘤性囊腫、沃辛瘤、B細(xì)胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌。其中非腫瘤性囊腫中的單純性囊腫、淋巴上皮囊腫等屬于本文探討范圍內(nèi)的唾液腺囊腫，其發(fā)生均可能與SS相關(guān)。而腫瘤性囊腫的沃辛瘤、B細(xì)胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌為SS相關(guān)的囊性病變，可能在SS患者晚期出現(xiàn)。臨床中，因在超聲下難以對(duì)唾液腺囊腫和沃辛瘤、B細(xì)胞淋巴瘤及黏液表皮樣癌等SS相關(guān)囊性病變進(jìn)行鑒別，故當(dāng)患者出現(xiàn)超聲下唾液腺囊性占位并高度懷疑腫瘤時(shí)應(yīng)行組織病理學(xué)檢查明確病變性質(zhì)。

唾液腺囊腫的形成與SS引起的炎性反應(yīng)有關(guān)，早期的炎性破壞常常形成腺體低回聲區(qū)，隨著疾病進(jìn)展，炎性細(xì)胞因子及破裂的腺泡阻塞導(dǎo)管，可能會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為唾液腺囊腫。關(guān)于SS為何會(huì)對(duì)自身免疫性攻擊的原因尚未完全研究清楚，因此目前仍缺乏對(duì)炎性介導(dǎo)唾液腺疾病病理過(guò)程的分子機(jī)制研究。唾液腺囊腫可能是SS發(fā)展為B細(xì)胞淋巴瘤或MALT淋巴瘤的危險(xiǎn)因素，唾液腺超聲下病理改變對(duì)淋巴瘤的早期預(yù)測(cè)和評(píng)估具有意義，然而目前這一結(jié)論是否成立還需開(kāi)展深入的臨床研究予以證實(shí)。