兒童抗生素合理用藥的對(duì)策研究

李文睿

自1942年抗生素誕生以來，人類在治療常見細(xì)菌性疾病領(lǐng)域開啟了抗生素時(shí)代。幾十年過去了，隨著各類抗生素藥物不斷研發(fā)面世，許多感染性疾病得到了有效控制，受到細(xì)菌感染的患者在臨床治療中也有了更多的用藥選擇機(jī)會(huì)，抗生素成為了臨床各科醫(yī)師及患者最常用的一類藥物。

然而，兒童專用抗生素的發(fā)展速度則相對(duì)緩慢。在我國，兒童用藥市場不成熟，兒童專用藥品劑型較少，兒童臨床使用的抗生素專用藥物主要為口服制劑，兒童專用抗生素的供給與剛性需求的差距仍然較大。特別是作為特殊群體，兒童具有與成年人不同的生理狀態(tài)，抗生素的不良反應(yīng)在兒童中更為明顯。近年來發(fā)現(xiàn)，兒童抗生素的使用量雖較20世紀(jì)有所下降，但使用及聯(lián)用率依舊較高。[1]抗生素的濫用會(huì)引發(fā)抗生素耐藥性、抗生素過敏等嚴(yán)重不良后果。因此，兒童抗生素的合理使用顯得尤為重要，法律對(duì)此應(yīng)該進(jìn)行更嚴(yán)格的規(guī)制。

一、我國濫用兒童抗生素的現(xiàn)狀

“抗生素濫用”是指未對(duì)抗生素使用進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范而導(dǎo)致的不合理使用，主要包括盲目使用、過量使用和不對(duì)癥使用等。

在我國，每年因抗生素濫用而出現(xiàn)機(jī)體不可逆轉(zhuǎn)性損傷的患兒數(shù)量高達(dá)2萬例，例如聾啞等[2]；兒童上呼吸道感染抗生素使用率為89.4%，住院兒童抗生素處方率高達(dá)95.6%[3]；在2016年對(duì)9個(gè)省18家醫(yī)院抗生素處方的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，我國58.1%的新生兒和70.3%的兒童在調(diào)查當(dāng)天至少服用了一種抗生素，這一比例高于許多歐洲國家[4]；在對(duì)2004-2015年有關(guān)中國兒童抗生素使用情況的研究中發(fā)現(xiàn)，我國兒童抗生素使用率為58.37%，而我國《醫(yī)院感染管理規(guī)范》中規(guī)定抗菌藥物的使用率應(yīng)小于50%。在住院兒童中，抗生素使用率更是高達(dá)77.56%[5]；除此之外，我國兒科抗菌藥物使用與國外相比，抗菌藥物使用種類多，使用的藥物抗菌譜廣，注射用藥比例高，新型、昂貴、廣譜的三代頭孢菌素、β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑類藥物使用量高；兒童多重耐藥的問題逐漸凸顯，已成為臨床抗感染治療的一大難題[6]；調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兒童服用頭孢菌素類抗生素的概率最高，其耐藥菌——陰溝腸桿菌——已成為醫(yī)院感染最常見的病原菌，該耐藥菌常會(huì)損害皮膚軟組織、呼吸道和泌尿系統(tǒng)等多個(gè)器官系統(tǒng)[7]。

除我國外，其他國家也存在兒童抗生素濫用現(xiàn)象。在美國，通過對(duì)2009-2014年的兒科急診的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院每年為600萬以上的兒科就診患者開具抗生素，占所有兒科門診抗生素處方的近10%[8]；美國學(xué)者也曾對(duì)20名患耳部感染的兒童進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在服用阿莫西林進(jìn)行治療后，兒童受耐藥細(xì)菌或超級(jí)微生物感染的危險(xiǎn)較服用前增加了5倍。[9]2012年，AnnVersporten等人對(duì)六大區(qū)域（非洲、亞洲、大洋洲、拉丁美洲、北美和歐洲）內(nèi)41個(gè)國家及地區(qū)的226家醫(yī)院中的普通兒科醫(yī)療病房、兒科外科病房、兒科重癥監(jiān)護(hù)病房和兒科?？撇》康目咕幏竭M(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，抗生素占比85.7%，其次是抗真菌藥（9.6%）和抗病毒藥（4.7%）；在針對(duì)新生兒的抗菌處方中，抗生素占比高達(dá)89.2%。[10]

二、我國兒童抗生素濫用的原因

（一）法律規(guī)定和監(jiān)管不完善

盡管我國先后出臺(tái)了《抗生素藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《中國兒童合理使用抗菌藥物行動(dòng)計(jì)劃（2017-2020）》等多項(xiàng)關(guān)于規(guī)范使用抗菌藥物的文件，但相關(guān)的法律卻長期處于缺位狀態(tài)。原《侵權(quán)責(zé)任法》第六十三條僅僅規(guī)定了禁止不必要的檢查條款，對(duì)于不必要的用藥則沒有作出規(guī)定，縮小了過度醫(yī)療的內(nèi)涵?！睹穹ǖ洹费匾u了原《侵權(quán)責(zé)任法》的相關(guān)規(guī)定，也僅僅規(guī)定了過度檢查而回避了過度用藥。

而《基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進(jìn)法》第五十四條與《民法典》的規(guī)定還存在差異，該條規(guī)定：“醫(yī)療衛(wèi)生人員應(yīng)當(dāng)遵循醫(yī)學(xué)科學(xué)規(guī)律，遵守有關(guān)臨床診療技術(shù)規(guī)范和各項(xiàng)操作規(guī)范以及醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范，使用適宜技術(shù)和藥物，合理診療，因病施治，不得對(duì)患者實(shí)施過度醫(yī)療?！笨梢?，《基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進(jìn)法》從法律層面規(guī)定了禁止實(shí)施過度用藥，可以成為規(guī)制兒童抗生素濫用的法律規(guī)定。

在現(xiàn)實(shí)中，各醫(yī)院并未完全遵守有關(guān)抗生素使用的政策，有關(guān)的監(jiān)管也沒有起到相應(yīng)的作用，這導(dǎo)致政策在落實(shí)的過程中有時(shí)會(huì)大打折扣；而且即便違反了相關(guān)政策，醫(yī)院對(duì)此所付出的代價(jià)也過低，政策缺乏威懾力。除此之外，尤其對(duì)于兒童抗生素的使用來說，《基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進(jìn)法》的相關(guān)規(guī)定更多地是指導(dǎo)意義，對(duì)于何為過度用藥、適度用藥的標(biāo)準(zhǔn)以及過度用藥的法律責(zé)任，則缺乏明確的規(guī)定，在實(shí)踐中該規(guī)定缺乏可操作性。

（二）醫(yī)院抗生素管理方案不夠先進(jìn)

2012年，我國頒布實(shí)施了《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，以此規(guī)范抗菌藥物的臨床應(yīng)用行為，同時(shí)進(jìn)行抗生素分級(jí)管理。但部分醫(yī)院對(duì)兒童抗生素管理的有關(guān)政策及相關(guān)的培訓(xùn)并沒有給與足夠的重視，認(rèn)為目前的管理工作能夠滿足抗菌藥物的日常管理所需，因此將主要精力投入到一線臨床工作中，這導(dǎo)致了兒科醫(yī)院抗菌藥物規(guī)范化管理不到位。特別是對(duì)于包括新生兒在內(nèi)的所有兒童而言，安全有效地使用抗生素，都需要兒科醫(yī)生對(duì)包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)在內(nèi)的定量臨床藥理學(xué)有透徹的了解和應(yīng)用[11]；而且，除臨床醫(yī)生外，藥理學(xué)家和臨床藥劑師也是治療藥物監(jiān)測(cè)和管理所不可或缺的[12]。顯然，在兒童抗生素管理的整個(gè)環(huán)節(jié)中，我國臨床藥師的職能并沒有得到充分發(fā)揮，其對(duì)于不合理、不規(guī)范的兒童抗生素處方的開具和抗生素的使用，都沒能起到有效的監(jiān)管與反饋?zhàn)饔谩?/p>

（三）醫(yī)生抗生素處方不合理

我國每年都會(huì)有因抗生素使用缺乏合理性而導(dǎo)致患兒無法正常對(duì)藥物進(jìn)行代謝，機(jī)體受到侵害，甚至生命安全受到危及的案例。[13]目前，我國醫(yī)患關(guān)系較為緊張，兒童求醫(yī)時(shí)家長的焦急、緊張情緒會(huì)導(dǎo)致部分醫(yī)生為迎合家長而開具不合理的抗生素處方。同時(shí)，部分醫(yī)生、臨床藥師的業(yè)務(wù)素養(yǎng)不高，對(duì)抗生素的基本藥理特性——如藥理作用、臨床應(yīng)用、配伍禁忌、給藥途徑等——不了解，甚至“經(jīng)驗(yàn)性”用藥，不能夠針對(duì)兒童特殊的生理狀態(tài)開具有針對(duì)性的抗生素，也導(dǎo)致了抗生素被不合理使用。[14]此外，藥品利潤也會(huì)導(dǎo)致不合理的抗生素處方被大量開具。[15]相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在三甲醫(yī)院中，抗生素在所有藥品收入中的比例達(dá)到30%；在二級(jí)醫(yī)院中該比例更高達(dá)到40%。[16]某些藥企對(duì)醫(yī)生進(jìn)行利益輸送，引誘醫(yī)生開具利潤較高的藥物處方，這甚至導(dǎo)致部分醫(yī)生提高了抗生素的使用量。[17]

（四）家長的用藥觀念錯(cuò)誤

孩子患病導(dǎo)致較差的身體、精神狀態(tài)，這往往會(huì)使家長產(chǎn)生焦慮情緒，迫切地期望治愈疾病，這是家長盲目用藥的原因；尤其是在使用抗生素類藥物時(shí)，認(rèn)為使用的抗生素越貴、越多、越新、抗菌譜越廣對(duì)治療病情就越有幫助——抗菌素使用的“唯貴論”“唯多論”由此產(chǎn)生。例如，有些家長認(rèn)為發(fā)熱就應(yīng)服用抗生素；有些父母擔(dān)心孩子“燒壞了”，主動(dòng)要求醫(yī)生開更貴、更高級(jí)的抗生素。在輕癥、可自愈型疾病的恢復(fù)過程中使用抗生素，會(huì)使家長誤認(rèn)為疫病的治愈是抗生素起到了治療作用，這很有可能會(huì)導(dǎo)致以后錯(cuò)誤的“習(xí)慣性用藥”。[18]而且，大多數(shù)家長沒有足夠的醫(yī)學(xué)知識(shí)，對(duì)于常見的疾病治療過度“迷信”抗生素。針對(duì)766名兒童家長的問卷調(diào)查顯示，78.1%的家長認(rèn)為不同的病情用的抗生素差不多，33.1%的家長不清楚病毒感染是否需要使用抗生素，46.9%的家長認(rèn)為病毒感染需要使用抗生素，89.7%的家長在沒有醫(yī)囑的情況下給孩子用過抗生素。[19]可見，家長對(duì)抗生素及其適應(yīng)癥了解不夠充分，進(jìn)而導(dǎo)致了抗生素的錯(cuò)誤使用。

（五）兒童專用抗生素研制動(dòng)力較低

由世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單（Essential Medicines List），旨在確定滿足兒童最常見的臨床需求的核心藥物，但其中大多數(shù)都不包含兒童制劑，因此阻礙了其生產(chǎn)和供應(yīng)。[20]在我國兒童用藥中，全身抗感染用藥的使用率約占兒童用藥總體市場的80%左右，但是兒童抗生素專用劑型卻不多，約20個(gè)品種。

一方面，由于兒童用藥劑量比較小，處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝相對(duì)復(fù)雜，對(duì)劑型的要求更高，需要開發(fā)口崩片、咀嚼片等劑型，制藥生產(chǎn)成本較高，因此從成本角度出發(fā)，藥廠通常會(huì)選擇成人制劑。但作為特殊群體，兒童對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)不能完全根據(jù)年齡、身體尺寸等數(shù)據(jù)與成人作相應(yīng)的比例換算。與年齡相關(guān)的生長和發(fā)育會(huì)影響粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和體液免疫功能的成熟，也可能會(huì)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，并影響藥物的藥效學(xué)。[21]另一方面，兒童作為弱勢(shì)群體，藥物臨床試驗(yàn)對(duì)兒童的保護(hù)性較強(qiáng)，倫理學(xué)要求更高，試驗(yàn)規(guī)范性更嚴(yán)格，開展臨床試驗(yàn)難度更大，這導(dǎo)致兒童藥物研發(fā)周期更長，所以兒童專用抗生素的研發(fā)和上市進(jìn)展相對(duì)較慢。

三、關(guān)于我國兒童抗生素合理使用的建議

（一）加強(qiáng)立法及監(jiān)管力度

我國現(xiàn)有法律對(duì)藥品監(jiān)管有著嚴(yán)格的規(guī)定，但對(duì)于兒童抗生素的使用則沒有相關(guān)的法律規(guī)定。鑒此，應(yīng)加快出臺(tái)相關(guān)法律，使兒童抗生素的生產(chǎn)、銷售和使用的各個(gè)環(huán)節(jié)都受到法律的規(guī)制，才能更好地提升兒童抗生素合理用藥水平。特別是要細(xì)化抗生素濫用侵害兒童生命健康權(quán)的證明責(zé)任及證明標(biāo)準(zhǔn)，因此對(duì)于《基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進(jìn)法》五十四條的規(guī)定，還應(yīng)當(dāng)繼續(xù)細(xì)化并明確相應(yīng)的法律責(zé)任。令人欣喜的是，擬于2022年3月1日實(shí)施的《醫(yī)師法》第二十九條對(duì)于合理用藥作出了規(guī)定：“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則、遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥?！?/p>

同時(shí)，相關(guān)行政部門應(yīng)加大監(jiān)管力度，完善監(jiān)督體系，嚴(yán)懲違規(guī)行為。相關(guān)行政部門應(yīng)該設(shè)立專門的監(jiān)管機(jī)構(gòu)以監(jiān)督有關(guān)兒童抗生素使用的法律法規(guī)的實(shí)施狀況，制定責(zé)任連帶制度，明確責(zé)任分配，真正做到有法必依、執(zhí)法必嚴(yán)。[22]例如，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)院、藥店的監(jiān)管力度，必須按處方出具抗生素；要保證開具抗生素的醫(yī)生必須要有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格；提高抗生素生產(chǎn)準(zhǔn)入門檻，從重處罰生產(chǎn)、銷售假藥、劣藥行為等。

（二）借鑒更優(yōu)秀的醫(yī)院抗生素管理方案

雖然我國實(shí)施抗生素分級(jí)管理應(yīng)用后，可以更好地降低抗生素使用強(qiáng)度，降低細(xì)菌耐藥性、促進(jìn)抗生素應(yīng)用更合理[23]，但是管理層面的方法指導(dǎo)與技術(shù)層面的實(shí)施并沒有很好地結(jié)合，這導(dǎo)致了臨床藥師和感染科醫(yī)師等對(duì)抗菌藥物使用的干預(yù)較少，管理人員過多依賴臨床醫(yī)生決策等現(xiàn)象。對(duì)此，美國抗菌藥物管理計(jì)劃（Antimicrobial stewardship program，以下簡稱ASP）有較強(qiáng)的借鑒意義。研究表明，ASP在兒科臨床環(huán)境中是有效的，在治療肺炎和鼻竇炎時(shí)效果尤為明顯；而當(dāng)這些管理干預(yù)措施被取消后，抗生素處方的比例恢復(fù)至較高水平。[24]2004-2012年，對(duì)31家兒童醫(yī)院抗菌藥物使用情況進(jìn)行比較的研究結(jié)果顯示，在實(shí)施ASP的醫(yī)院中，萬古霉素、碳青霉烯類和利奈唑胺這3種抗菌藥物的用藥量減少了8.20%。[25]在瑞典進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示，自2000年實(shí)施ASP以來，0至6歲兒童的抗生素消費(fèi)量下降了54.6%——從每1000名兒童每年746張?zhí)幏较陆档?39張?zhí)幏?。[26]

ASP的目標(biāo)是優(yōu)化和控制抗菌藥物的使用，以防止和降低細(xì)菌病原體的耐藥性。在醫(yī)院，抗菌藥物監(jiān)測(cè)和優(yōu)化的實(shí)施通常是通過兩個(gè)核心管理策略來實(shí)現(xiàn)的，一是制定處方限制和預(yù)授權(quán)，二是進(jìn)行帶有反饋干預(yù)和反饋的前瞻性審計(jì)；此外，還通過抗菌藥物使用的臨床實(shí)踐指南、計(jì)算機(jī)監(jiān)控和決策支持以促進(jìn)管理。ASP的核心團(tuán)隊(duì)由臨床藥劑師和（或）傳染病醫(yī)師組成，微生物學(xué)家、感染預(yù)防學(xué)家、流行病學(xué)家和數(shù)據(jù)分析人員對(duì)于改進(jìn)抗菌藥物的使用和監(jiān)測(cè)抗菌素耐藥性的趨勢(shì)也同樣重要；此類團(tuán)隊(duì)對(duì)抗生素管理及使用方案的干預(yù)更專業(yè)、成熟。必須指出的是，醫(yī)院管理部門為ASP的實(shí)施提供政策支持至關(guān)重要，這使眾多方案都實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化、流程化，在各環(huán)節(jié)都能做到有規(guī)可依。對(duì)于兒童而言，年齡、體重和代謝能力等生理狀態(tài)的變化，以及對(duì)醫(yī)療恐懼等心理問題，都提示我們應(yīng)該思考如何像針對(duì)成人一樣擬定一套標(biāo)準(zhǔn)化程序來應(yīng)用ASP。

（三）進(jìn)一步提升醫(yī)務(wù)人員業(yè)務(wù)素質(zhì)

醫(yī)生是兒童抗生素合理使用的主要技術(shù)力量，各醫(yī)院的所有院級(jí)領(lǐng)導(dǎo)和一線兒科醫(yī)護(hù)人員均應(yīng)重視抗生素的管理、應(yīng)用等最新政策法規(guī)。筆者建議，對(duì)全體兒科醫(yī)務(wù)人員，除了要求其完成抗菌藥物合理應(yīng)用專業(yè)培訓(xùn)外，醫(yī)院還可定期舉辦不同形式的學(xué)術(shù)沙龍、開展抗生素使用知識(shí)培訓(xùn)和考核，加強(qiáng)其對(duì)兒童抗生素合理用藥的理論和實(shí)踐知識(shí)學(xué)習(xí)，使其了解最新種類抗生素的用藥規(guī)則，以避免過量、錯(cuò)誤使用抗生素。[27]醫(yī)院還要加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的醫(yī)德醫(yī)風(fēng)道德教育培訓(xùn)工作，強(qiáng)化責(zé)任意識(shí)，構(gòu)建可行性強(qiáng)的醫(yī)德醫(yī)風(fēng)獎(jiǎng)勵(lì)與監(jiān)督制度，以此約束部分醫(yī)務(wù)人員的不端正行為，使其避免來自藥品市場的經(jīng)濟(jì)誘惑。針對(duì)兒童這一特殊群體，醫(yī)生更要與患者及其家長進(jìn)行耐心的溝通，通過良好的溝通去更好地了解兒童的個(gè)體差異，進(jìn)而提供更好的治療與用藥方案。

（四）加強(qiáng)對(duì)家長合理使用抗生素的宣傳教育

在兒童使用抗生素的過程中，家長扮演著重要的作用。有研究表明，以家長與臨床醫(yī)生相結(jié)合的干預(yù)措施會(huì)使抗生素處方率降低6%～21%，其中對(duì)家長的干預(yù)包括醫(yī)學(xué)知識(shí)普及。[28]因此，應(yīng)加大抗生素合理使用的宣傳力度，尤其要對(duì)家長開展兒童抗生素濫用的危害教育，正確引導(dǎo)家長如何使用抗生素。筆者建議，可通過線上推送相關(guān)文章、線下印發(fā)宣傳冊(cè)以及開展各種公益性咨詢活動(dòng)等形式進(jìn)行合理用藥宣傳。

（五）加大對(duì)兒童抗生素制劑及其替代品研發(fā)的投入

加大對(duì)兒童抗生素專用劑型以及抗生素替代品的開發(fā)投入力度，是提高抗生素合理使用的一項(xiàng)重要任務(wù)。在我國藥監(jiān)部門對(duì)于兒童用藥研發(fā)政策的支持力度越來越大的基礎(chǔ)上，還可以通過延長兒童藥物的保護(hù)期、設(shè)立國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)資金和稅收減免等政策，以鼓勵(lì)相關(guān)單位研發(fā)和生產(chǎn)兒童專用抗生素，加大研發(fā)更適合兒童使用的新型制劑的力度；同時(shí)還可以利用我國獨(dú)特的中醫(yī)藥文化，通過中醫(yī)藥學(xué)手段，加大研發(fā)可替代抗生素的中藥，以及通過開展抗生素研究人員的培訓(xùn)、建立獲取兒童抗生素研發(fā)信息的開放式平臺(tái)等手段，促進(jìn)抗生素替代藥品的研發(fā)。[29]