右美托咪定在膿毒癥治療中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

王興程，張向?qū)?，侯崇智，施偉?/p>

(西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710003)

膿毒癥是因機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的器官功能障礙，是由感染引起的機(jī)體一系列生理、病理和生化異常綜合征[1]。在膿毒癥發(fā)生起始階段，機(jī)體炎癥反應(yīng)激活，許多促炎細(xì)胞因子大量釋放，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)以及晚期炎癥介質(zhì)，如高遷移率族蛋白B1和前列腺素等，導(dǎo)致機(jī)體免疫防御系統(tǒng)過度激活，同時(shí)T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞也釋放大量的細(xì)胞因子，并伴有氧化還原平衡失調(diào)，以上各種機(jī)制共同作用激活內(nèi)皮細(xì)胞，引起細(xì)胞因子、一氧化氮、血小板活化因子、凝血因子等釋放增加，進(jìn)一步加重膿毒癥，發(fā)展為膿毒癥休克，最終導(dǎo)致患者死亡[2]。膿毒癥發(fā)生與發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，近年來眾多學(xué)者以膿毒癥發(fā)生機(jī)制為治療靶點(diǎn)做了大量研究，但是膿毒癥發(fā)病率及病死率并沒有得到有效改善。

右美托咪定(Dexmetomide，DEX)是一種強(qiáng)效的選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，作用于神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)表現(xiàn)為交感神經(jīng)阻滯，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等作用[3-5]。其可以誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜且不引起呼吸抑制，在臨床治療中具有重要的作用，麻醉科常常用于麻醉前誘導(dǎo)，同時(shí)也是重癥監(jiān)護(hù)病房常用的鎮(zhèn)靜劑之一。近年來研究表明，DEX在多種疾病模型中表現(xiàn)為保護(hù)作用：①DEX可以提高重癥監(jiān)護(hù)病房治療的老年患者2年生存期，并能改善3年幸存患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量[6]；②在體外或者體內(nèi)模型中，DEX對大腦及周圍組織的細(xì)胞凋亡、壞死和自噬具有保護(hù)作用[5]；③DEX通過抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞存活，對膽紅素肺損傷具有一定的保護(hù)作用[7]；④DEX通過抑制自噬對大腦缺血再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用[8]；⑤DEX對膿毒癥器官功能損傷具有一定的保護(hù)作用[3-4]。現(xiàn)就DEX在膿毒癥治療中對機(jī)體腦、肺、腎、肝及免疫功能的影響做簡要闡述。

1 減輕腦損傷

膿毒癥患者早期就可能發(fā)生腦損傷，腦損傷又可以進(jìn)一步加重膿毒癥的進(jìn)程。發(fā)生膿毒癥腦損傷的患者精神狀態(tài)發(fā)生變化，通常伴有意識、認(rèn)知覺異常甚至昏迷，部分膿毒癥腦損傷幸存者會(huì)伴隨著長期的認(rèn)知功能障礙及學(xué)習(xí)能力受損[5，9]。尸檢結(jié)果顯示，膿毒癥所致腦損傷的病理表現(xiàn)為腦組織彌漫性微膿腫，表明膿毒癥期間細(xì)菌內(nèi)毒素可直接侵入大腦；膿毒癥引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙病理過程涉及神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)興奮性中毒；星形膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的免疫組成部分，在大腦中通過神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、突觸可塑性、縫隙連接等途徑向神經(jīng)元提供功能及能量代謝支持，并調(diào)節(jié)鄰近神經(jīng)元間的相互聯(lián)系；此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞也通過釋放促炎細(xì)胞因子和毒性分子參與神經(jīng)炎癥相關(guān)的腦損傷，膿毒癥期間星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活及炎性死亡均對神經(jīng)元功能產(chǎn)生有害影響，并可能導(dǎo)致有害的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，因此星形膠質(zhì)細(xì)胞可能為膿毒癥腦損傷的潛在治療靶點(diǎn)[5]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥早期大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，產(chǎn)生IL-1等大量炎癥反應(yīng)因子，而大量炎癥因子的產(chǎn)生及聚集引起大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生炎性死亡，因細(xì)胞質(zhì)膜被破壞，細(xì)胞發(fā)生炎性壞死時(shí)包括核內(nèi)蛋白在內(nèi)的很多胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)釋放，對周圍細(xì)胞產(chǎn)生進(jìn)一步的細(xì)胞毒性，最終導(dǎo)致膿毒癥腦損傷。研究[5]表明，DEX可以減輕膿毒癥期間星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎性壞死，減輕周圍神經(jīng)元損傷，從而對膿毒癥所致腦損傷中的神經(jīng)細(xì)胞炎癥壞死具有一定的保護(hù)作用，減輕膿毒癥期間腦損傷。

2 減輕肺炎癥反應(yīng)

急性肺損傷(ALI)是一種急性炎癥性疾病，表現(xiàn)為呼吸困難、低氧血癥和肺水腫。它是造成膿毒癥患者死亡的主要原因之一。膿毒癥期間，肺泡腔內(nèi)有大量炎性細(xì)胞浸潤，部分肺泡結(jié)構(gòu)受損，上皮細(xì)胞變形，肺組織出血或形成透明薄膜，肺組織結(jié)構(gòu)遭到破壞，肺間質(zhì)水腫，呈ALI的病理變化?；A(chǔ)研究表明，脂多糖(LPS)作用于大鼠肺4 h，肺組織病理損傷較輕，作用于大鼠肺12 h，肺組織病理損傷較明顯，主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤、肺泡壁厚度增加、肺組織充血、肺組織干濕比增加，免疫印跡法分析發(fā)現(xiàn)LPS刺激可顯著升高大鼠肺組織中髓過氧化物酶(MPO)、IL-1β和TNF-α蛋白的表達(dá)，而DEX可以通過阻斷Toll樣受體4(TLR-4)/核因子-κB (NF-κB )通路減輕膿毒癥ALI時(shí)的炎癥反應(yīng)[3]。糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是一種絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，在體內(nèi)參與細(xì)胞代謝、增殖和凋亡等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，研究[11]發(fā)現(xiàn)其是膿毒癥的潛在治療靶點(diǎn)之一，GSK-3β失活可以降低NF-κB 的活化活性，從而減輕膿毒癥炎癥反應(yīng)。研究[12]表明，添加GSK-3β抑制劑或者敲除GSK-3β基因會(huì)降低NF-κB 表達(dá)，并能降低炎癥因子IL-6或TNF-α靶基因的表達(dá)：通過瘦素刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號通路抑制GSK-3β的表達(dá)可以增加β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號的表達(dá)并促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。另一方面，激活GSK-3β也可以抑制STAT3的表達(dá)[13]。在ALI模型中發(fā)現(xiàn)STAT3和GSK-3β之間可以互相調(diào)節(jié)，但是其具體機(jī)制尚不清楚[3]。膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)p-NF-κB 在肺泡上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中表達(dá)增多，在外源性向膿毒癥大鼠模型添加DEX，大鼠肺組織MPO、IL-1β和TNF-α的mRNA及相應(yīng)蛋白表達(dá)均下降，肺濕干比也明顯降低，STAT3和GSK-3β磷酸化水平增高，NF-κB 磷酸化水平顯著降低，但給予STAT3抑制劑NSC74859可以拮抗DEX的以上作用，表明DEX可以通過GSK-3β/STAT3-NF-κB 通路減輕膿毒癥大鼠肺損傷[3]。線粒體損傷也是膿毒癥肺損傷的主要原因之一，正常細(xì)胞的完整性受線粒體動(dòng)力學(xué)的影響；線粒體正常的融合及分裂都是由鳥苷三磷酸酶介導(dǎo)的，膿毒癥期間因炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，引起線粒體融合及分裂之間的平衡被破壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，研究[14]發(fā)現(xiàn)DEX可以通過減輕盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)大鼠肺組織炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷對肺組織線粒體的損害，從而減輕膿毒癥肺損傷。同時(shí)，機(jī)體肺內(nèi)存在大量的腎上腺素受體，DEX作用于機(jī)體后可以激活肺組織中α2-腎上腺素受體，減少去甲腎上腺素釋放，調(diào)節(jié)肺組織血流分布，并通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Erk)和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路降低肺組織的缺血再灌注損傷，進(jìn)一步減輕膿毒癥肺損傷[15]。

3 改善急性腎損傷

急性腎損傷(AKI)是膿毒癥常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高達(dá)75%，目前尚無有效的治療方法，急需開發(fā)新的預(yù)防及干預(yù)措施[16]。膿毒癥期間炎癥因子激活及氧化應(yīng)激損傷是引起AKI的主要機(jī)制。研究[17]表明，DEX可通過α2-腎上腺素受體和前列腺素受體I2途徑減輕膿毒癥炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷，從而對膿毒癥AKI有一定的保護(hù)作用。膿毒癥時(shí)機(jī)體釋放多種促炎細(xì)胞因子加重腎臟損傷[18]。此外，越來越多的研究[19-20]表明，膿毒癥期間氧化應(yīng)激決定了AKI的嚴(yán)重程度，膿毒癥時(shí)機(jī)體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽(GSH)等抗氧化劑含量均降低，而活性氧(ROS)及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)含量明顯增高。因此，治療和預(yù)防炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷可能是治療膿毒癥AKI的有效方法。紅系衍生核因子2(Nrf2)是保護(hù)細(xì)胞免受炎癥及氧化應(yīng)激損傷的關(guān)鍵通路之一，其中血紅素氧合酶1(HO-1)和醌氧化還原酶1(NQO1)是Nrf2調(diào)控的主要抗炎和抗氧化基因[21]。尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、腎損傷分子(KIM-1)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)是腎臟損傷的常規(guī)及關(guān)鍵指標(biāo)，研究[17]發(fā)現(xiàn)用DEX預(yù)處理的大鼠上述指標(biāo)均顯著降低，大鼠體內(nèi)SOD、GSH、CAT水平升高，而ROS和MDA水平降低，并且大鼠腎臟病理學(xué)及超微結(jié)構(gòu)變化比LPS所致腎損傷要明顯減輕，同時(shí)發(fā)現(xiàn)膿毒癥大鼠腎小管上皮細(xì)胞p-Ser9-GSK-3的表達(dá)、Nrf2及Nrf2靶基因HO-1和NQO1的轉(zhuǎn)錄均增加，表明DEX可以通過Nrf2途徑激活機(jī)體抗炎、抗氧化作用，降低LPS誘導(dǎo)的腎臟細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激標(biāo)志物生成，從而對膿毒癥AKI具有一定的保護(hù)作用。

4 減輕肝損傷

膿毒癥的特點(diǎn)是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙。肝臟在膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展中起著核心作用，因機(jī)體內(nèi)大部分凝血及炎癥反應(yīng)過程均在肝臟內(nèi)進(jìn)行，所以膿毒癥期間肝臟對宿主免疫防御及組織修復(fù)具有至關(guān)重要的作用，而當(dāng)機(jī)體內(nèi)凝血及炎癥反應(yīng)等過程變得異常的時(shí)候，繼發(fā)急性肝損傷，從而引起多器官功能障礙[22]。有研究[23]表明，LPS可以通過觸發(fā)細(xì)胞凋亡來損害肝臟，而細(xì)胞凋亡是由活性氧介導(dǎo)的。肝細(xì)胞對氧化應(yīng)激損傷非常敏感，膿毒癥期間肝臟組織中ROS含量明顯升高，細(xì)胞凋亡蛋白表達(dá)增加，表明膿毒癥期間氧化應(yīng)激損傷及細(xì)胞凋亡激活是引起膿毒癥急性肝損傷的主要原因。體內(nèi)含有多種抗氧化物質(zhì)，如GSK-3β、絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)、Nrf2等。其中，GSK-3β介導(dǎo)體內(nèi)許多生物過程，如心臟發(fā)育、生長、蛋白質(zhì)合成及基因轉(zhuǎn)錄等，其可以通過維持細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)激活機(jī)體細(xì)胞防御體系、維持氧化還原平衡、降低凋亡發(fā)生，同時(shí)其也是Nrf2介導(dǎo)解毒作用的重要調(diào)節(jié)劑[24]；MKP-1可以降低對乙酰氨基酚過量引起的氧化應(yīng)激損傷，并且其可以調(diào)節(jié)Nrf2的表達(dá)[25]。研究[26]發(fā)現(xiàn)，DEX通過GSK-3β途徑降低膿毒癥大鼠肝臟氧化應(yīng)激損傷及肝細(xì)胞凋亡的發(fā)生，通過DEX誘導(dǎo)明顯增加了膿毒癥大鼠肝臟組織中p-GSK-3β蛋白的表達(dá)水平，降低了大鼠肝臟組織中氧化應(yīng)激標(biāo)志物ROS、MDA的含量，增加了SOD及GSH的活性，并且大鼠肝組織中細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白p53、Bax、Bcl-2、Bcl-xl及活化的Caspase-3含量明顯降低，從而對膿毒癥大鼠肝臟損傷具有一定的保護(hù)作用。

5 減輕免疫功能紊亂

膿毒癥期間炎癥反應(yīng)亢進(jìn)及獲得性免疫功能抑制同時(shí)存在，DEX作為新型鎮(zhèn)靜劑在膿毒癥方面的研究越來越多，但是有關(guān)DEX對膿毒癥免疫功能紊亂是否具有影響的研究相對較少。多項(xiàng)研究[27-29]表明，膿毒癥期間機(jī)體發(fā)生免疫紊亂，在炎癥反應(yīng)起始階段機(jī)體免疫系統(tǒng)因感染激活，因炎癥因子大量產(chǎn)生，機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)激，進(jìn)一步加重膿毒癥器官功能損傷，隨著膿毒癥的繼續(xù)發(fā)展，機(jī)體表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量及比例均下降，從而使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，此時(shí)表現(xiàn)為免疫抑制及炎癥反應(yīng)，兩者相互促進(jìn)，加重膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展，因此免疫調(diào)節(jié)在膿毒癥的治療中具有重要意義。研究[29]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)DEX作用于膿毒癥大鼠模型，大鼠早期動(dòng)脈血乳酸濃度及人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DR抗體含量明顯降低，心率降低，有效地維持了膿毒癥大鼠的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，從而降低了膿毒癥大鼠的病死率，說明DEX對膿毒癥期間免疫紊亂具有一定的調(diào)節(jié)作用，從而對膿毒癥預(yù)后有一定的改善作用。

6 結(jié) 語

膿毒癥是危重癥患者及非重癥監(jiān)護(hù)病房患者常見的死亡原因，其感染常常來源于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染，其中呼吸系統(tǒng)感染來源占50%，病死率高達(dá)20%，而膿毒癥休克患者病死率更是超過60%[30-32]。膿毒癥期間呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等都會(huì)不同程度地受到損傷，在膿毒癥早期患者常表現(xiàn)為全身血管阻力下降及心臟做功增加，膿毒癥發(fā)展的嚴(yán)重程度與感染細(xì)菌的特性及機(jī)體免疫功能的狀況密切相關(guān)。早期給予患者廣譜抗生素抗感染治療，穩(wěn)定患者血壓及器官血供，及時(shí)手術(shù)治療原發(fā)感染灶，改善已受損器官功能，是膿毒癥治療的關(guān)鍵，但是膿毒癥的發(fā)病率及病死率并未明顯得到改善[33]。

DEX為新型高選擇性 α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，最早主要用于重癥監(jiān)護(hù)病房及成人的手術(shù)鎮(zhèn)靜。作為臨床上常用的鎮(zhèn)靜藥，體內(nèi)外研究表明DEX具有抗炎癥、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡的作用。研究[34-35]發(fā)現(xiàn)給予機(jī)械通氣患者DEX鎮(zhèn)靜可以減少患者在ICU的住院時(shí)間。目前大量學(xué)者在膿毒癥基礎(chǔ)研究中應(yīng)用DEX取得了顯著成果：在膿毒癥期間，外源性添加DEX可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫紊亂，提升機(jī)體免疫功能并降低細(xì)胞因子濃度，減輕膿毒癥器官炎癥反應(yīng)，對膿毒癥時(shí)肺、腎損傷均有保護(hù)作用，通過減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞炎性壞死對神經(jīng)系統(tǒng)有一定的保護(hù)作用，通過減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷及抑制細(xì)胞凋亡途徑降低肝損傷并能改善循環(huán)功能，從而降低膿毒癥大鼠病死率[36]。因此，DEX可以不同程度地減輕機(jī)體器官功能損傷，但是有關(guān)DEX在膿毒癥中的臨床隨機(jī)對照研究相對較少，未來還需要進(jìn)行更多研究，以評估DEX在膿毒癥治療中的有效性及安全性。