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    線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在運(yùn)動延緩和改善阿爾茨海默病中的作用與機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-12-07 09:59:34崔凱茵趙杰修房國梁
    中國體育科技 2022年10期
    關(guān)鍵詞:穩(wěn)態(tài)磷酸化線粒體

    崔凱茵,李 茜,趙杰修,房國梁

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)與帕金森綜合征(Parkinson’s disease,PD)、亨廷頓癥(Huntington’s disease,HD)等同為神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,一直是公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)(Breijyeh et al.,2020;Long et al.,2019)。AD作為常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病常伴隨衰老出現(xiàn),具體臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力衰退,病理學(xué)特征為腦內(nèi)老年斑(senile plaque,SP)的出現(xiàn)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)的形成、神經(jīng)元以及小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、突觸可塑性改變以及局部動脈血管的淀粉樣變性等(Long et al.,2019;Weidling et al.,2020)。β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積是形成SP的主要原因(De la Rosa et al.,2020;Tiwari et al.,2019)。神經(jīng)元Tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致NFTs的形成(張赫等,2019;De la Rosa et al.,2020)。目前研究普遍認(rèn)為Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化是導(dǎo)致AD的主要原因,Aβ和Tau蛋白相互聯(lián)系,共同促進(jìn)AD病程進(jìn)展。

    研究表明,線粒體功能紊亂與AD的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切,以線粒體為靶點來治療AD逐漸得到認(rèn)可并被應(yīng)用(Long et al.,2019;Macdonald et al.,2018;Swerdlow,2018)。近年有研究發(fā)現(xiàn),AD患者腦組織線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)遭到破壞,從而引發(fā)線粒體功能紊亂,表現(xiàn)為線粒體未折疊蛋白反應(yīng)(mitochondrial unfolded protein response,UPRmt)、線粒體自噬、線粒體蛋白質(zhì)輸入以及線粒體氧化磷酸化等功能障礙(Martín-Maestro et al.,2017;Sorrentino et al.,2017)。同時,運(yùn)動科學(xué)領(lǐng)域研究證實,適宜的體育運(yùn)動可以有效延緩和改善神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,尤其是AD(De la Rosa et al.,2020;Maliszewska-Cyna et al.,2017)。但目前鮮見國內(nèi)外關(guān)于線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是否在運(yùn)動延緩和改善AD中發(fā)揮關(guān)鍵作用的系統(tǒng)性研究。因此,本研究旨在梳理運(yùn)動、線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與AD三者之間的關(guān)系,探討線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在運(yùn)動延緩和改善AD中的作用及其機(jī)制。

    1 線粒體與線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

    線粒體是細(xì)胞的動力室,作為高度動態(tài)的細(xì)胞器,位于大多數(shù)真核細(xì)胞中。它由線粒體外膜、線粒體膜間隙、線粒體內(nèi)膜和線粒體基質(zhì)4個部分構(gòu)成,參與機(jī)體的各種生命活動,其最重要的功能是通過氧化磷酸化合成ATP,為細(xì)胞生命活動提供能量(Papa et al.,2012)。同時,線粒體也與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)信號分子的傳導(dǎo)、Ca2+濃度的調(diào)節(jié)、線粒體蛋白運(yùn)輸、活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生等相關(guān)(安超群等,2021;劉偉,2018)。細(xì)胞種類不同,線粒體形態(tài)有所不同,其中以線狀和短棒狀最為常見,線粒體的形態(tài)和數(shù)量隨著細(xì)胞狀態(tài)的改變而不停改變,以維持動態(tài)平衡(Chen et al.,2009)。正常情況下,線粒體憑借其高度動態(tài)特性對細(xì)胞內(nèi)外刺激做出適應(yīng)性改變,不斷維持自身結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定,即線粒體穩(wěn)態(tài)(Pickles et al.,2018)。機(jī)體與細(xì)胞能量代謝等生命活動高度依賴于線粒體穩(wěn)態(tài)(劉偉,2018;周娟平等,2020)。

    隨著研究的不斷深入,學(xué)者們提出線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)(mitochondrial proteostasis)這一概念。作為線粒體穩(wěn)態(tài)的重要構(gòu)成因素之一,線粒體受到內(nèi)外界刺激時通過UPRmt、線粒體自噬以及調(diào)控相關(guān)蛋白質(zhì)運(yùn)輸、線粒體氧化磷酸化等途徑,清除損傷與障礙的線粒體,調(diào)整機(jī)體能量代謝,控制線粒體質(zhì)量與數(shù)量,進(jìn)而維持線粒體的動態(tài)平衡與穩(wěn)態(tài)(Martín-Maestro et al.,2017;Pickles et al.,2018;Sor‐rentino et al.,2017)。

    2 線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與AD

    AD的發(fā)生常伴有線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡,而線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡會進(jìn)一步加劇AD病程(Macdonald et al.,2018)。線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持主要包括UPRmt、線粒體自噬、線粒體相關(guān)蛋白運(yùn)輸以及線粒體氧化磷酸化4個方面(Martinez-Vicente,2017)。

    2.1 UPRmt與AD

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)和胞漿均存在對未折疊蛋白質(zhì)的反應(yīng)機(jī)制(Ghemrawi et al.,2020)。當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激,如葡萄糖不足、糖蛋白糖基化不足、穿過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣通量失衡、蛋白質(zhì)合成和分泌增加以及蛋白質(zhì)折疊、運(yùn)輸或降解失敗,都可觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein reaction,UPR),從而減少RNA轉(zhuǎn)錄、增加蛋白質(zhì)折疊、分泌和降解,減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白質(zhì)的壓力(Ghemrawi et al.,2020;Weidling et al.,2020)。但是如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)長期失衡,過度激活的UPR反而會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)炎癥反應(yīng)(Weidling et al.,2020)。研究發(fā)現(xiàn),UPR也存在于線粒體中,可以促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性(Zhu et al.,2021)。

    線粒體擁有自身的伴侶蛋白和蛋白酶,以應(yīng)對內(nèi)部錯誤折疊的蛋白質(zhì)(Zhu et al.,2021)。當(dāng)各種線粒體應(yīng)激觸發(fā)時,蛋白質(zhì)組的功能障礙被感知并傳遞到細(xì)胞核,激活轉(zhuǎn)錄程序修復(fù)損傷,這種被激活的反應(yīng)稱為UPRmt(Ji et al.,2020;Zhu et al.,2021)。UPRmt開始激活復(fù)雜的線粒體蛋白質(zhì)質(zhì)量控制(protein quality control,PQC)網(wǎng)絡(luò),幫助線粒體內(nèi)錯誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)恢復(fù)正常,保證線粒體蛋白質(zhì)組的質(zhì)量與功能(趙思旭,2019;Ji et al.,2020)。

    目前,有關(guān)UPRmt的大部分證據(jù)來自秀麗隱桿線蟲的研究。不同的線粒體功能障礙,如線粒體核糖體減少、線粒體DNA缺失和線粒體翻譯受損等均會刺激線蟲啟動UPRmt。此外,呼吸鏈抑制、線粒體伴侶蛋白和蛋白酶的敲除也能啟動UPRmt(Weidling et al.,2020)。但是研究表明,過高水平的UPRmt對癌癥的生長、侵入和轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用,且對心臟病同時存在防止損傷和加重病程發(fā)展的雙重作用(Merkwirth et al.,2016;Zhu et al.,2021)。有研究表明,UPRmt在生命早期以及輕度應(yīng)激情況下可被激活,以維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),對壽命產(chǎn)生有益影響;但衰老的細(xì)胞或者疾病后期自主激活的UPRmt將難以維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),需要對UPRmt進(jìn)行額外動員與激活(Wei‐dling et al.,2020)。

    馬春偉等(2021)總結(jié)UPRmt主要受ATF4/ATF5-CHOP、Sirt3-FOXO3a-SOD2和ERα-NRF1-HTRA2的協(xié)同控制。因此,以這3條通路為切入點,對UPRmt激活不足及過度激活存在的負(fù)面影響、UPRmt病理狀態(tài)與正常狀態(tài)的差異水平以及如何通過干預(yù)來定量控制UPRmt的水平等方面值得進(jìn)一步研究。

    Ozkurede等(2019)發(fā)現(xiàn),上調(diào)UPRmt是壽命延長的關(guān)鍵途徑,激活UPRmt來維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),有助于延緩神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的線粒體退化。Sorrentino等(2017)提出,與沒有認(rèn)知障礙的受試者相比,輕、中度AD患者的UPRmt相關(guān)基因表達(dá)被上調(diào),表明UPRmt在早期AD患者的神經(jīng)元中激活。Merkwirth等(2016)發(fā)現(xiàn),在真核生物中,輕度的線粒體應(yīng)激可通過啟動UPRmt來維持線粒體穩(wěn)態(tài),從而延長壽命。此外,UPRmt的激活可以改善秀麗隱桿線蟲模型中Aβ沉積引起的功能障礙,降低Aβ蛋白沉積,進(jìn)而預(yù)防和改善AD(彭瓊 等,2017;趙思旭,2019;Sorrenti‐no et al.,2017)。Shen等(2019)研究發(fā)現(xiàn),UPRmt在3月齡和9月齡的APP/PS1小鼠模型中被激活,激活水平因小鼠年齡而存在差異;抑制UPRmt加劇了Aβ蛋白沉積,AD病程加重;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),甲羥戊酸和鞘脂生物合成兩條途徑是AD中UPRmt激活所必需的,抑制這兩條通路細(xì)胞毒性增加(Shen et al.,2019)。

    雖然在AD等疾病早期可以自主激活UPRmt來延緩疾病初期對壽命的負(fù)向影響,但在線粒體功能障礙嚴(yán)重的情況下,自主激活的UPRmt不足以維持線粒體的穩(wěn)態(tài),造成穩(wěn)態(tài)失衡,對壽命產(chǎn)生負(fù)面影響(Swerdlow,2018)。隨著年齡的增長,線粒體功能衰退,其損傷程度超過UPRmt的修復(fù)限度,甚至抑制修復(fù)反應(yīng)的進(jìn)行,進(jìn)而引發(fā)更嚴(yán)重的線粒體功能障礙(Ruan et al.,2017;Weidling et al.,2020)。

    基于上述,UPRmt的合理激活可以促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),進(jìn)而改善細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),與壽命延長具有正相關(guān)性。

    2.2 線粒體自噬與AD

    線粒體自噬是線粒體進(jìn)行自身質(zhì)量控制的關(guān)鍵過程(Onishi et al.,2021)。當(dāng)線粒體處于營養(yǎng)不足、ROS積累、衰老等刺激下,會引起線粒體的不對稱分裂,使子代線粒體膜電位減弱或消失,產(chǎn)生去極化的線粒體,進(jìn)入線粒體融合再循環(huán)或者通過線粒體自噬途徑被清除(胡磊等,2018;李鳳嬌等,2018)。目前已知的線粒體自噬調(diào)節(jié)機(jī)制有3種,包括調(diào)節(jié)線粒體去極化的Pink1/Parkin途徑,與網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟相關(guān)的BNIP3/NIX(BH3-only protein)途徑,以及線粒體外膜蛋白FUNDC1介導(dǎo)的自噬途徑(陳林波等,2019;林晶晶 等,2019)。

    AD患者腦中,自噬空泡的積累和自噬體的成熟與Aβ超載之間的聯(lián)系表明,線粒體自噬紊亂很可能是AD的主要病因(Fang et al.,2019;Li et al.,2021)。Lou 等(2020)發(fā)現(xiàn),受損線粒體的清除對維持線粒體穩(wěn)態(tài)、能量供應(yīng)和神經(jīng)元存活起重要作用,線粒體自噬功能紊亂可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。作為線粒體質(zhì)量控制過程,線粒體自噬功能在中、后期AD患者和AD小鼠模型海馬組織中受到極大的抑制(Fang et al.,2019),并且導(dǎo)致受損線粒體的積聚(Li et al.,2021)。

    有研究證明,轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB,TFEB)是自噬-溶酶體途徑的重要調(diào)節(jié)因子,激活TFEB能增強(qiáng)自噬和溶酶體活性,減少Aβ和Tau蛋白聚集(Song et al.,2020)。另外,抗增殖蛋白 1/2(prohibitins-1/2,PHB1/2)是參與許多重要生命活動的多效性支架蛋白,在線粒體內(nèi)膜中,PHB1/2可調(diào)節(jié)線粒體融合和自噬(Wang et al.,2020)。Cen等(2021)發(fā)現(xiàn),髓細(xì)胞白血病因子1(myeloid cell leu‐kemia-1,MCL1)是一種線粒體自噬受體蛋白,通過激活線粒體自噬,減少Aβ和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,改善AD小鼠的認(rèn)知能力。

    已有研究表明,PINK1信號通路調(diào)節(jié)線粒體自噬,進(jìn)而防治AD等疾病。Du等(2017)研究發(fā)現(xiàn),上調(diào)神經(jīng)元PINK1表達(dá)可降低Aβ水平、氧化應(yīng)激以及線粒體功能障礙,提高線粒體自噬受體視神經(jīng)蛋白o(hù)ptineurin和核點蛋白NDP52的表達(dá),促進(jìn)線粒體自噬,延緩AD。Han等(2020)研究發(fā)現(xiàn),β-細(xì)辛腦通過調(diào)節(jié)PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶。Checler等(2017)發(fā)現(xiàn),早老素(presenlin-1,PS1)調(diào)節(jié)PINK1信號,進(jìn)而調(diào)節(jié)AD小鼠的線粒體自噬過程。

    基于上述,線粒體自噬功能紊亂是AD的重要病因,AD患者體內(nèi)線粒體自噬紊亂,通過轉(zhuǎn)錄因子TFEB、支架蛋白PHB1/2、有絲分裂受體蛋白MCL1,以及PS1/PINK1信號通路均可改善線粒體自噬,進(jìn)而延緩AD病程。

    2.3 線粒體蛋白質(zhì)輸入與AD

    線粒體的功能依賴于線粒體蛋白質(zhì)組,線粒體自身合成蛋白質(zhì)的能力有限,大部分蛋白質(zhì)由核基因編碼后于細(xì)胞質(zhì)中合成并輸送到線粒體內(nèi)(劉偉,2018)。線粒體的大部分蛋白質(zhì)在運(yùn)輸前以未折疊的前體形式存在,經(jīng)過運(yùn)輸或插入到線粒體內(nèi)、外膜或基質(zhì)后,進(jìn)一步成熟與穩(wěn)定(Hansen et al.,2019)。線粒體蛋白質(zhì)輸入通路按蛋白類型可分為5條:1)前導(dǎo)肽介導(dǎo)運(yùn)輸線粒體內(nèi)膜和基質(zhì)通路;2)載體蛋白運(yùn)輸線粒體內(nèi)膜通路;3)β桶結(jié)構(gòu)蛋白運(yùn)輸線粒體外膜通路;4)富半胱氨酸蛋白運(yùn)輸線粒體內(nèi)膜間隙通路;5)α螺旋蛋白運(yùn)輸線粒體外膜通路(劉偉,2018)。

    調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)輸入的關(guān)鍵蛋白復(fù)合體有:1)由Tom40、Tom20、Tom70、Tom22等構(gòu)成的外膜轉(zhuǎn)位酶(trans‐locase of outer membrane,TOM)復(fù)合 體 ;2)由 Tim17、Tim21、Tim22、Tim23、Tim50等構(gòu)成的(translocase of inner membrane,TIM)內(nèi)膜通道復(fù)合體;3)動力蛋白PAM復(fù)合體;4)線粒體加工肽酶(mitochondrial processing peptidase,MPP)以及 Prep與 Cym1降解酶;5)由 Sam35、Sam37、Sam50等構(gòu)成的SAM外膜通道復(fù)合體;6)MIA內(nèi)外膜間隙蛋白結(jié)合途徑;7)MIM外膜蛋白復(fù)合體(劉偉,2018;Hansen et al.,2019)。上述蛋白復(fù)合體功能正常有利于維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及機(jī)體各項生命活動。

    線粒體蛋白質(zhì)輸入障礙和AD等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病密不可分。劉偉(2018)和Koo等(2019)發(fā)現(xiàn),TOM復(fù)合體運(yùn)輸功能異常可導(dǎo)致Aβ進(jìn)入線粒體,引發(fā)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡,進(jìn)一步誘導(dǎo)AD病程。劉曉燕(2015)的研究總結(jié),Aβ的前體蛋白APP能進(jìn)入并阻塞Tom40孔隙,抑制其他線粒體蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)入并破壞線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。APP過度表達(dá)的AD鼠腦中,APP與Tom40和Tim23復(fù)合體形成超復(fù)合體,導(dǎo)致APP在線粒體輸入通道中的積累(Bernardo et al.,2016)。同樣,Gottschalk等(2014)提出,Tom40的基因多態(tài)性與晚發(fā)性AD的發(fā)病風(fēng)險和發(fā)病年齡有關(guān),是目前遺傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與線粒體功能障礙相關(guān)的核編碼基因。還有研究發(fā)現(xiàn),AD患者大腦神經(jīng)元的分裂蛋白1(fission1,F(xiàn)is1)和分裂相關(guān)蛋白(dy‐namin-related protein 1,Drp1)表達(dá)上調(diào),視神經(jīng)萎縮蛋白1(optic atrophy1,OPA1)和線粒體融合蛋白1/2(mitofusin 1/2,Mfn1/2)下降,表明線粒體內(nèi)分裂與融合蛋白水平失衡,線粒體片段化分裂,產(chǎn)生線粒體功能障礙(徐波等,2018)。

    基于上述,AD與線粒體蛋白質(zhì)輸入密不可分,Tom40和Tim23復(fù)合體等通道堵塞造成線粒體蛋白質(zhì)輸入障礙,誘發(fā)AD;同時,AD腦內(nèi)線粒體內(nèi)、外膜輸入蛋白表達(dá)下降,且APP進(jìn)一步病理性堵塞Tom40和Tim23復(fù)合體,使Aβ在線粒體內(nèi)病理性沉積并抑制其他蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體,影響線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)水平,造成線粒體分裂與融合蛋白失衡。

    2.4 線粒體氧化磷酸化與AD

    線粒體最重要的功能是通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP,該過程中電子通過電子傳遞鏈從高能底物傳遞到氧(T?nnies et al.,2017)。在氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的過程中產(chǎn)生ROS等氧化物與抗氧化物,從而維持體內(nèi)氧化與抗氧化的動態(tài)平衡(Fivenson et al.,2017;T?nnies et al.,2017)。線粒體功能受損可能導(dǎo)致細(xì)胞能量水平降低,伴隨的電子泄漏促進(jìn)ROS的形成,造成氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)(徐婷等,2015)。

    神經(jīng)元對ATP的需求非常高。ATP是軸突傳輸、離子梯度和膜電位維持以及突觸囊泡生成的能量來源(Fiven‐son et al.,2017),因此,線粒體氧化磷酸化功能正常有助于維持神經(jīng)系統(tǒng)功能?,F(xiàn)有證據(jù)表明,腦能量代謝在衰老的過程中會逐漸下降,而且通常出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的診斷之前;能量代謝的下降促進(jìn)AD病程,AD病程的加重進(jìn)一步加劇能量代謝障礙,從而進(jìn)入惡性循環(huán)(Cunnane et al.,2020)。Pacini等(2016)發(fā)現(xiàn),在許多神經(jīng)退行性變模型中,線粒體呼吸鏈復(fù)合物的活性降低,ATP/ADP比值降低。因此,AD與線粒體氧化磷酸化之間存在必然聯(lián)系。

    ROS等氧化物引起的腦能量代謝降低會導(dǎo)致OS(T?nnies et al.,2017)。雖然低濃度的ROS可維持正常的細(xì)胞信號傳導(dǎo),但高濃度和長時間的ROS暴露會導(dǎo)致線粒體功能障礙以及AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。⊿ingh et al.,2019)。研究表明,AD大腦OS水平增加時線粒體DNA經(jīng)歷更多的氧化損傷。提示,線粒體DNA比核DNA更容易受到OS的損傷(Singh et al.,2019)。另外,線粒體DNA氧化損傷最嚴(yán)重的區(qū)域腦頂葉在AD早期也表現(xiàn)出葡萄糖消耗減少。提示,腦能量變化受AD影響敏感,參與AD早期調(diào)節(jié)(Weidling et al.,2020)。

    此外,Tang(2020)發(fā)現(xiàn),通過糖解酶增加糖溶膠通量激活Wnt信號通路,增強(qiáng)葡萄糖代謝,緩解大腦能量缺乏進(jìn)而延緩AD。Jensen等(2020)發(fā)現(xiàn),改善飲食,如進(jìn)行生酮飲食、攝入中鏈脂肪酸或外源酮可以改善神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的能量危機(jī),特別是AD患者在進(jìn)行生酮干預(yù)后,認(rèn)知功能等有所改善。同時,運(yùn)動保護(hù)葡萄糖的供應(yīng)和吸收,改善氧化磷酸化水平和能量代謝延緩AD(De la Rosa et al.,2020)。

    基于上述,AD與線粒體氧化磷酸化相互影響,有效的外界干預(yù)能夠改善氧化磷酸化水平,保障大腦能量供應(yīng),延緩AD病程。

    3 運(yùn)動與線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

    線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡進(jìn)而產(chǎn)生的線粒體乃至細(xì)胞紊亂是衰老的標(biāo)志之一,而運(yùn)動是一種有效減緩衰老的手段,并且對線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡引發(fā)的許多疾病有顯著療效。

    3.1 運(yùn)動與UPRmt

    運(yùn)動可以激活UPRmt(Cordeiro et al.,2020),從而維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),改善衰老相關(guān)疾病的發(fā)展。Mesbah等(2017)進(jìn)行了骨骼肌細(xì)胞中UPRmt與線粒體新陳代謝相關(guān)性的研究,發(fā)現(xiàn)慢性收縮性活動激活了UPRmt,進(jìn)而激發(fā)一系列信號通路來維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。舒田(2020)研究發(fā)現(xiàn),有氧運(yùn)動可以顯著激活老年小鼠骨骼肌UPRmt的相關(guān)調(diào)控通路,即上調(diào)分子伴侶表達(dá)以恢復(fù)正確蛋白構(gòu)象、蛋白酶清除錯誤折疊的蛋白、抗氧化抑制氧化應(yīng)激。Cordeiro等(2020)發(fā)現(xiàn),衰老后期伴隨著低水平的UPRmt,而有氧運(yùn)動刺激增加UPRmt的水平,表明UPRmt的激活與線粒體功能密切相關(guān)。

    3.2 運(yùn)動與線粒體自噬

    適宜的運(yùn)動很大程度上能夠刺激線粒體網(wǎng)絡(luò)重構(gòu),參與并維持線粒體質(zhì)量控制和線粒體自噬(Balan et al.,2019)。Laker等(2017)的研究證明,急性運(yùn)動通過Ampk依賴性Ulk1的激活誘導(dǎo)骨骼肌線粒體自噬。運(yùn)動誘導(dǎo)的骨骼肌線粒體適應(yīng)與過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(PGC-1α)匯合,后者激活骨骼肌細(xì)胞膜上的下游因子FNDC5,合成和編碼鳶尾素(irisin)(Rowe et al.,2014)。FNDC5/irisin是一種很有前途的代謝性疾病干預(yù)靶點,與調(diào)節(jié)線粒體功能的線粒體基因和蛋白質(zhì)有密切的關(guān)系(Bostr?m et al.,2012)。He等(2020)發(fā)現(xiàn),運(yùn)動通過PGC-1α/FNDC5/irisin途徑增強(qiáng)線粒體自噬功能,改善老年小鼠肢體嚴(yán)重缺血后的肌病。另有研究表明,有氧運(yùn)動能夠上調(diào)大鼠額葉慢性溫和不可預(yù)見性應(yīng)激(chron‐ic unpredictable mild stress,CUMS)能力,調(diào)節(jié)線粒體自噬水平,從而改善抑郁樣行為(呂瑩盈等,2019)。但是過度運(yùn)動引起的高水平線粒體自噬也有一定的負(fù)面影響。Hou等(2020)研究發(fā)現(xiàn),紅景天通過抑制骨骼肌線粒體自噬作用改善小鼠力竭性運(yùn)動疲勞。高強(qiáng)度(過度)運(yùn)動可導(dǎo)致骨骼肌線粒體的過度自噬(Wang et al.,2019)。過度自噬導(dǎo)致的線粒體數(shù)量減少會使骨骼肌無力以及疲勞等(Arribat et al.,2019)。提示,運(yùn)動可以激活甚至過度激活線粒體自噬,因此適宜的運(yùn)動使線粒體自噬維持在正常水平對線粒體質(zhì)量控制至關(guān)重要。

    3.3 運(yùn)動與線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)

    運(yùn)動訓(xùn)練能夠增加線粒體蛋白質(zhì)運(yùn)輸相關(guān)蛋白的表達(dá),調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。Koo等(2017)在對PD小鼠的研究中發(fā)現(xiàn),4周的跑臺訓(xùn)練可以增加線粒體外膜輸入蛋白Tom40、Tom20以及線粒體內(nèi)膜運(yùn)輸?shù)鞍譚im23的表達(dá),減少α突觸核蛋白的積聚。Feng等(2019)對SD大鼠研究發(fā)現(xiàn),富氫鹽水聯(lián)合早期有氧運(yùn)動可以改善心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Tom40、Tom20以及Tim23的表達(dá)。而有氧運(yùn)動可以誘導(dǎo)線粒體蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)產(chǎn)生動態(tài)適應(yīng),并已被證明可以增加蛋白質(zhì)運(yùn)輸,以及增加關(guān)鍵的蛋白質(zhì)輸入蛋白,即Tom20、Tom22、Tim23,胞質(zhì)伴侶Hsp90和 MSF,以及線粒體伴侶 Hsp60、Hsp70與 Cpn10(Zhang et al.,2020)。Joseph等(2012)發(fā)現(xiàn),有氧運(yùn)動可以增加骨骼肌線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,如Tom7、Tom20、Tom40以及Tim23的表達(dá),表明運(yùn)動可以調(diào)節(jié)TOM復(fù)合體進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。

    3.4 運(yùn)動與線粒體氧化磷酸化

    有氧運(yùn)動能夠增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化,降低ROS水平,改善線粒體功能和代謝的紊亂,維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)(Wang et al.,2020)。Ross等(2019)研究發(fā)現(xiàn),長期安靜狀態(tài)小鼠的骨骼肌線粒體內(nèi)輔酶Q10A的水平顯著降低,而自主運(yùn)動使肌肉和紋狀體中失調(diào)的輔酶Q10A蛋白水平以及紋狀體中的幾種附加生物合成酶(COQ3、COQ5、COQ6、COQ7)正?;?,表明自主運(yùn)動和輔酶Q補(bǔ)充可用于治療氧化磷酸化功能障礙患者。Fiorenza等(2019)研究發(fā)現(xiàn),高溫條件(40℃)下速度耐力訓(xùn)練以溫度依賴的方式增強(qiáng)人體骨骼肌線粒體氧化磷酸化水平,提高線粒體呼吸功能,并上調(diào)Mfn2、Drp1和Ant1的含量。

    衰老引起線粒體的變化之一就是線粒體質(zhì)子泄露(Sergi et al.,2013),線粒體質(zhì)子滲漏會危及驅(qū)動ATP生產(chǎn)的電梯度,破壞能量代謝平衡,同時被破壞的質(zhì)子平衡還會導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生,誘發(fā)OS(Farhat et al.,2015),進(jìn)一步破壞DNA和正常的細(xì)胞活動,腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體是控制質(zhì)子滲漏的關(guān)鍵蛋白(Sergi et al.,2013)。Halling等(2019)在研究中通過敲除小鼠的PGC-1α基因發(fā)現(xiàn),運(yùn)動可以通過調(diào)控PGC-1α基因來調(diào)控腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,從而控制線粒體質(zhì)子滲漏來調(diào)節(jié)線粒體ROS的釋放、降低OS,改善線粒體呼吸功能,因此PGC-1α是運(yùn)動訓(xùn)練改善年齡相關(guān)的線粒體障礙所必需的。

    4 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)改善AD

    體育鍛煉可以有效降低患AD的風(fēng)險。國際阿爾茨海默病協(xié)會(Alzheimer’s Disease International,ADI)已經(jīng)將定期運(yùn)動鍛煉確定為防治AD病程的策略之一(T?nnies et al.,2017)。研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動可以通過改善免疫系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成、內(nèi)皮功能與腦血管功能、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞通信、代謝與氧化應(yīng)激、神經(jīng)毒性、DNA修復(fù)與損傷、細(xì)胞膜蛋白以及突觸可塑性等多個方面延緩AD(De la Rosa,2020;López-Ortiz,2021)。Volicer(2020)提出,運(yùn)動作為AD的一種治療方法,在改善認(rèn)知功能、減輕神經(jīng)精神癥狀以及恢復(fù)日常生活能力等方面具有積極作用。最新研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動可能通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)進(jìn)而改善AD(Bernardo et al.,2020;Zhang et al.,2020)。

    4.1 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)UPRmt改善AD

    規(guī)律的有氧運(yùn)動被廣泛認(rèn)為是一種有效的線粒體重塑手段,能夠刺激線粒體生物發(fā)生,激活UPRmt,促進(jìn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡(舒田,2020;Cordeiro et al.,2020;Zhang et al.,2020)。AD中、后期,自主應(yīng)激激活的UPRmt不足以維持受損細(xì)胞的線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),而運(yùn)動鍛煉能夠進(jìn)一步上調(diào)UPRmt,促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),減少Aβ沉積等,延緩AD病程(趙思旭,2019;Merkwirth et al.,2016;Weidling et al.,2020)。同時,運(yùn)動可以增加腦內(nèi)NAD水平調(diào)控并激活UPRmt,進(jìn)而改善線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài),延緩AD(Romani et al.,2021;Zhang et al.,2016)。因此,推測運(yùn)動可以通過上調(diào)NAD水平調(diào)控UPRmt,從而維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),延緩AD。Xia等(2019)研究發(fā)現(xiàn),對APP/PS1小鼠以45 min/天、5天/周的強(qiáng)度進(jìn)行3個月的跑臺訓(xùn)練能夠通過調(diào)節(jié)PERK、eIF2α和ATF4水平來改善UPRmt,進(jìn)而減少Aβ沉積,降低β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme1,BACE1)和PS1的表達(dá)。PERK/eIF2α/ATF4通路也是調(diào)節(jié)UPRmt的關(guān)鍵因子,同時涉及衰老的調(diào)節(jié)(Shpilka et al.,2018)。

    基于上述,運(yùn)動可以調(diào)節(jié)UPRmt水平,減少腦內(nèi)Aβ沉積,增加腦內(nèi)NAD水平,維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)以及線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),進(jìn)而延緩AD。

    4.2 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體自噬改善AD

    線粒體自噬功能障礙可能是AD的顯著特征,研究已證明運(yùn)動對AD線粒體功能紊亂有保護(hù)作用。Zhao等(2020)研究發(fā)現(xiàn),12周的跑臺運(yùn)動改善了APP/PS1小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力,減少了Aβ的沉積,同時增加了線粒體自噬活性,表現(xiàn)為P62和PINK1水平的顯著降低以及LC3II和Parkin水平的增加。Zhao等(2021)進(jìn)一步研究推測,長期的跑臺運(yùn)動可能通過SIRT1-FOXO1/3-PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬清除受損的線粒體,逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙,從而對AD產(chǎn)生治療作用。針對6月齡APP/PS1小鼠進(jìn)行12周的跑臺運(yùn)動后發(fā)現(xiàn),有氧運(yùn)動可通過上調(diào)線粒體募集Parkin的能力增強(qiáng)線粒體自噬,加快Aβ清除,維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),進(jìn)而延緩APP/PS1小鼠學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶能力的下降(趙娜等,2019)。

    基于上述,運(yùn)動可以增強(qiáng)線粒體自噬,改善自噬紊亂,維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),進(jìn)而延緩AD。

    4.3 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)輸入改善AD

    長期有氧運(yùn)動可以改善病理性輸入線粒體的Aβ蛋白沉積,緩解OS,調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),改善線粒體障礙,進(jìn)而延緩AD(徐波 等,2018)。Yan等(2019)研究發(fā)現(xiàn),12周的跑臺運(yùn)動改善了線粒體蛋白質(zhì)融合與分解失衡,減少Drp1蛋白表達(dá),增加Mfn1、Mfn2和OPA1蛋白表達(dá),證明有氧運(yùn)動通過改善AD小鼠的線粒體蛋白質(zhì)紊亂有效延緩AD病程。另外,AD損傷線粒體蛋白質(zhì)輸入相關(guān)蛋白通道,如TOM復(fù)合體以及TIM復(fù)合體(Bernardo et al.,2016;Koo et al.,2019)。Koo等(2017)發(fā)現(xiàn),跑臺運(yùn)動增加了線粒體輸入蛋白Tom40、Tom20和Tim23的表達(dá),從而改善運(yùn)動缺陷改善線粒體蛋白質(zhì)輸入障礙。Zhang等(2020)發(fā)現(xiàn),長期耐力訓(xùn)練可以改善衰老引起的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Tom20、Tom22、Tim23,胞質(zhì)伴侶Hsp90和MSF,線粒體伴侶Hsp60、Hsp70以及Cpn10等蛋白表達(dá)的下降。因此,長期耐力運(yùn)動可以改善線粒體膜通道蛋白表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)運(yùn)輸功能(Feng et al.,2019;Joseph et al.,2012;Koo et al.,2017;Zhang et al.,2020)。

    基于上述,運(yùn)動可通過改善線粒體通道蛋白、調(diào)節(jié)蛋白融合與分解平衡等改善線粒體蛋白質(zhì)輸入機(jī)能,進(jìn)而延緩AD。

    圖1 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)進(jìn)而改善ADFigure 1.Exercise Improves AD by Regulating Mitochondrial Proteostasis

    4.4 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化改善AD

    Pang等(2019)研究發(fā)現(xiàn),6次/周,1 h/次的游泳運(yùn)動可以改善AD小鼠腦線粒體的完整性及ATP水平,提高腦內(nèi)突觸密度、提高學(xué)習(xí)和記憶能力以及降低腦內(nèi)Aβ和p-Tau的表達(dá)。Luo等(2017)研究發(fā)現(xiàn),18月齡AD小鼠10周游泳訓(xùn)練后OS水平下降,線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)得到改善,線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ酶的活性增強(qiáng)。Medhat等(2020)發(fā)現(xiàn),合理運(yùn)動配合維生素D飲食能夠降低OS以及相關(guān)炎癥反應(yīng),進(jìn)而改善AD。此外,Belviranli等(2019)研究發(fā)現(xiàn),對3組AD小鼠進(jìn)行3個月的自愿、非自愿和強(qiáng)迫運(yùn)動訓(xùn)練后均減輕了非認(rèn)知、認(rèn)知障礙以及OS水平,增加了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)。Pang等(2019)提出,運(yùn)動能夠調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化水平,從而提高大腦能量代謝水平。

    Lu等(2017)和Bernardo等(2020)在研究中發(fā)現(xiàn),跑臺運(yùn)動能夠改善鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)引起的氧化應(yīng)激損傷,增加線粒體內(nèi)細(xì)胞色素c氧化酶活性和ATP合成,減少ROS的產(chǎn)生,提高線粒體氧化磷酸化水平,抑制海馬神經(jīng)元凋亡。此外,前期研究發(fā)現(xiàn),有氧運(yùn)動能夠提高AD小鼠大腦皮質(zhì)和海馬組織ATP含量、線粒體呼吸鏈復(fù)合體酶活性和線粒體膜電位,從而提高線粒體氧化磷酸化水平,維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)(房國梁等,2020)。

    因此,運(yùn)動可以增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化水平,緩解氧化應(yīng)激損傷,減輕線粒體功能障礙,從而維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),延緩AD。

    5 結(jié)論與展望

    運(yùn)動可以通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)預(yù)防和改善AD。具體機(jī)制:1)運(yùn)動通過激活UPRmt維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài);2)運(yùn)動通過提高線粒體自噬清除受損的線粒體,維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài);3)運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)水平,維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài);4)運(yùn)動通過改善線粒體氧化磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝以及降低OS水平,維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

    隨著體育科學(xué)的深入發(fā)展和全民健身的興起,通過體育運(yùn)動的方式防治各種慢性疾病逐漸得到人們的關(guān)注與認(rèn)可。伴隨醫(yī)療科技的進(jìn)步,人類壽命不斷延長,社會老齡化程度不斷加深,預(yù)防和治療老年人高發(fā)的AD已成為世界公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大難題。雖然關(guān)于運(yùn)動防治AD的研究大量開展,但目前鮮見國內(nèi)外關(guān)于線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是否在運(yùn)動延緩和改善AD中發(fā)揮關(guān)鍵作用的系統(tǒng)性研究。未來研究應(yīng)深化線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在運(yùn)動延緩和改善AD中的作用與機(jī)制,為通過運(yùn)動方式防治AD提供新思路和理論依據(jù)。

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