中醫(yī)藥防治肝動脈灌注化療相關(guān)不良反應(yīng)研究進(jìn)展

李武浩，許尤琪

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210017)

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌是指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的惡性腫瘤；繼發(fā)性肝癌又可稱為轉(zhuǎn)移性肝癌，是指其他臟器的惡性腫瘤擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移到肝臟所致。肝臟接受肝動脈和門靜脈雙重血供的血流動力學(xué)特征和獨(dú)特的微環(huán)境，使肝臟適合腫瘤細(xì)胞的播散，因而肝臟是腫瘤轉(zhuǎn)移僅次于淋巴結(jié)的器官。對于大多數(shù)常見的惡性腫瘤，如胃腸道癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和肉瘤，常引起肝臟的轉(zhuǎn)移，在臨床上，繼發(fā)性肝癌比原發(fā)性肝癌更多見[1]。對于肝癌的治療，手術(shù)、放療、化療、介入治療、靶向及免疫治療等進(jìn)行了廣泛的研究，也取得了明顯的進(jìn)展，然而對于中晚期肝癌(原發(fā)性及繼發(fā)性)不適合手術(shù)的患者，肝動脈灌注化療(Hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)仍是常見而首選的治療方法。

1 HAIC對肝癌的治療研究

肝癌常見的治療方法有手術(shù)、血管介入、射頻消融、靶向、免疫、肝移植和中醫(yī)藥治療等。原發(fā)性肝癌起病早期癥狀不明顯，確診時多已到中晚期[2]，轉(zhuǎn)移性肝癌多發(fā)在原發(fā)癌的晚期，大多已失去手術(shù)機(jī)會，因而仍需要尋找一種有效的治療方法。血管介入治療具有微創(chuàng)、精準(zhǔn)、并發(fā)癥少等優(yōu)勢，已成為中晚期肝癌(原發(fā)性及繼發(fā)性)患者的重要治療方式，可顯著提高患者生存率，延長總生存期[3]，為患者帶來生存獲益。肝臟血管介入治療可分為HAIC及肝動脈化療栓塞(TACE)等治療方法。對于富血管血供的中晚期肝癌，TACE當(dāng)是首選方案，TACE可栓塞腫瘤組織中的供血動脈，造成腫瘤組織缺血、缺氧狀態(tài)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，能夠顯著提高患者的生存期，然而對于缺乏供血的肝癌患者以及肝功能失代償、廣泛的雙葉腫瘤負(fù)荷和肝門靜脈完整性受損，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶、巨大的腫瘤直徑等肝癌患者[4]，因腫瘤組織碘油沉積差，栓塞效果較差，則不宜進(jìn)行栓塞治療，而且經(jīng)TACE治療后，易形成新的血管,營養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，腫瘤的復(fù)發(fā)和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞再次獲得供血有關(guān)[5],所以HAIC就成了該類患者的重要治療方法。HAIC是在影像設(shè)備的引導(dǎo)下，經(jīng)皮股動脈穿刺將導(dǎo)管置入肝動脈，進(jìn)而通過導(dǎo)管對肝腫瘤局部的病灶直接進(jìn)行持續(xù)灌注化療的一種微創(chuàng)的方法，具有創(chuàng)傷性小、安全快捷、療效確切、并可進(jìn)行多次治療等優(yōu)點(diǎn)。HAIC可以根據(jù)腫瘤化療原則、藥代動力學(xué)，設(shè)計更優(yōu)化的治療方案和給藥方式，來滿足肝癌對化療藥物濃度和時間的依賴性。中山大學(xué)腫瘤防治中心石明教授團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放實(shí)驗(yàn)，證實(shí)對于失去手術(shù)機(jī)會的大肝癌患者，以FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)方案行HAIC治療取得了更長的總生存期和更高的腫瘤反應(yīng)率以及安全性和療效[6]。孫惠川等[7]綜述了多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)HAIC治療有更高的腫瘤緩解率，患者經(jīng)HAIC治療后腫瘤明顯縮小，并可獲得轉(zhuǎn)化手術(shù)的機(jī)會。HAIC術(shù)中不用栓塞劑，可杜絕栓塞綜合征及異位栓塞等不良反應(yīng)的發(fā)生，因而HAIC對于不適合TACE的肝癌患者，有更好的臨床療效和較輕的不良反應(yīng)。

2 HAIC術(shù)后常見不良反應(yīng)及防治

與傳統(tǒng)靜脈化療相比，HAIC能夠增加肝臟腫瘤組織局部藥物濃度，同時減少化療藥物在其他器官的分布，從而起到較強(qiáng)的抗腫瘤作用并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于持續(xù)性局部灌注較大劑量的化療藥物，且灌注時間較長，化療藥物的毒性以及對機(jī)體的損傷也隨之增加，從而也可發(fā)生一系列的不良反應(yīng)，其主要包括胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、泛酸、納差)，骨髓抑制(白細(xì)胞減少、血小板降低、貧血)，肝功能損害，外周神經(jīng)炎，口腔黏膜炎，心臟毒性(心律失常、心功能不全)等，可影響患者術(shù)后恢復(fù)及生存質(zhì)量，嚴(yán)重者可影響患者中遠(yuǎn)期生存期，因而需進(jìn)行有效的防治來達(dá)到更好的治療目的。如何改善患者的臨床癥狀且提高生存質(zhì)量，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以對癥治療為主，缺乏系統(tǒng)的防治研究，中醫(yī)藥在介入術(shù)后不良反應(yīng)的防治進(jìn)行了一系列探索，研究表明中醫(yī)藥通過扶正祛邪，在提高患者生活質(zhì)量的同時，還可調(diào)節(jié)患者免疫功能，降低不良反應(yīng)。中醫(yī)藥聯(lián)合HAIC治療可使HAIC術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度顯著降低，起到改善患者術(shù)后生活質(zhì)量等療效，具有廣泛的應(yīng)用和研究前景。

3 中醫(yī)對肝癌及經(jīng)HAIC治療后病因病機(jī)認(rèn)識

肝癌屬中醫(yī)學(xué)“肝積”“黃疸”“ 臌脹”“積聚”等范疇。肝癌常因機(jī)體正氣虧虛，外感六淫邪毒，內(nèi)傷于情志飲食，或機(jī)體宿疾繼發(fā)，致臟腑功能失調(diào)，氣血運(yùn)行不暢，引起氣滯血瘀、痰濕凝結(jié)、熱毒聚結(jié)等相互搏結(jié)，蘊(yùn)結(jié)于肝臟而成積聚之證。國醫(yī)大師周仲瑛教授提出“癌毒理論”，認(rèn)為肝癌發(fā)病乃機(jī)體產(chǎn)生諸多病理因素，如氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、火熱毒邪等釀生癌毒，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，以氣陰虧虛為本，癌毒為標(biāo)，治療上以化痰祛瘀為主[8]。林麗珠等[9]認(rèn)為肝癌發(fā)病多因肝臟疏泄功能失調(diào)，肝氣郁滯，或血脈不暢或毒聚，積聚成塊。發(fā)病過程中肝火旺盛，肝氣乘脾，又致脾氣虛；因乙癸同源，肝陰不足致腎陰虧虛，因此病機(jī)多為肝火上炎，脾腎虧虛。經(jīng)HAIC治療后，化療藥物屬“熱毒”之邪，更易耗氣傷陰，以致元陰虧虛更加明顯，因而當(dāng)在原治療基礎(chǔ)上注重益氣養(yǎng)陰而治之，可減少西藥帶來的不良反應(yīng)，同時對化療起到增效減毒[10]，達(dá)到更好的療效。

4 中醫(yī)藥防治肝癌經(jīng)HAIC術(shù)后不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

HAIC雖然可以達(dá)到消除或者控制肝臟腫瘤的目的，但并未從根本上改變肝臟正氣不足的病理特征，加之經(jīng)HAIC治療后導(dǎo)致或加重肝臟功能失調(diào)及耗傷陰津，產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)?！夺t(yī)學(xué)心悟》中記載：“更有虛人患積者，必先補(bǔ)其虛，理其脾，增其飲食，然后用藥攻其積，斯為善治?！备伟┗颊叩侥[瘤后期身體狀況較差，經(jīng)過HAIC治療后身體更加虛弱，中醫(yī)藥通過“整體審察、辨證論治”等治則治法，已廣泛應(yīng)用于肝癌HAIC治療過程中，經(jīng)多項(xiàng)臨床觀察表明中醫(yī)藥在改善肝癌HAIC術(shù)后胃腸道反應(yīng)、護(hù)肝、減輕骨髓抑制、緩解術(shù)后疼痛以及延長患者生存期等方面具有一定優(yōu)勢[11]。

4.1 中醫(yī)藥防治HAIC術(shù)后胃腸道反應(yīng) 中醫(yī)認(rèn)為脾為后天之本，氣血生化之源，HAIC治療極易損傷脾胃且化療藥物屬毒邪之品，導(dǎo)致脾失健運(yùn)、胃失和降，水谷運(yùn)化失常，而產(chǎn)生惡心嘔吐、食欲減退、腹脹腹痛等消化道反應(yīng)[12]，在治療上應(yīng)通過辨證施治，個體化治療著重調(diào)理胃腸功能。季錫林[13]認(rèn)為介入手術(shù)后耗氣傷陰，更加損傷脾胃，治當(dāng)扶正祛邪、培本解毒，自擬由黃芪、靈芝、絞股藍(lán)、黨參、甘草、全蝎等中藥組成的固元解毒湯對其進(jìn)行治療，患者納差、惡心、嘔吐等消化道癥狀明顯改善。范文軒等[14]認(rèn)為肝癌患者介入術(shù)后胃腸道功能障礙的病因乃肝失疏泄，進(jìn)而影響脾胃氣機(jī)升降，導(dǎo)致胃腸功能紊亂，提出治療需“調(diào)理脾胃氣機(jī)”，脾胃升降功能正常，則胃腸道癥狀可得到緩解或消除，應(yīng)用四磨湯口服溶液明顯促進(jìn)了患者介入術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)。陸海燕等[15]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用姜末穴位貼敷能顯著降低肝癌患者接受含鉑藥物介入化療后惡心嘔吐發(fā)生率，減輕惡心嘔吐反應(yīng)程度。

4.2 中醫(yī)藥防治HAIC術(shù)后骨髓抑制 中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，封藏之本，主骨生髓,HAIC治療后“藥毒”日久傷腎，導(dǎo)致腎精不足，腎氣不固，出現(xiàn)皮膚黏膜、各臟器出血癥狀。中醫(yī)治療化療后骨髓抑制應(yīng)以健脾補(bǔ)腎生髓為本，兼顧益氣補(bǔ)血，清熱解毒，消瘀散結(jié)，在治療骨髓抑制的同時兼顧治療腫瘤，且取得了較好的療效[16]。馮婭清等[17]自擬由黃芪、人參、太子參、當(dāng)歸、白芍、川芎、莪術(shù)、黃芩、黃連、白花蛇舌草、豬苓、薏苡仁、半夏組成的益氣扶正湯輔助介入術(shù)后治療，發(fā)現(xiàn)益氣扶正湯能夠明顯升高患者WBC、PLT、RBC計數(shù)，與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且有效改善患者術(shù)后不良骨髓抑制情況，減少出血癥狀，提高生活質(zhì)量。韓伍龍等[18]選用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合介入治療肝癌，發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液可以減輕介入術(shù)后的骨髓抑制，并增強(qiáng)療效，延長總生存期。

4.3 中醫(yī)藥防治HAIC術(shù)后肝功能損害 因HAIC術(shù)灌注大量化療藥物，會造成患者肝功能的進(jìn)一步損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝硬化或肝衰竭，術(shù)后也會降低患者免疫功能，研究中醫(yī)藥聯(lián)合介入治療可以改善患者肝功能及免疫功能，減輕臨床癥狀[19]。琚潔等[20]依據(jù)癌毒理論，結(jié)合肝癌正虛毒結(jié)的病理特征以及經(jīng)HAIC治療術(shù)后病機(jī)特點(diǎn)，選用以扶正解毒法為治則的清熱解毒方加減聯(lián)合洛鉑介入化療，結(jié)果顯示清熱解毒方聯(lián)合HAIC治療能夠改善肝功能，有效降低化療藥物的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。寇小妮等[21]發(fā)現(xiàn)對于接受介入治療的肝癌患者，應(yīng)用八珍湯(人參、白術(shù)、茯苓、甘草、當(dāng)歸、白芍、生地、川芎)治療較常規(guī)保肝的對照組能明顯改善肝功能，尤其是轉(zhuǎn)氨酶明顯下降。另有研究發(fā)現(xiàn)三金柴胡散能夠減輕化療藥物對肝臟的損傷，保護(hù)肝功能，延長生存期。

4.4 中醫(yī)藥防治HAIC術(shù)后疼痛 HAIC治療術(shù)中會對機(jī)體造成一定損傷，以及化療藥物持續(xù)灌注，容易引起動脈痙攣等導(dǎo)致肝區(qū)疼痛[22]。閆芍藥等[23]研究發(fā)現(xiàn)加味雙柏散(大黃、側(cè)柏葉、黃柏、澤蘭、薄荷加減)外敷聯(lián)合耳穴壓豆刺激能夠明顯緩解肝癌介入治療患者疼痛癥狀，降低情志抑郁積分，提升生存質(zhì)量。徐曉婉等[24]認(rèn)為“不通則痛”為肝癌及HAIC術(shù)后疼痛的病機(jī)關(guān)鍵，選用止痛消結(jié)散外敷肝區(qū)，能夠在短時間內(nèi)獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，在減輕疼痛程度的同時減少持續(xù)時間，還可降低其他不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4.5 中醫(yī)藥防治HAIC相關(guān)不良反應(yīng)的綜合療效 肝癌經(jīng)HAIC治療后容易同時產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。于賀[25]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)柴胡桂枝湯能夠有效改善術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛及惡心嘔吐等癥狀,縮短癥狀持續(xù)時間,保護(hù)肝功能，提高生活質(zhì)量?？苄∧莸萚21]認(rèn)為灌注化療藥物容易引起納差、乏力、發(fā)熱、心悸等綜合征，通過應(yīng)用八珍湯各種不良反應(yīng)可明顯得到改善。王靜娜[26]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益消癥方能夠明顯減輕消化道反應(yīng)、肝功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)，加快術(shù)后恢復(fù)，改善生存質(zhì)量，提高后續(xù)治療依從性。張妮[27]認(rèn)為肝癌因肝郁脾虛，痰瘀致病，因此選用以疏肝解郁、健脾化瘀為治則的三金柴疏散聯(lián)合HAIC治療中晚期肝細(xì)胞癌患者，結(jié)果顯示三金柴胡散治療能夠改善患者生活質(zhì)量，延長生存期，減少灌注化療后不良反應(yīng)。鐘佑衡等[28]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草、生地黃、枸杞子、麥冬等養(yǎng)陰清毒中藥能夠緩解介入化療藥物毒性，減輕消化道反應(yīng)，以及術(shù)后發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，還能促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。張玉萍等[29]認(rèn)為肝癌介入患者多正氣虧虛，治療上主張益氣健脾為主，選用黃芪四君子湯可以改善面色蒼白、自汗盜汗等癥狀。

此外，肝癌患者經(jīng)過HAIC治療后，容易產(chǎn)生焦慮、抑郁、排斥治療等消極情緒。中醫(yī)可通過情志康復(fù)，根據(jù)患者的個體情況，采用五情生克等方法，可緩解焦慮，抑郁等不良情緒，幫助患者更好地康復(fù)。王娟等[30]在腫瘤HAIC全過程進(jìn)行以中醫(yī)情志理論為依據(jù)的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)情志干預(yù)可以改善患者焦慮、恐懼情況，保證患者放松的治療心態(tài)，還可緩解患者疼痛、失眠等不良反應(yīng)，提升患者治療依從性，幫助患者盡早恢復(fù)健康，加快了患者恢復(fù)速度。

5 小 結(jié)

目前，在我國以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案的肝動脈灌注化療是治療不可切除的肝癌最有前景的手段之一，因術(shù)后可對肝臟病灶進(jìn)行定向灌注化療，增加肝臟腫瘤組織局部藥物濃度，從而起到較強(qiáng)的抗腫瘤作用，但治療后可能出現(xiàn)較多灌注化療不良反應(yīng)，主要包括胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、泛酸、噯氣、腹痛腹瀉等)、肝功能損害、骨髓抑制(粒細(xì)胞缺乏、血小板降低、貧血)、心臟毒性(心律失常、心功能不全)、疼痛等不良反應(yīng)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以對癥治療為主，對于患者術(shù)后的生活質(zhì)量改善不佳。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念和辨證論治，中醫(yī)藥聯(lián)合HAIC較單純灌注化療及西醫(yī)治療，有顯著減輕術(shù)后相關(guān)不良反應(yīng)、并具有保護(hù)肝功能、提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后等優(yōu)勢，在近期療效、生存率等方面也有一定程度的提高。肝癌經(jīng)HAIC治療后，中醫(yī)藥可通過中藥復(fù)方、中成藥、針灸、穴位貼敷、穴位注射、情志調(diào)節(jié)等多途徑治療，在HAIC術(shù)后相關(guān)不良反應(yīng)的防治中起到重要作用，然而中醫(yī)藥在防治HAIC術(shù)后不良反應(yīng)雖取得了明顯的臨床療效，但中西醫(yī)結(jié)合如何達(dá)到互補(bǔ)增效，以及中西醫(yī)結(jié)合治療尚缺乏系統(tǒng)的辨證規(guī)范以及治療指南，之后如何進(jìn)行規(guī)范化治療以及探索中醫(yī)藥治療機(jī)制還需進(jìn)一步研究，從而達(dá)到更好的防治作用。