結締組織疾病相關間質性肺疾病的不同類型及臨床特點

姜艷秋，唐琳

（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶 400000)

1 結締組織病相關間質性肺病的基本介紹

肺臟彌漫性結締組織病最易常受到累及損害的組織臟器之一,間質性肺病則是最易常見病變的主要表現(xiàn)形式。間質性肺病(ILD)是指一種主要累及彌漫性肺臟間質,包括了肺泡上皮、毛細血管內皮、基底膜組織以及小血管、淋巴管及周圍肺組織病變的一組異質性肺部疾病,以炎癥和纖維化為主要特征,具有相似的臨床表現(xiàn)、病理特征及影像學改變。ILD是僅次于心血管疾病導致CTD患者早期死亡的第二大原因[1]。ILD可同時出現(xiàn)在多種常見的結締組織病,包括類風濕關節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、干燥綜合征、混合結締組織病以及抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎等。由于我國CTD患者疾病譜特征的復雜不均一性,對各種CTD患者的ILD療效的個體化評估亦非常地復雜,即使其臨床特點和一般病理特征表現(xiàn)高度相似,不同病種CTD合并ILD患者的預后判斷和治療方式也都不盡相同。

2 CTD-ILD的常見不同亞型

2.1 硬皮病相關ILD

SSc的特點是多器官受累、內皮功能障礙和過度膠原沉積。肺受累在許多患者中非常普遍，臨床上也有相關性，但并非所有患者。當對未篩查的SSc患者進行HRCT篩查時，高達90%的患者有一定程度的ILD[2]。在過去的幾十年里，隨著腎臟疾病管理的改進，包括ILD和肺動脈高壓在內的肺部疾病已成為SSc患者最常見的死亡原因[3]。ILD可能發(fā)生于在SSc病程的早期,在具有抗拓撲異構酶抗體者和在彌漫性皮膚受累嚴重的患者中更為普遍[4]。HRCT最常顯示NSIP的模式，但終末期纖維化較少觀察到。在組織學上，SSc患者表現(xiàn)出溫和的少細胞纖維化，均勻地發(fā)生在整個間質中，并且保持了纖維化NSIP模式的結構。雖然CT異常很常見，但只有13%的SSc患者會有嚴重的ILD（定義為FVC小于等于預測的50%）。SSc-ILD的預后并不取決于潛在的組織病理學；那些活檢中有UIP或NSIP模式的患者的5年和10年生存率分別為82%-90%和29%-69%。發(fā)展成嚴重的SSc-ILD的患者往往在其診斷后的前2年內出現(xiàn)肺部疾病的進展，并且SSc-ILD的進展與潛在SSc的持續(xù)時間無關。基線時HRCT正?？深A測發(fā)生SSc-ILD的可能性較低（85%的患者在5年的隨訪中CT正常）[5]。

2.2 類風濕關節(jié)炎及其的ILD

RA的突出特點即是對稱性炎癥性關節(jié)炎,可導致永久性關節(jié)軟骨損傷變性和殘疾。類風濕關節(jié)炎患者還可能出現(xiàn)各種關節(jié)外表現(xiàn)，包括肺部疾病的高患病率。雖然RA患者呼吸系統(tǒng)的所有部分都可以被受累，但最常見的模式為間質性肺炎（UIP）模式[6]。根據(jù)所使用的篩查方法，有19%-58%的患者出現(xiàn)ILD，在7%-14%中具有臨床意義，占所有死亡人數(shù)的10%-20%[7]。RA-ILD可發(fā)生在整個疾病過程中。在新發(fā) RA患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了ILD，甚至有報道稱ILD先于關節(jié)疾病發(fā)展為可分級RA的患者。ILD的危險因素包括吸煙、男性和高滴度的抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）[8]。與其他CTD-ILD不同，UIP的纖維化模式在這些患者中最常見，NSIP比較少見。通常不需要肺活檢，因為放射學模式與潛在的組織病理學有很好的相關性。RA-ILD在相當數(shù)量的患者中是進行性的，其結果與潛在的組織病理學有關[9]。

2.3 肌炎相關的ILD

PM和DM是以不同程度的肌肉炎癥和非肌肉骨骼表現(xiàn)為特征的炎癥性肌病。雖然這些患者存在多種肺部并發(fā)癥，但ILD是最常見的非肌肉骨骼表現(xiàn)，高達75%的患者可觀察到ILD。ILD可在20%的患者中早于肌炎，并已被證明是死亡的獨立危險因素。臨床上，患者通常隱匿地表現(xiàn)為咳嗽和勞累性呼吸困難，盡管他們中的一小部分患者有快速進行性ILD并伴有呼吸衰竭，尤其是那些與黑色素瘤分化相關蛋白5（MDA-5）抗體和臨床上的肌萎縮性多肌炎相關的患者。這些患者最常見的HRCT表現(xiàn)為NSIP，UIP不常見[10-11]。在評估這些患者的生理損傷時，必須考慮肌肉無力。PM/DM和ILD患者的5年生存率在60%到80%之間。PM/DM患者的一部分會表現(xiàn)為抗合成酶綜合征，其特征是ILD、抗氨酰tRNA合成酶抗體（抗ARS抗體）陽性以及發(fā)熱、關節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象和手部皮疹（稱為技工手）。盡管任何抗ARS抗體的存在都能預測ILD，但它與抗Jo-1和抗PL-12的相關性最強[12-13]。

2.4 未分化結締組織病相關ILD（UCTD-ILD）

目前普遍認為UCTD是某一結締組織病的早期階段，是一類輕癥疾病，很少累及肺間質而表現(xiàn)出相關的臨床癥狀，肺纖維化發(fā)生率＜1%。UCTD可以表現(xiàn)為動態(tài)變化的過程，要通過一段時間的觀察待病情演變后才能確診。他們或者僅具有結締組織疾病(CTD)的某些全身表現(xiàn)或肺外表現(xiàn)，或者僅表現(xiàn)為血清特異性自身抗體的異常，或者僅具有相對特異性的組織病理或影像學表現(xiàn)，同時這些表現(xiàn)又沒有達到確診某種已知CTD的既定診斷標準。這一亞型引起了世界各地學者的廣泛關注[14-15]。

3 結締組織疾病的肺部受累表現(xiàn)

呼吸困難和咳嗽也是CTD肺部表現(xiàn)的常見癥狀，包括漿膜炎（如胸膜炎和相關胸腔積液）、血管疾?。ㄈ缪ㄋㄈY、肺動脈高壓）、呼吸道疾?。ㄈ?，濾泡性或閉塞性細支氣管炎）和ILD（表1）。每一種CTD都與多種肺部表現(xiàn)有關；然而，不同的CTD亞型易導致特定的肺部受累模式[16]。ILD最多常見發(fā)于類風濕性關節(jié)炎（RA）、SSc、炎性肌病、干燥綜合征和混合性結締組織病患者，但在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中發(fā)生的頻率較低[17]。同樣，每一個CTD都傾向于特定的ILD亞型。非特異性間質性肺炎類型是臨床大多數(shù)的CTD-ILD中的最普遍常見到的一個類型,但很多其他肺炎類型同樣也十分常見,包括常見間質性肺炎型(UIP)、機化性肺炎型（OP）、彌漫性肺泡出血型（DAD）和淋巴細胞間質性肺炎型（LIP）[18]。

4 HRCT表現(xiàn)

CTD-ILD的HRCT表現(xiàn)多樣，相關研究顯示，磨玻璃影發(fā)生率最高，網(wǎng)線狀影次之，囊狀低密度影較少。多項相關報道提示在CTD-ILD中， RAILD、SSc-ILD、pSS-ILD網(wǎng)線狀影發(fā)生率最高,其中 RA-ILD蜂窩肺幾率最高，為不可逆損害，預后差；PM/DM-ILD、SLE-ILD、IPAF磨玻璃影發(fā)生率最高；不同于其他CTD-ILD，pSS-ILD以囊狀低密度影和結節(jié)影為主，臨床發(fā)生率僅為0.9%-17%，具有特征性的影像學改變，通過HRCT可識別并診斷pSS-ILD[20-21]；RA-ILD、pSS-ILD的結節(jié)影發(fā)生率較高，PM-ILD、IPAF實變影的發(fā)生率較高[19]。CTD患者盡早、定期進行肺部 HRCT的檢查有助于CTD-ILD篩查及診斷，為疾病 的進展和預后提供診斷價值。

5 肺功能測定

肺功能測試（PFTs）用于篩選CTD患者的ILD，支持可疑CTD-ILD患者的新診斷，或監(jiān)測CTD-ILD確診患者的疾病活動和進展。所有有不明癥狀或體檢結果與ILD一致的患者均應進行PFTs。然而，PFTs在ILD早期可能是正常的，因此生理學的正常并不排除ILD患者有較高的預試驗概率。如果先前的測量結果顯示超正常值，正常的PFT也可以表明ILD的存在，說明與以前的測試進行比較的重要性。肺對一氧化碳的擴散能力降低（DLco）通常是ILD的第一個生理表現(xiàn)，但這并不是ILD特有的，肺血管疾病也可以出現(xiàn)類似的結果。更先進的ILD的特點是血流速度（用力肺活量[FVC]和1秒用力呼氣量）成比例減少，肺容積（肺總容量）減少，DLco減少。一旦診斷出ILD，應定期進行重復測試，以量化損傷的嚴重程度，評估疾病進展情況，并監(jiān)測對治療的反應。在IPF中，F(xiàn)VC下降5%到10%被認為是臨床上重要的，這可能是一個合理的閾值，表明CTD-ILD患者的ILD惡化[22-23]。

6 功能評估

對于ILD患者，功能評估通常通過測量6分鐘步行距離（6MWD）或更少來進行，通常使用心肺運動測試。6MWD的功能性嚴重程度測量工具可提供標準化的預后信息，并且6MWD的基線和變化都是IPF死亡率的獨立預測因子。CTD-ILD中6MWD的主要局限性是缺乏器官特異性，因為異常也可能由心臟病、肺動脈高壓和肌肉骨骼疾病引起。此外，患者外周血管受累（如雷諾現(xiàn)象）通常需要通過額頭或耳垂飽和探頭進行血氧飽和度測定，這種設備可能不可靠，也不是普遍可用的。盡管6MWD在確定CTD患者的ILD方面存在局限性，但它可用于監(jiān)測疾病進展，并為已建立CTD-ILD的患者提供預后信息。心肺運動試驗對參與運動的系統(tǒng)進行全面評估，通常用于評估未診斷的呼吸困難。在CTD-ILD中，心肺運動試驗可用于確定呼吸困難是否主要由ILD（即呼吸限制導致的低氧血癥）、肺血管疾病、心臟病或其他病因引起[24]。

7 后續(xù)評價

目前還沒有證據(jù)來指導CTD患者應多久進行一次ILD篩查，也沒有證據(jù)表明CTD患者應多久監(jiān)測一次ILD患者的病情進展。無已知ILD的CTD患者應至少每年進行一次ILD發(fā)展的臨床評估，通常包括癥狀評估和體檢，對于有提示性發(fā)現(xiàn)或高風險特征的病例，通過生理、功能和放射學評估提供補充信息。伴有ILD的CTD患者通常每6個月進行一次評估，根據(jù)整體預后和ILD進展的風險，評估頻率或多或少。老年、男性和肺功能損害的嚴重程度始終與RA-ILD和SSc-ILD的死亡率增加相關，這些變量都包含在準確預測CTD-ILD患者死亡率的臨床預測模型中[27]。縱向數(shù)據(jù)（例如，F(xiàn)VC下降，惡化的HRCT纖維化）可以提供更多的預后信息。如前所述，這些數(shù)據(jù)可以在多學科環(huán)境中綜合，以確定進行性疾病的患者，他們可能需要頻繁的隨訪和更積極的治療。

綜上，呼吸系統(tǒng)受累是結締組織病患者的常見表現(xiàn)，間質性肺病與結締組織病的關系密不可分，診斷ILD時應注意排除是否繼發(fā)于 CTD，診斷CTD后需尋找有無并發(fā)ILD，應結合臨床癥狀，及時完善肺功能及HRCT等檢查項目，早期識別CTD-ILD。ILD和其他形式的呼吸系統(tǒng)受累在CTD中很常見。對于ILD高危CTD患者的肺部疾病的評估應該是全面的。CTD-ILD評估過程中收集的數(shù)據(jù)應采用多學科方法進行整合，以確定對每個患者最合適的管理方法。還需要進行更多的研究來分析，以明確CTD患者應如何和多久進行ILD篩查，是否存在能夠可靠識別高?；颊叩奶卣?，對已建立ILD的患者應進行什么樣的監(jiān)測，以及如何將發(fā)現(xiàn)的結果整合起來以指導管理。