基于內臟高敏感從脾陽不足論述腹瀉型腸易激綜合征臨床癥狀

王 云,趙 崧

(南京中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃科，江蘇 南京 210029)

腹瀉型腸易激綜合征(Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)是一類反復發(fā)作的、難治愈的以腹痛、腹瀉為主癥、排除其他器質性疾病的功能性胃腸疾病。在我國傳統(tǒng)醫(yī)學中并沒有IBS-D這一病名，后世醫(yī)家根據其臨床特點將其歸屬于中醫(yī)“大腸泄”“痛泄”等范疇，并將其病因病機歸納為感受外邪、情志不遂、飲食不節(jié)、正氣不足等幾個方面。隨著IBS-D的研究增多，諸多醫(yī)家對其機制的認識漸傾向于脾虛為本，與飲食、情志、外感及內生邪氣密切相關，久泄耗氣傷陽，久病及腎，最終導致脾腎陽虛。臨床上患者多以進食生冷、受涼或情緒不暢后出現腹痛、腸鳴腹瀉、便后痛減為主訴就診，因此現代醫(yī)學認為其發(fā)病主要與飲食、感染、生活環(huán)境和心理精神等相關，目前研究認為其機制可能與胃腸動力異常、炎癥免疫反應、腦-腸軸失調、內臟高敏感和腸道菌群紊亂相關，其中內臟高敏感是各機制最終的體現[1]。本文將根據近幾年IBS-D內臟敏感性及IBS-D脾虛相關病機研究對IBS-D脾陽不足與內臟高敏感相關性作一論述。

1 IBS-D的中醫(yī)認識

IBS-D臨床癥狀常見的描述多為食后易瀉、受涼痛瀉或緊張發(fā)怒后腹痛腹瀉，且瀉后痛減。古代醫(yī)家對此早有記載并對其病因病機提出自己的見解，其中易受飲食因素影響的IBS-D患者如《明醫(yī)雜著》云：“元氣虛弱，飲食難化，食多則腹內不和，疼痛，泄瀉?！蔽淘逭J為食后易瀉歸因于脾胃虛弱，不能運化水谷，水谷不分，則混雜而下；因精神情緒改變而痛瀉者，張景岳將其描述為“凡遇怒氣便做泄瀉者,必先以怒時夾食,致傷脾胃……此肝脾兩臟病也”，認為食積傷脾，脾虛在先為本，怒氣夾食為標，怒則氣機逆亂，中焦氣機失調，夾食而下則泄瀉；而《素問·舉痛論篇》中認為受涼后痛瀉因“寒氣克于小腸，小腸不得成聚，故后泄腹痛矣?！倍耙蛘摱鴶_，故正氣不虧者邪無以犯，寒氣克腸致瀉亦為本虛標實。瀉者必有脾虛，而瀉久損傷腎元，先后天不能互資，故脾腎兩虛，正如《景岳全書》所云“泄瀉之本,無不由于脾胃,腎為胃關……腎中陽氣不足,則命門火衰……即令人洞泄不止也。”結合多家之言，認為IBS-D發(fā)病必有脾虛在先，而外感或內生邪氣為標，虛實夾雜，共同致病。

隨著IBS-D患病率逐年增加，現代醫(yī)學只治其標，而無藥治本，這使得中醫(yī)治病求本的觀念顯得格外重要。且中醫(yī)講究三因制宜，因此各地中醫(yī)學者對IBS-D病機看法各有不同，但均認可瀉者本于脾氣不足，且久泄及腎的觀點。如江南地區(qū)的居民飲食偏甜，且心細易郁，而甘味入脾，過食則易傷脾胃，氣郁則肝失疏泄，肝木橫逆乘脾土，則脾胃虛弱，日久腎元亦虧，因此江南醫(yī)者認為肝郁脾虛為IBS-D的基本病機，強調疏肝健脾的治法，重視病久者益脾腎同治[2-3]。而南方氣候夏季濕熱，冬季濕冷，南方濕氣較重，濕為陰邪，易耗傷機體陽氣，且夏季陽浮于表而貪食冷飲，寒邪直中，耗傷脾陽，故南方雖熱，更易陽虛也。如云南醫(yī)家時岱等[4]調查發(fā)現當地IBS-D患者體質以陽虛質、痰濕質較多，認為IBS-D發(fā)病以“脾腎虧虛”為本,并提出以溫陽健脾作為IBS-D根本治療原則。而廣東醫(yī)家吳彌漫則結合當地氣候環(huán)境及飲食習慣，認為IBS-D患者多有濕熱蘊中，病程短者兼見肝郁氣滯，病程長則以脾腎兩虛為主[5]。綜合各地醫(yī)家的見解，結合三因制宜學說，無論是濕熱、寒濕、氣滯還是飲食均是在正虛的基礎上致病，正虛內生病邪或外感六淫邪氣，進一步損傷脾胃，脾虛則氣機升降失調，清氣下行則飱泄；后天脾胃失補，則先天腎元無源以養(yǎng)，腎元無力溫煦脾土，脾陽失充，運化不及則泄瀉，二者相互影響，互為因果，且上述病邪與生活環(huán)境、飲食習慣、精神情志密切相關，故IBS-D患者癥狀反復。

2 IBS-D脾陽不足證研究進展

2.1 病因病機 “脾胃屬土,惟火能生”，此為醫(yī)家張景岳對中焦脾土的認識，他認為水谷精微需在脾陽的溫煦、推動下才能被運化轉化成正氣，正氣足則不易受邪。而脾虛失于運化者濕邪易生，古人認為“濕盛則濡泄”，濕邪因中焦氣機升降失調而生，《四圣心源》曰：“土之所以升者，脾陽之發(fā)生也，陽虛則土濕而不升”，而水濕之邪的運行賴于脾陽的推動，正如葉天士所說“太陰濕土,得陽始運”，因此無論是濕邪的生成還是運化均與脾陽密切相關。濕盛致泄，水谷不化亦能致泄，唐容川認為“脾陽不足,水谷固不化”，久病陽虛，累及腎陽，腎火不足，不能溫養(yǎng)脾陽，陽虛則寒從中生,氣機凝滯，不通則痛,故見腹部冷痛不適；陽虛機體失溫，故見畏寒肢冷；陽虛則氣機失調，脾失運化，清濁混雜而下,則大便溏瀉。故《醫(yī)方集解》云:“久瀉皆由腎命火衰,不能專責脾胃。”《醫(yī)宗必讀》將脾腎的關系描述為“脾腎者，水為萬物之源，土為萬物之母……脾具土德，脾安則腎愈安……腎兼水火，火能益土運行而化精微?！蹦I為元氣之根，水火之宅，寓真陰而涵真陽，脾陽賴于真陽的充養(yǎng)，中央脾土灌四方，先天腎元亦被后天脾土所滋養(yǎng)，兩臟安和，一身皆治，則百疾不生。而臨床上IBS-D患者多因長年反復腹瀉就診，久病耗氣傷陽，久泄必致脾腎兩虛，故脾陽虛證亦是IBS-D的重要臨床證型。

2.2 辨證論治 李中梓曰:“腎司二便,主真陽寓焉……脾虛者必補母”，指出益火補土法在治療泄瀉病中的重要性。益火補土的治療原則不僅限于選方用藥，也指導了針刺、推拿、穴位貼敷、中藥浴足等中醫(yī)療法。多項臨床研究均證實了溫腎健脾法對IBS-D脾腎陽虛證的良好療效，臨床常用的選方有附子理中丸、四神丸及各醫(yī)家自擬溫腎健脾方藥如“四四固本顆粒”“溫腎健脾方”“溫胃健脾益腎方”及“王肯堂固腸丸”等。如國醫(yī)大師徐景藩治療IBS-D久泄患者時常以溫腎健脾為治法，用四神丸作為基礎方進行加減并取得較好的療效[6]。葉蜀暉根據IBS-D發(fā)病特點及病機演變規(guī)律,也常用四神丸加黨參、白術等益氣健脾藥組成的溫腎健脾方治療IBS-D[7]。臨床上患者常因病程前期邪氣盛時西藥治標效顯，后期病久正虛為主西藥效不佳則尋求中藥治本扶正。都業(yè)馨[8]將80例IBS-D脾腎陽虛證患者分為西醫(yī)組和聯合溫腎健脾方的中西結合組，研究發(fā)現加用溫腎健脾方的患者有效率為95.00%，認為中醫(yī)及中西醫(yī)聯合治療IBS-D療效明顯優(yōu)于西醫(yī)。IBS-D的治療除了使用藥物外還可通過藥膳食療。李京洲[9]則通過藥食同用的方法證實了附子理中丸聯合溫補藥膳治療脾腎陽虛證IBS-D療效優(yōu)于單用附子理中丸。IBS-D是諸多病因共同作用所致的結果，除了使用中藥湯劑內治外，還可聯合食療及中醫(yī)外治法，雜而合治，使療效進一步加強。

中醫(yī)外治法中穴位貼敷及針灸最為常見，常用選穴包括神闕、天樞、中脘、雙側足三里、雙側脾俞。《針灸大成》中記載：“臍中灸百壯，主腹中虛冷，臟腑泄痢不止”“脾泄之癥別無他,天樞二穴刺休差”，遵循溫腎健脾的治療原則，辨證取穴，最終取得良好的臨床療效。陳德鳳等[10]在理中丸聯合四神丸治療脾腎陽虛證IBS-D患者的基礎上，使用干姜、白術、五味子(醋制)、吳茱萸(制)、蜀椒等藥物制成溫脾貼輔助治療作為觀察組，發(fā)現患者癥狀改善的時間較對照組更短，且中醫(yī)證候量表評分下降更為明顯。針灸是針刺和艾灸的總稱，二者同為我國傳統(tǒng)外治法，針刺取穴重要，行針手法也很重要，對于不同證型采取不同針法，才能更好地辨證論治，而脾腎陽虛則需溫補。艾灸具有溫陽祛寒、通經活絡的作用，臨床上常用于陽氣不足的患者，作為輔助治療，對于脾腎陽虛證IBS-D患者不管是改善癥狀還是精神情志均有著較好的臨床療效[11]。除此之外，中藥燙熨療法、中藥浴足及推拿對于IBS-D也有一定的療效。

3 IBS-D脾陽虧虛與內臟高敏感

脾虛為IBS-D發(fā)病之本，脾陽不足型IBS-D患者常以腹部覺冷或形寒肢冷，進食生冷刺激或受涼后出現腹痛、腹瀉為主癥。而現代研究發(fā)現這種自覺腹部不適或低于一般刺激時患者易出現腹痛、腹部不適及腹瀉癥狀的表現是因為機體感覺異常和閾值下降，即內臟高敏感，并認為其在IBS-D發(fā)生中起到核心作用，其中與內臟高敏感相關的因素主要為腦-腸軸異常、腸道炎癥導致免疫反應及腸道菌群紊亂。

3.1 腸-腦軸調節(jié)異常 神經系統(tǒng)與機體局部運動感覺之間主要通過分泌神經肽聯系，當神經肽表達異常時局部運動及感覺也會發(fā)生改變，腦-腸軸是由中樞神經系統(tǒng)、腸神經系統(tǒng)及自主神經系統(tǒng)三者通過相互作用和相互協(xié)調，形成復雜的神經-內分泌網；三者異常傳導則導致胃腸道調控失常，其主要是通過分泌腦腸肽影響內臟敏感性，常見與內臟敏感性增高相關的腦腸肽包括P物質、5-羥色胺(5-HT)、降鈣素基因肽(CGRP)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)及神經肽Y(NPY)等，其中5-HT、CGRP及CRF等腦腸肽在IBS-D脾陽虧虛患者或大鼠體內表達異常。藺曉源等[12]用苦寒的番瀉葉對大鼠灌胃一定時間后發(fā)現大鼠結腸CRF的含量及表達顯著升高，腹壁撤退試驗(AWR)評分明顯升高,且灌胃時間與AWR評分呈正相關。因番瀉葉苦寒瀉下，久瀉傷脾，性寒傷陽，最終導致脾陽不足，精神不濟，受涼即泄。當大鼠出現精神不振、受涼腹瀉加重、蜷縮喜暖這些陽虛表現后給予大鼠溫腎健脾的四神丸灌胃，發(fā)現大鼠癥狀明顯改善，且血清中CRF的含量降低,腸黏膜組織CRF的陽性表達減少。此外，5-HT表達與IBS-D患者內臟敏感性呈正相關，四神丸還能通過降低5-HT含量改善內臟敏感性[13]。CGRP也被發(fā)現在脾腎陽虛IBS-D患者結直腸黏膜中表達增高，因其表達與腸源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)/TrkB信號通路激活相關，動物實驗研究發(fā)現脾陽虛證IBS-D模型大鼠中BDNF及TrkB受體呈高表達狀態(tài)，而溫腎健脾湯治療IBS-D能夠明顯抑制二者的表達，從而減少CGRP的釋放[14]。腸黏膜BDNF異常升高還可誘導腸膠質細胞釋放生物活性物質，其與中樞能調節(jié)痛覺的BDNF協(xié)同促進IBS-D內臟敏感性增高，而溫腎健脾調樞方[15]能降低結腸組織中BDNF的表達從而改善內臟敏感性，內臟處于高敏感時，易受外來刺激的影響，出現腸道蠕動加快導致腹瀉，或覺腹中冷感。

3.2 黏膜炎癥與免疫反應 感染后機體免疫反應所致的黏膜炎癥也可使腸道敏感性增高導致IBS-D的發(fā)生。目前研究認為IBS-D內臟敏感性增高與某些炎癥因子和免疫細胞數量異常相關，其不僅與肥大細胞活化介導的COX2-PGE2-EPs信號通路有關[16]，還和樹突細胞抗原呈遞能力增強從而誘導CD4+T細胞Th1/Th2途徑免疫應答失衡相關[17]，二者通過分泌大量IL-4、IL-6、IL-10、IL-9、TNF-α、組胺等炎癥因子，作用于細胞表面受體來激活和敏化腸道傳導，特別是瞬時受體電位陽離子通道，因其能檢測和轉導來自環(huán)境的化學和物理刺激，被認為是內臟高敏感的重要機制[18]。研究發(fā)現脾腎陽虛IBS-D患者體內INF-γ、IL-12、IL-4、IL-10表達明顯異常，而溫腎健脾方[19]、附子理中丸及四神丸[20]不僅能明顯改善患者臨床癥狀，還能改善Th1/Th2的失衡及調節(jié)患者Th1、Th2相關細胞因子的表達。動物實驗研究[21]也證實溫腎健脾方能顯著降低IBS-D大鼠AWR評分,緩解其內臟敏感性。TRPV1作為目前研究最多的傷害感受器之一，其在內臟敏感的IBS患者直腸黏膜中呈高表達狀態(tài)，而具有溫腎澀腸作用的參倍固腸膠囊[22]能明顯下調結腸黏膜中TRPV1的表達。NO同為免疫反應失調的一部分，也是介導傷害性疼痛信號傳遞的重要介質，研究表明IBS-D大鼠結腸組織NO呈高水平狀態(tài)，而通過艾灸[23]溫補可明顯降低IBS-D大鼠結腸組織中NO水平，改善IBS-D大鼠的腸道運動和降低腸道敏感性。正如《內經》所述“脾為之衛(wèi)”，“脾”亦是抵御外邪的重要臟器，而現代學者根據古人對“脾”的描述及其機能認為其與現代醫(yī)學的消化系統(tǒng)極為相似，故胃腸道黏膜屏障損壞與脾氣虛弱密切相關[24]。此外，微生物抗原也是誘導腸道黏膜免疫反應的一個因素，其主要通過分泌性IgA實現的，如具核梭桿菌的主要外膜蛋白FomA能誘導腸黏膜中特異性IgA分泌增多，從而導致微生物失調和以非定植方式加劇內臟超敏反應以破壞腸道屏障功能[25]。

3.3 腸道微生物 IBS-D的發(fā)生與腸道微生物失調密切相關，研究發(fā)現IBS-D患者腸道內普雷沃菌屬、鏈球菌屬、玫瑰菌屬、梭桿菌屬、布勞特氏菌屬、蘇黎世桿菌屬等顯著富集,而擬桿菌門(Bacteroidetes)、乳桿菌門相對豐度降低，且細菌多樣性降低[26]。其中勞特氏菌屬(Blautia)相對豐度增加通過激活JAK-STAT信號通路誘導機體的炎癥及自身免疫反應；蘇黎世桿菌屬(Turicibacter)主要是通過促進恒定自然殺傷T細胞的移位而促進機體炎癥反應和免疫激活；擬桿菌門在死亡裂解后脫落的脂多糖可激活NF-κB信號通路，促進多種促炎因子的表達；而具核乳桿菌及具核梭桿菌則是通過刺激機體內特異性IgA的產生進而誘導免疫反應，雖然各菌屬作用于不同信號通路，最終均是通過炎癥及免疫反應導致內臟敏感性增高。研究者對脾陽虧虛IBS-D患者腸道菌群進行統(tǒng)計，發(fā)現擬桿菌門、梭桿菌屬、蘇黎世桿菌屬、布勞特氏菌屬、乳桿菌屬都出現了顯著性的變化，且溫腎健脾法能改善腸道菌群紊亂，如使用附子理中丸后，機體炎癥反應得到明顯改善，且布勞特氏菌屬、蘇黎世桿菌相對豐度的顯著降低，而擬桿菌門的相對豐度顯著升高[27]。四神丸[28]則通過下調變形菌門和支原體屬,同時上調梭菌屬抑制腸道炎癥，促進腸黏膜修復；其加減而成的溫腎健脾方[29]則能上調雙歧桿菌、乳酸桿菌的豐度,減少大腸桿菌、腸球菌數量，而二神丸組普雷沃氏菌科、梭桿菌屬豐度上調，變形菌門和放線菌門的數量顯著減少。同是溫補，不同方藥對腸道菌群調節(jié)各有不同，而同一方藥也能通過多種機制共同調節(jié)IBS-D內臟敏感性。

4 結 語

內臟高敏感作為IBS-D發(fā)生的核心機制，不僅被5-HT、CGRP及CRF等神經肽所調控，還受細胞白介素、腫瘤壞死因子、組胺等炎癥因子的釋放及免疫細胞激活的影響，也與腸道內有益菌的豐度和菌群多樣性密切相關。內臟高敏感作為一種病理狀態(tài)，其貫穿在IBS-D目前所有可能的機制中，無論是腦-腸軸失調、感染后機體免疫反應還是腸道菌群紊亂等機制，在病程中均體現為腸道敏感性增高導致腹痛、腹瀉及腹部異常感覺易作等癥狀，尤以病程長者更為顯著。中醫(yī)認為“正氣內存，邪不可干”，正氣亦指陽氣也，病久虧耗陽氣，機體陽氣不足，不足以驅邪外出，則感邪即病，而邪有內生也有外感，無論內生還是外感，皆因正氣不足，邪易侵犯胃腸而致痛致瀉。病程短者陽氣尚存，尚能抵御外邪，而病程長則，陽氣亦虛，易受外邪所犯，遂脾陽不足型IBS-D患者出現受涼或進食生冷刺激易腹痛、腹瀉的臨床表現。本文將IBS-D中醫(yī)病因病機與現代研究機制進行總結，對中醫(yī)證型及病因病機客觀化具有重要意義。