從健脾益氣角度探討ICU獲得性衰弱防治

王佳，倪海濱

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 ，江蘇 南京 210000；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

0 引言

ICU獲得性衰弱(Intensive Care Unit-Acquiredweakness,ICUAW)是重癥患者常見的并發(fā)癥，占重癥患者的25%-30%[1]?；颊叨嘁?yàn)榛A(chǔ)情況差、高齡、昏迷時(shí)間延長、機(jī)械通氣時(shí)長增加，并發(fā)ICU獲得性衰弱的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加；對(duì)于膿毒癥患者，ICU獲得性衰弱的發(fā)病率可高達(dá)67%[2]。ICU獲得性衰弱被認(rèn)為是神經(jīng)肌肉功能障礙，即重癥多發(fā)神經(jīng)病變（Critical illness poloneuropathy,CIP）和重癥肌?。–ritical illness myopathy,CIM)，在臨床可表現(xiàn)出對(duì)稱性的肢體無力，肢體刺痛反射減弱、腱反射減弱等弛緩性癱瘓等相關(guān)癥狀，嚴(yán)重時(shí)可影響吞咽功能，甚至累及呼吸肌導(dǎo)致脫機(jī)拔管失敗，影響重癥患者的預(yù)后。目前，以重癥患者的醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)評(píng)分（Medical Research Council score，MRCscore）＜48分將其診斷為ICU獲得性衰弱。研究證實(shí)ICU獲得性衰弱在短時(shí)間內(nèi)可增加重癥患者機(jī)械通氣時(shí)長、ICU住院時(shí)間，伴隨著ICU獲得性衰弱持續(xù)存在，重癥患者出院的死亡率也逐步升高[3]。ICU獲得性衰弱與患者病情進(jìn)展之間存在惡性循環(huán)。

1 西醫(yī)對(duì)ICU獲得性衰弱發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

1.1 胃腸道功能減退引起肌萎縮

1986 年Carrico等人就提出“多器官功能衰竭由腸道開始”的理論。一方面，在膿毒性休克狀態(tài)下，機(jī)體常以犧牲腸黏膜的血供為代價(jià)，保證大腦、心臟等重要器官的血供，這種低灌注的狀態(tài)可以加速腸黏膜上皮細(xì)胞壞死。另一方面，在諸如急性彌漫性肺損傷（ARDS）、重癥肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病帶來的缺氧狀態(tài)下，腸黏膜可通過豐富的黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致細(xì)胞膜損害。腸道黏膜損害后無法將腸道菌群控制在其正常活動(dòng)范圍內(nèi)，腸道菌群移位入血，在不知不覺中使得感染進(jìn)一步加重，逐漸出現(xiàn)多器官功能衰竭。再者，在之后的研究中人們注意到不明原因的膿毒癥似乎與腸道細(xì)菌或內(nèi)毒素移位相關(guān)。

腸外營養(yǎng)作為ICU患者的主要喂養(yǎng)手段也會(huì)引起相關(guān)胃腸道功能障礙，從蔣小華、李寧等人的臨床研究中得知，腸外營養(yǎng)組的腸系膜通透性較腸內(nèi)營養(yǎng)組明顯升高[4]，腸系膜通透性的改變是腸道菌群移位的重要病理改變之一。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)口進(jìn)食相比，腸外營養(yǎng)組大鼠的小腸絨毛杯狀細(xì)胞數(shù)顯著減少（經(jīng)口進(jìn)食14.0± 0.70 vs. PN:8.74±0.35,P＜0.0001），腸液中黏蛋白2（MUC2）密度明顯降低（經(jīng)口進(jìn)食：58244±4700 vs. PN:17400±1921P＜0.0001），溶菌酶密度明顯降 低（經(jīng) 口 進(jìn) 食：5742±813 vs. PN：293±88.7，P＜0.0001）[5]，腸外營養(yǎng)常并發(fā)腸黏膜萎縮、腸黏膜通透性升高、腸道免疫功能下降，最終造成與腸外營養(yǎng)相關(guān)的胃腸道功能障礙。

重癥患者所存在的多種病理狀態(tài)都可以使胃腸道喪失正常的吸收功能，導(dǎo)致其無法經(jīng)胃腸道獲得每日所必須的營養(yǎng)成分，腸外營養(yǎng)所給予的能量似乎也是有限的。機(jī)體的營養(yǎng)匱乏狀態(tài)一方面可引起泛素-蛋白酶體系（Ubiquitin-proteasome System,UPS）亢進(jìn)，過多的蛋白被水解[6]，尤其是肌球蛋（MyHC）白；另一方面導(dǎo)致肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白的mRNA表達(dá)降低，相應(yīng)蛋白的合成也減少，新形成的肌肉組織無法彌補(bǔ)肌肉分解所造成的空白[7]。“饑餓”使肌原纖維蛋白的水解與合成不平衡，從而引起肌萎縮，在對(duì)29名ICU患者的肌肉活檢中發(fā)現(xiàn)與肌球蛋白(MyHC）水解相比，其合成不足更能引起ICU獲得性衰弱的發(fā)生[8]。并且在FEED Trial[9]中對(duì)比高氮量、高熱卡組與低氮量、低熱卡組股四頭肌厚度的變化發(fā)現(xiàn)，給予ICU患者高蛋白質(zhì)供應(yīng)會(huì)減慢肌肉萎縮的進(jìn)程。

1.2 肌萎縮引起ICU獲得性衰弱

我國一項(xiàng)研究依據(jù)ICU患者出院時(shí)的MRC評(píng)分將其分為ICU獲得性衰弱組與非ICU獲得性衰弱組，回顧性分析兩組在入住ICU第1天及ICU出院當(dāng)天時(shí)股直肌橫截面積及厚度的變化，發(fā)現(xiàn)ICU住院期間的股直肌橫截面積及厚度的減少與出院時(shí)的MRC評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.682、-0.740，P＜0.05)[10]，這提示ICU獲得性衰弱與肌萎縮是相關(guān)的；不僅是肌肉體積的縮小，肌肉功能的改變與ICU獲得性衰弱也存在一定相關(guān)性，在美國的一項(xiàng)研究中闡明ICU獲得性衰弱與股直肌發(fā)力速度(rs=-0.597,P=0.003）、優(yōu)勢(shì)手的握力(rs=-0.649,P＜0.001）、肌肉力量(rs=-0.541,P=0.005）顯著相關(guān)[11]。在另一項(xiàng)研究中表明與ICU獲得性衰弱合并膈肌無力患者相比，單純膈肌無力患者的ICU死亡率較低（P＜0.0001)[12]，提示了ICU 獲得性衰弱可減弱膈肌功能。肌肉面積減少與其功能下降是引起ICU獲得性衰弱的原因，肌萎縮可以造成衰弱，衰弱也帶來了肌肉功能的進(jìn)一步惡化。

在“胃腸道功能減退——機(jī)體營養(yǎng)匱乏——ICU獲得性衰弱”過程中是否可以找到延緩甚至解決的方法，使導(dǎo)致重癥患者惡化的因素得以控制。充足營養(yǎng)物質(zhì)的攝入似乎會(huì)減慢肌萎縮進(jìn)程從而降低ICU獲得性衰弱發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，讓重癥患者可以獲得更好的喂養(yǎng)，解決其“饑餓狀態(tài)”，或許是目前可以防治ICU獲得性衰弱的途徑之一。

1.3 尿肌酐（Urinary creatinine excretion,UCE）與ICU獲得性衰弱

盡管肌肉萎縮可以導(dǎo)致ICU獲得性衰弱，但重癥患者的肌肉質(zhì)量仍難以量化。Appleton等[13]研究顯示肌肉超聲能夠捕捉到ICU患者早期肌肉的變化情況，并能夠進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測評(píng)估，同時(shí)可明顯區(qū)分出不同疾病嚴(yán)重程度的患者，對(duì)早期識(shí)別并持續(xù)監(jiān)測肌肉萎縮具有一定意義，但因超聲檢查人員的主觀因素存在，肌肉超聲測量的準(zhǔn)確性普遍較低[14]。磁共振可以精確評(píng)估骨骼肌的形態(tài)、容積和組織結(jié)構(gòu)，顯示肌肉的脂肪化、水腫及代謝改變，可以診斷各種骨骼肌疾病以及定量測量骨骼肌含量[15]。但磁共振檢查價(jià)格昂貴，而且重癥患者使用多種監(jiān)測設(shè)備和治療儀器，無條件轉(zhuǎn)運(yùn)行磁共振檢查，且無法實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測。

人體約90%的肌酸以磷酸肌酸的形式存在于肌肉中，并以穩(wěn)定的速度脫去磷酸后形成肌酐，肌酐絕大多數(shù)通過血液流至腎臟排除體外。在腎功能正常的情況下，無論血清肌酐如何，尿肌酐（UCE）的排泄大致與機(jī)體所產(chǎn)生的肌酐相同。在荷蘭的一項(xiàng)大型前瞻性研究中提出[16]，在ICU入院后測定早期尿肌酐排泄可作為肌肉質(zhì)量的衡量指標(biāo)。研究人員使用性別分層的尿肌酐五分位數(shù)計(jì)算患者特征，與最低尿肌酐五分位數(shù)患者相比，最高五分位數(shù)患者的住院死亡率是其2.4倍（OR 2.56,95%CI 1.96-3.34,P＜0.001)，經(jīng) 分 析后顯示：尿肌酐與住院死亡率呈負(fù)相關(guān)(尿肌酐每降低5mmol/24小時(shí)）。在5年長期死亡率方面，尿肌酐最低五分之一的患者比最高五分之一的患者高4倍（HR 4.03,95%CI 3.35-4.84,P＜0.001）。尿肌酐被認(rèn)為是分解代謝的潛在標(biāo)志物，如肌肉處于正常的合成分解過程中，尿肌酐排泄即可在正常范圍內(nèi)波動(dòng)；尿肌酐排泄減少提示了蛋白質(zhì)分解、肌肉損傷、骨骼肌質(zhì)量的下降[17]。對(duì)于重癥患者所需要的動(dòng)態(tài)監(jiān)測肌肉質(zhì)量變化，尿肌酐似乎可以作為相關(guān)生物標(biāo)記物。

2 從中醫(yī)脾胃不足談ICU獲得性衰弱

從中醫(yī)角度講，ICU獲得性衰弱與“萎癥”相似[18]。重癥患者因正氣不足，無力驅(qū)邪外出，邪氣侵犯中焦，損傷脾胃，脾胃升降制樞紐功能失常,氣血津液無法運(yùn)行至四肢百骸，百骸失養(yǎng)，臨床表現(xiàn)味肢體無力，并常伴有嘔吐、腹瀉及腹脹等脾胃不足的臨床癥狀。

2.1 脾在體合肉

在秦漢時(shí)期，中國古人就認(rèn)識(shí)到肢體肌肉及脾胃之間的關(guān)系，《素問》提出“脾之合肉也”，解釋了全身肌肉的養(yǎng)供都賴于脾胃。《內(nèi)經(jīng)》記載“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟受水谷氣，故不用焉”，李東垣在《脾胃論》解釋為“胃氣一虛，脾無所稟受，則四臟及經(jīng)絡(luò)皆病”。食物因脾胃消化而產(chǎn)生津液，又因脾氣上升，使得精微物質(zhì)輸送至上焦，從而肌肉筋骨關(guān)節(jié)得到灌溉滋養(yǎng)；若脾胃功能虛弱，飲食無法在為胃內(nèi)消化吸收，則供養(yǎng)四肢肌肉的津液無源化生。從中醫(yī)病理角度揭示了胃腸道功能障礙導(dǎo)致肢體肌肉失去供養(yǎng)，最終引發(fā)肢體廢用。

2.2 脾胃為生氣之源

古代中醫(yī)認(rèn)為氣可推動(dòng)人體肌肉筋絡(luò)的活動(dòng)，而氣的生成依靠脾胃的運(yùn)化；《靈樞·邪客》曰“五谷入于胃，其糟粕、津液、宗氣分為三遂，營氣者，泌其津液，衛(wèi)氣者，出其悍氣之慓疾”，李東垣提到“脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元?dú)狻?，脾胃納運(yùn)如常，一身之氣充沛，四肢方可靈活，如脾胃失運(yùn)，則津虧氣少，氣虛無力推動(dòng)肢體筋脈正?；顒?dòng)，臨床常常表現(xiàn)為肢體無力。經(jīng)過多年研究，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將脾與肌肉的聯(lián)系在可以理解為：脾胃不足可造成骨骼肌細(xì)胞中線粒體數(shù)量及內(nèi)膜面積減少[19]，線粒體數(shù)量及結(jié)構(gòu)異常，使三大營養(yǎng)物質(zhì)在線粒體內(nèi)氧化減少，無法產(chǎn)生足夠的ATP為骨骼肌運(yùn)動(dòng)提供能量?！熬€粒體—肌肉—脾”系統(tǒng)為通過健脾益氣防治ICU獲得性衰弱提供了良好的依據(jù)。

3 通過健脾益氣防治ICU獲得性衰弱

3.1 單味中藥

人參、黃芪、白術(shù)等中藥是具有健脾益氣作用的中藥代表?，F(xiàn)代藥理學(xué)分析，人參具有抗炎、抗氧化的作用，可以減低抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）小鼠結(jié)腸粘液層損傷、減輕腸道炎癥反應(yīng)，也可抑制引起泛素-蛋白酶體系（UPS）亢進(jìn)的免疫因子NF-κB表達(dá)；人參中含有的人參多糖可使抗生素相關(guān)性腹瀉小鼠腸道菌群恢復(fù)并保持菌群穩(wěn)定，也可增加氣虛疲勞大鼠模型肝組織中肝糖原的儲(chǔ)備（P＜0.05），使大鼠運(yùn)動(dòng)時(shí)的血糖得以穩(wěn)定，從而起到補(bǔ)氣抗疲勞的效用[20]，人參皂甙可通過影響小鼠腸道微生物環(huán)境，促進(jìn)有益菌的代謝和繁殖[21]。黃芪可通過增加肝糖原在肌肉運(yùn)動(dòng)中起到抗疲勞的作用，并且可抑制骨骼肌Na+-K+-ATP 酶活性從而減少能量消耗[22]，使能量供應(yīng)更為持久；白術(shù)中所含有的揮發(fā)油可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)[23]，白術(shù)多糖可調(diào)節(jié)腸黏膜損傷因子，預(yù)防腸黏膜損傷，并促進(jìn)腸黏膜修復(fù)[24]，對(duì)于Na+-K+-ATP 酶活性，白術(shù)也具有抑制作用[25]。具有健脾益氣功效的中藥不僅可以改善重癥患者的脾胃功能，在肌肉運(yùn)動(dòng)時(shí)的能量代謝中起到了重要作用。

3.2 經(jīng)典方劑

《太平惠民和劑局方》中記載的四君子湯可治療“心腹脹滿，全不思飲食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆”；最新研究證實(shí)，四君子湯在治療肌萎縮方面也是獲益的。在對(duì)慢性腎臟病模型小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量的四君子湯可抑制慢性腎臟病小鼠的肌萎縮蛋白Fbox-1（高劑量組2.09±0.23±0.1 vs. 模型組2.72±0.26，P＜0.05）、肌環(huán)指蛋白-1（高劑 量 組1.84±0.10±0.1 vs. 模 型 組2.45±0.16，P＜0.05）及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（高劑量組2.29±0.1 vs. 模 型 組3.17±0.35，P＜0.05)表達(dá)，從而緩解慢性腎臟病小鼠的肌萎縮(高劑量組脛骨前肌47.23±4.43 vs.模型組脛骨前肌38.27±3.05，P＜0.05)[26]。四君子治療慢性阻塞性肺部疾病（COPD）模型小鼠后，其膈肌超氧化物歧化酶（SOD）活性及琥珀酸脫氫酶（SDH）含量升高（P＜0.05），丙二醛（MDA）含量下降（P＜0.05），膈肌中的線粒體受到保護(hù)，通過健脾益氣治療保證了慢性阻塞性肺部疾病（COPD）模型小鼠膈肌的正常功能[27]。相關(guān)臨床研究也證實(shí)，通過補(bǔ)氣健脾治療后重癥肌無力患者骨骼肌細(xì)胞中的線粒體數(shù)目及結(jié)構(gòu)較發(fā)病時(shí)得到改善[28]。

國醫(yī)大師鄧鐵濤教授用《脾胃論》中治療脾虛氣陷的經(jīng)典方劑——補(bǔ)中益氣湯治療重癥肌無力[29]取得了較好的臨床療效。目前補(bǔ)中益氣湯也被用于治療ICU獲得性衰弱，研究證明，補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合雷火灸可降低重癥患者M(jìn)RC評(píng)分（觀察組MRC評(píng)分52.24±5.28 vs.干預(yù)組MRC評(píng)分44.39±6.63，P＜0.001)，減少機(jī)械通氣時(shí)間（觀察組12.38±3.38 vs.干預(yù)組16.59±8.21，P=0.0119）及ICU住院時(shí)間（觀察組21.54±3.23 vs.干預(yù)組25.31±4.6,P=0.0006）[30]。通過健脾益氣的中醫(yī)治法防治 ICU獲得性衰弱似乎是可行。

3.3 經(jīng)絡(luò)治療

目前，中醫(yī)學(xué)者將ICU獲得性衰弱歸為“萎癥”范疇[13]，《內(nèi)經(jīng)·萎癥》中提出“治萎獨(dú)取陽明”。一方面：人體諸經(jīng)絡(luò)在足陽明胃經(jīng)之氣街穴相匯，通過調(diào)治陽明，可疏通全身諸經(jīng)；另一方面：通過足陽明胃經(jīng)，調(diào)理脾胃，使氣血充盛，宗筋功能正常。在張莉等人的臨床中給予對(duì)照組單純肢體康復(fù)，給予試驗(yàn)組肢體康復(fù)聯(lián)合陽明經(jīng)穴位針灸針刺，對(duì)比結(jié)果表明試驗(yàn)組ICU獲得性衰弱的發(fā)病率明顯降低（試驗(yàn)組：6.50% vs.對(duì)照組：21.43%,P=0.024）[31]，早期康復(fù)運(yùn)動(dòng)對(duì)于重癥患者是獲益的，但在聯(lián)合經(jīng)絡(luò)治療以后臨床治療效果更加理想。劉晶濤等人的Mate分析中提出神經(jīng)肌肉電刺激可減慢肌肉萎縮進(jìn)程[32]，對(duì)環(huán)跳、伏兔、足三里等穴位進(jìn)行電刺激也可降低ICU住院患者的MRC評(píng)分（觀察組21.2±4.8 vs.干預(yù)組18.5±4.3,P＜0.05)。《針灸甲乙經(jīng)》言“內(nèi)考五臟六腑，外綜經(jīng)絡(luò)血色”，穴位可以在局部起到舒筋活絡(luò)的功效，也可以通過經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)對(duì)內(nèi)在五臟六腑進(jìn)行調(diào)理，內(nèi)外兼治。

4 ICU獲得性衰弱的防治前景

一方面，大部分ICU老年患者出院后多面臨消瘦、臥床、行動(dòng)無法自理、反復(fù)入住ICU等情況，通常處于長期危重癥狀態(tài)，這種狀態(tài)使得肌肉蛋白質(zhì)持續(xù)分解，ICU 獲得性[33]衰弱發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)極高。另一方面，營養(yǎng)管理雖然是目前治療ICU獲得性衰弱的主要手段，但是因多種原因?qū)е轮匕Y患者胃腸道無法正吸收營養(yǎng)物質(zhì)，不能給予重癥患者足夠的代謝底物，肌肉無法得到充足能量供應(yīng)，同時(shí)增加了ICU獲得性衰弱的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，使得重癥患者的住院周期延長、近期生存率低、遠(yuǎn)期預(yù)后不理想。從重癥患者胃腸道功能減退入手，可以利用中醫(yī)中藥健脾益氣，調(diào)治脾胃，增加胃腸道對(duì)食物的吸收，緩解機(jī)體的營養(yǎng)缺乏，從而抑制肌萎縮，增加并維持肌肉代謝時(shí)的能量供給，最終達(dá)到預(yù)防甚至治療ICU獲得性衰弱的目標(biāo)。除經(jīng)胃腸道喂養(yǎng)以外，早期康復(fù)也是預(yù)防ICU獲得性衰弱的重要途徑之一，對(duì)陽明經(jīng)穴位進(jìn)行針刺或推拿可疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)治脾胃，標(biāo)本同治，可加持單純肢體康復(fù)對(duì)ICU獲得性衰弱的療效。

5 小結(jié)

重癥患者并發(fā)ICU獲得性衰弱都由于機(jī)體代謝營養(yǎng)物質(zhì)匱乏，肌肉白質(zhì)合成與水解失衡所致。中國古代醫(yī)家視脾胃為重，言“治病先治脾胃”，在原有治療基礎(chǔ)上增加中醫(yī)中藥，通過健脾益氣之法預(yù)防、治療ICU獲得性衰弱，提高患者生存率及出院后生活質(zhì)量似乎是一條可行之道。