環(huán)境因素對炎癥性腸病影響的研究進展

姚鴻迪 蔡云平 方詩潔 Muhammad Zulqarnain 呂 文

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種腸道慢性非特異性炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn disease,CD)。IBD的發(fā)病機制尚未完全明確，研究表明，該病與環(huán)境、遺傳、免疫和感染等因素復雜的相互作用有關。其中，許多環(huán)境因素跟IBD的發(fā)生、發(fā)展有關，包括吸煙、飲食和營養(yǎng)、藥物、精神心理、闌尾切除術等。筆者將討論各種壞境因素如何影響到IBD的發(fā)生和發(fā)展，以及如何幫助IBD患者控制疾病活動狀態(tài)。

一、吸 煙

自20世紀80年代以來，普遍認為吸煙是介導IBD發(fā)生、進展的最具有特征性的環(huán)境因素。Allais等[1]研究表明，吸煙易使免疫細胞聚集，誘導細胞自我凋亡，從而影響患者的免疫調(diào)節(jié)。與從不吸煙的人比較，當前主動吸煙者患CD的風險增加(odds ratio,OR=1.76)，而UC的風險降低(OR=0.58)。與確診一年內(nèi)并未戒煙的CD患者比較，戒煙后CD患者的手術率和免疫抑制劑使用率較低，可見CD患者在戒煙后獲益顯著[2]。那么被動吸煙是否與主動吸煙具有類似的作用呢？不同國家之間的結論略有不同。在美國，暴露于被動吸煙者與IBD有著低相關性。而在中國，兩者的相關性數(shù)據(jù)分析缺乏統(tǒng)計學意義[3]。值得注意的是，既往吸煙與當前吸煙(包括主動、被動)也有所不同。既往吸煙被認為是IBD發(fā)生、進展的重要環(huán)境因素之一。當前吸煙對于CD是危險因素，對于UC卻是保護因素。

二、飲食和營養(yǎng)

飲食和營養(yǎng)因素往往是最容易覺察到的因素之一。據(jù)了解，大部分IBD患者甚至在疾病緩解期都對飲食有較多限制，對患者的生活及社交造成巨大困擾。在IBD患者中，特定的飲食對疾病有著負面或正面的影響。

1.糖類:很多研究都指出了糖類與IBD發(fā)生、發(fā)展的相關性。Owczarek等[4]研究發(fā)現(xiàn),單糖或甜食的過量攝入會增加IBD發(fā)生率。富含糖的飲食導致變形桿菌過多，保護性細菌減少，從而引起腸道生態(tài)失調(diào)[5]。張靈等[6]研究發(fā)現(xiàn)，低可發(fā)酵低聚糖、二糖、單糖、多元醇(fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols,FODMAP)飲食可改善IBD患者腹痛、腹脹等胃腸功能紊亂的癥狀，推薦IBD患者堅持低FODMAP飲食，從而改善癥狀，提高生活質(zhì)量。但低FODMAP飲食同樣會導致營養(yǎng)攝入及腸道菌群組成和功能受到影響。

2.蛋白質(zhì):蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎，其主要來源是肉、蛋、奶、和豆類食品。一項近10萬人的前瞻性調(diào)查表明，高蛋白飲食(尤其是動物蛋白)的攝入會增加IBD的發(fā)生率[7]。在動物蛋白中，IBD的發(fā)病主要與肉類和魚相關，而與雞蛋和奶制品無顯著相關。動物蛋白的降解產(chǎn)物有利于病原體，進而損傷腸道粘膜的正常細胞。然而，38.6%的緩解期患者蛋白質(zhì)攝入量低于推薦值0.8g/kg，86.7%的活動期患者蛋白質(zhì)攝入量低于推薦值1.2g/kg[8]。這表明，一味限制蛋白質(zhì)也是不合理的，要選取適合IBD患者的蛋白補充方式才是關鍵，例如攝入雞蛋、奶制品、營養(yǎng)粉劑或進行腸內(nèi)營養(yǎng)。提供適當?shù)臓I養(yǎng)有助于疾病緩解或延長緩解時間，進一步提高患者的生活質(zhì)量。

3.脂肪組織:現(xiàn)代社會中，肥胖人群比例變得越來越高。脂肪組織不僅具有能量儲備的功能，也是活躍的內(nèi)分泌器官，在慢性炎癥的產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要作用[9]。內(nèi)臟脂肪組織，特別是腸系膜脂肪組織，也被稱為“爬行脂肪”，可導致腸道炎癥，可能與脂肪細胞功能的改變和脂肪因子如瘦素和脂聯(lián)素產(chǎn)量的降低相關[10]。Lee等[11]研究指出，高脂飲食損傷線粒體生物能(一種過氧化物酶體增殖物激活的受體γ激動劑，可刺激線粒體活性)，從而加重腸道炎性反應。飽和脂肪酸(特別是長鏈飽和脂肪酸)，攝入量增加與胰島素抵抗、內(nèi)臟肥胖和腸道通透性有關，促進了嗜雙歧桿菌和普魯斯尼桿菌的生長，導致雙歧桿菌、類桿菌和芽孢桿菌的數(shù)量下降，從而導致促炎反應[12]。

4.維生素D：眾所周知，維生素D在鈣代謝和維持骨骼健康發(fā)揮重要作用。不僅如此，維生素D也是具有免疫調(diào)節(jié)特性的類固醇激素，在腸道內(nèi)起著維持穩(wěn)態(tài)的關鍵作用。IBD患者的維生素D水平較低早已在流行病學研究中被證實。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者中維生素D的缺乏會增加疾病復發(fā)概率，增加住院或手術機會以及降低了生活的質(zhì)量[13]。維生素D可以通過結合腸內(nèi)細胞內(nèi)受體并隨后轉錄相關基因來影響腸道中絕大部分細胞的功能[14]。IBD患者中低維生素D水平是不良因素。一項國外的回顧性研究指出，維生素D水平與炎性指標(糞鈣衛(wèi)蛋白、C反應蛋白)呈負相關[15]。White[16]研究發(fā)現(xiàn)，低水平維生素D和CD之間存在聯(lián)系，以及目前越來越多證據(jù)表明，治療中加入維生素D可減輕腸道炎癥的活動，緩解腹部癥狀，降低手術率和反復住院率。維生素D的保護作用不局限于IBD，還對結腸癌、前列腺癌、乳腺癌等惡性腫瘤有著保護作用[17]。

5.茶飲:茶主要活性成分為茶多酚，已被證明具有令人振奮的抗炎和抗氧化特性。茶多酚可降低膽固醇的吸收，促使脂肪的消除，以及減少甘油三酯的吸收，從而減少脂肪對IBD發(fā)生、發(fā)展的不良影響。IBD患者常用柳氮磺胺吡啶治療，但其不良反應較多，主要表現(xiàn)為無反應、不孕和纖維化，可能導致腸切除。研究表明，綠茶中的綠茶多酚和柳氮磺胺吡啶具有相似的抗炎特性，不但可以減少腸道炎癥，而且沒有柳氮磺吡啶相關嚴重不良反應[18]。綠茶多酚可以刺激抗氧化酶，減少了腸道中的炎癥，從而改善了疾病狀態(tài)。這使得綠茶作為一種“綠色”療法提供可能[19]。

6.膳食纖維：膳食纖維既不能被胃腸道消化吸收，也不能產(chǎn)生能量，在過去被認為“無營養(yǎng)物質(zhì)”而沒有得到重視，隨著營養(yǎng)學的進一步發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)它具有相當重要的生理作用。膳食纖維主要由纖維素、果膠類物質(zhì)、半纖維素和木質(zhì)素組成。研究表明膳食纖維能夠維持腸道黏膜結構的完整，保護腸黏膜屏障功能，防止細菌移位和內(nèi)毒素易位[20]。在小鼠中，一項研究表明，IL-10缺陷的小鼠在食用可溶性纖維后可減少腸道炎癥。在人類中，食用膳食纖維，尤其是水果和十字花科類的蔬菜(例如卷心菜、花椰菜、小白菜等蔬菜)，可降低患CD的風險，目前尚未發(fā)現(xiàn)膳食纖維和UC之間密切相關，危害比(hazard ratio,HR)為0.59,95%CI：0.39～0.90[21]。

三、藥 物

1.非甾體類抗炎藥:非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱、抗凝等作用，包括阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等。在臨床上，被廣泛應用于風濕、疼痛、發(fā)熱等疾病治療，甚至有研究表明有預防結直腸癌的作用[22]。這類藥物通過抑制合成前列腺素的環(huán)氧合酶發(fā)揮作用。NSAIDs普遍被認為與IBD加重的風險增加有關。一項Meta分析統(tǒng)計了近30年的18種出版物，其結果表明，使用NSAIDs導致疾病加重的相對危險度(relative risk,RR)為1.42(95%CI，0.65～3.09)，CD的I2=60.3%，UC的I2=56.1%。結果與大家所認為的恰恰相反，Meta分析研究表明，NSAIDs與IBD疾病惡化之間缺乏足夠的統(tǒng)計學證據(jù)[23]。更有研究表明，每日使用NSAIDs藥物與IBD的住院風險(OR=1.46,P=0.10)，激素使用(OR=0.99,P=0.70)，或進行外科手術(OR=0.99,P=0.96)，均沒有明顯相關性[24]。

2.口服避孕藥：口服避孕藥(oral contraceptive,OCP)是一種廣泛使用的避孕方法，被認為與IBD相關。Ortizo等[25]的Meta分析指出，與未接觸OCP的患者比較，接觸OCP的患者出現(xiàn)IBD的風險似乎增加了30%以上(OR=1.32, 95% CI: 1.17～1.49,P<0.001)。Khalili等[26]一項總數(shù)超過11萬婦女的前瞻性隊列研究指出，當前服用OCP的女性，相比不服用OCP的女性，發(fā)生CD的HR為2.82(95% CI:1.65～4.82)，停用一段時間后HR降為1.39(95% CI： 1.05～1.85)。而UC風險的增加只限于吸煙的那部分人。關于OCP劑量、使用時間的差異和IBD相關風險的聯(lián)系值得更進一步探究。

3.二甲雙胍：二甲雙胍是一種常用的控制血糖的藥物，除了有降血糖作用外，還可在不同組織中發(fā)揮多種抗炎作用。二甲雙胍可以抑制促炎性細胞因子IL-6、TNF-α等的表達，減輕腸道炎癥[27]。并且研究發(fā)現(xiàn)，在接受二甲雙胍治療的 2 型糖尿病患者中，持續(xù)觀察到 IBD 風險降低[28]。研究表明，二甲雙胍可提供有益的抗炎作用，并可用作IBD患者的輔助治療[29]。

4.疫苗：往往認為，IBD患者由于疾病本身免疫功能的異常，以及治療中使用激素、免疫抑制劑或生物制劑，抑制了人體免疫系統(tǒng)，可能增加了IBD患者發(fā)生感染的風險。但關于IBD和疫苗的眾多研究指出，滅活疫苗對所有IBD患者都具有良好的耐受性和安全性，無論他們的免疫狀態(tài)如何[30]。

四、精神心理因素

近20年來，精神心理因素越來越受到IBD研究者的關注。IBD因其病程長、易復發(fā)、并發(fā)癥多、花費巨大、需長期用藥的疾病特點，患者更易出現(xiàn)精神心理障礙。精神心理因素可影響IBD的發(fā)生、發(fā)展，而IBD能引發(fā)患者的精神心理問題。一項來自加拿大的隊列研究指出，在不考慮性別、年齡、社會因素等情況下，IBD患者比對照組更易患抑郁、焦慮等精神心理疾病[31]。目前來看，IBD導致精神心理疾病的具體機制需要進一步探索，有研究認為腦-腸軸機制在其中發(fā)揮重要作用。腦腸軸代表復雜的雙向系統(tǒng)，包括神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，自主神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道之間的多個相互連接[32]。精神心理因素可通過影響各級神經(jīng)系統(tǒng)、微生物菌群和炎性因子，導致IBD的發(fā)生與發(fā)展。然而，IBD患者精神心理現(xiàn)狀并不理想，需要消化內(nèi)科醫(yī)生更多地關注患者心理健康問題，針對高危，需在常規(guī)治療的同時行心理科焦慮、抑郁評估以便開展更好的治療[33]。

五、闌尾切除

闌尾本身作為免疫器官，同時具有腸道屏障以及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)功能。關于闌尾切除和IBD的關系引起了多方研究和討論。多數(shù)研究者認為闌尾切除可以降低UC的復發(fā)和藥物需求(尤其是對于20歲之前行闌尾切除手術者)，提示了闌尾切除是UC的保護因素[34，35]。對于CD，一些研究者認為，闌尾切除是CD的危險因素。然而，一些其他研究表明闌尾切除與CD之間沒有明顯的相關性。在中國的一項回顧性病例對照研究中，闌尾切除僅對CD診斷前的一小段時間造成影響，既往的闌尾切除術不影響CD的發(fā)生、發(fā)展過程[36]。

六、展 望

越來越多的研究證實了環(huán)境因素與IBD之間密切相關。事實上環(huán)境因素比遺傳因素的影響更為顯著[37]。IBD醫(yī)生和患者之間的關系常常被親切地稱作“長期的朋友”，這提醒了IBD醫(yī)生在常規(guī)治療的同時，也要關注環(huán)境因素。環(huán)境因素之所以在過去20年被大量研究，是因為環(huán)境因素不但是IBD發(fā)病危險因素，更是可干預的因素和長期管理的依據(jù)所在。值得一提的是，某些環(huán)境因素并不是在所以IBD患者身上都適用，甚至可以說，某些壞境因素對個人的作用是獨一無二的，必須根據(jù)患者的現(xiàn)病史、既往史、家族史等來對患者進行精細化和個性化的管理與治療。未來也需要開展更多研究來更細致地分析各項因素對患者的影響。