去勢(shì)抵抗性前列腺癌藥物治療新進(jìn)展

李震遠(yuǎn)，丁露，賈英杰

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381；2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院華南針灸研究中心，廣東 廣州 510006）

0 引言

據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS) 2019年公布數(shù)據(jù)報(bào)道[1]，前列腺癌（PCa）是目前北美男性最常見的惡性腫瘤之一, 其發(fā)病率位列男性常見腫瘤第一位,每5個(gè)新診斷的腫瘤患者中就有1例為前列腺癌，致死率位于男性癌癥第二位。目前在亞洲范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率與死亡率也處于上升階段[2]。最新證據(jù)表明，我國(guó)前列腺癌發(fā)生具有明顯地域性，城市地區(qū)發(fā)病率高于農(nóng)村地區(qū)[3]。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌逐漸成為嚴(yán)重影響我國(guó)男性健康的危險(xiǎn)因素之一，其中年齡因素對(duì)發(fā)病率和死亡率的影響在老年人中呈上升趨勢(shì)[4]?，F(xiàn)今手術(shù)治療、細(xì)胞毒性藥物治療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等已被廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療隊(duì)列中來(lái)，其中內(nèi)分泌治療中的雄激素剝奪治療（ADT）更是成為前列腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)和基礎(chǔ)[5]，然而大量臨床試驗(yàn)表明絕大部分患者經(jīng)過(guò)18-24個(gè)月的內(nèi)分泌治療后，會(huì)逐漸表現(xiàn)出對(duì)雄激素剝奪療法的抗性，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槿?shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），進(jìn)而病情無(wú)法得到有效的控制[6]，因此確認(rèn)有效且合理的治療方案尤為重要。

鑒于中醫(yī)藥在延長(zhǎng)生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量、增效減毒等方面有其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)中醫(yī)大家賈英杰教授在總結(jié)癌病的發(fā)生病機(jī)為“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”的基礎(chǔ)上創(chuàng)立了“黜濁培本法”，在臨床治療中取得了可觀的療效[7]。當(dāng)晚期前列腺癌進(jìn)展到去勢(shì)抵抗時(shí)期，采用中醫(yī)藥療法可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，為其后續(xù)治療帶來(lái)希望，因此中醫(yī)藥療法有望成為CRPC主要治療手段之一[8]。本文將結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外診療指南共識(shí)及臨床藥物研究進(jìn)展展開論述。

1 CRPC西醫(yī)診療現(xiàn)狀

1.1 診斷

根據(jù)2020版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)前列腺癌指南的定義[9]，CRPC的標(biāo)準(zhǔn)為：血清睪酮＜50ng/d L（＜1.7nmol/L）且符合以下情況之一：

①生化進(jìn)展：間隔1周連續(xù)出現(xiàn)3次前列腺特異性抗原(PSA)上升,其中2次增高的程度超過(guò)最小值的50%，且PSA＞2ng/mL；

②放射學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)2個(gè)或更多新骨病灶或?qū)嶓w瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估軟組織病灶較前增大。

1.2 治療

1.2.1 雄激素剝奪療法

雄激素剝奪治療是目前去勢(shì)抵抗性前列腺癌的主要治療手段，主流藥物包括有AR拮抗劑以及CYP17抑制劑兩類[10-11]，同時(shí)也有不少的新興藥物及療法應(yīng)用于治療CRPC及進(jìn)展后mCRPC[12-13]。

（1）AR拮抗劑

恩雜魯胺恩雜魯胺屬于雄激素受體（AR）拮抗劑，是一種非類固醇化合物，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與受體結(jié)合，阻斷雄激素信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。恩雜魯胺屬于第二代AR拮抗劑[14]，相比于第一代AR拮抗劑——比卡魯胺效果更好，并且能明顯提高生活質(zhì)量，顯著降低疾病發(fā)生或死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)前列腺特異性抗原進(jìn)展的時(shí)間，即使存在AR過(guò)表達(dá)它也能阻止AR募集到靶基因啟動(dòng)子并起到拮抗劑的作用[15-16]。恩雜魯胺作為前列腺癌治療的一線靶向藥物，Beer TM等人進(jìn)行的試驗(yàn)[17]表明使用恩雜魯胺可以使影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低81%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%，試驗(yàn)所有次要終點(diǎn)也已得到證實(shí)：進(jìn)展到開始細(xì)胞毒性化療的時(shí)間、進(jìn)展到第一次骨骼相關(guān)事件的時(shí)間、進(jìn)展到全部或部分軟組織反應(yīng)、前列腺特異性抗原（PSA）進(jìn)展所需的時(shí)間均延長(zhǎng)以及至少50%的PSA下降率。

達(dá)洛魯胺達(dá)洛魯胺屬于一種新型雄激素受體(AR)拮抗劑，于2019年7月29 日由美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。對(duì)雄激素依賴型前列腺癌細(xì)胞系進(jìn)行的體外療效研究中發(fā)現(xiàn)，達(dá)洛魯胺可以顯著降低細(xì)胞存活率，并且對(duì)耐受恩雜魯胺和阿帕魯胺的AR F877L表現(xiàn)出有效的拮抗作用[18-19]，從而一定程度上完善以恩雜魯胺為基礎(chǔ)的后續(xù)內(nèi)分泌治療。ARADES[20]是將達(dá)洛魯胺應(yīng)用于進(jìn)展期mCRPC患者的一項(xiàng)分期開放性研究。兩期試驗(yàn)均沒有患者出現(xiàn)與藥物相關(guān)的3-4級(jí)不良事件。Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，200 mg組、400 mg組和1，400 mg組分別有29%、33%和33%患者的PSA≥下降50%。證實(shí)達(dá)洛魯胺用于治療mCRPC能夠有效控制病情進(jìn)展，提高生活質(zhì)量，且治療后患者耐受性表現(xiàn)良好。

（2）CYP17抑制劑

阿比特龍是一種雄激素受體抑制劑，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成17-α羥化酶的雄激素生物合成抑制劑，選擇性干預(yù)CYP17的17d-羥化酶和C17，20-裂解酶酶活性從而抑制雄激素的生成[21-22]。Karim Fizazi等[23]進(jìn)行的Ⅲ期LATITUDE隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，服用阿比特龍+潑尼松與ADT組比安慰劑+ ADT組的患者有更長(zhǎng)的總生存期，并且安全可控。而且潑尼松可在一定程度上緩解服藥過(guò)程中阿比特龍引起的高血壓及低血鉀癥等不良反應(yīng)。Daniel J Khalaf等[24]開展的Ⅱ期多中心非盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，干預(yù)措施采定A組以接受口服醋酸阿比特龍1000 mg Qd，口服潑尼松5 mg Bid，直到PSA進(jìn)展后服用恩雜魯胺160 mg Qd，B組服藥順序則相反，結(jié)果顯示A組第二次PSA發(fā)生惡化的時(shí)間比B組延長(zhǎng)，證明先阿比特龍后恩雜魯胺的服藥次序可以提供更好的療效。

1.2.2 化療方案

細(xì)胞毒性藥物化療治療CRPC的一種常用方式，相較其他治療方案花費(fèi)較低，但不良反應(yīng)較多，容易產(chǎn)生耐藥性。常用細(xì)胞毒性化療藥物有：多西他賽、米托蒽醌、雌二醇氮芥卡巴他賽、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、依托泊苷等，目前卡巴他賽和多西他賽已被多個(gè)指南推薦為CRPC治療的一線用藥[9,25]。

1.2.3 免疫治療

近年來(lái)，隨著對(duì)免疫機(jī)制的深入了解和在分子診斷領(lǐng)域的一些重大發(fā)現(xiàn)，比如Sipuleucel-T、PROSTVAC—VF、GVAX等在內(nèi)的免疫治療正重新成為前列腺癌特別是CRPC的主要治療手段之一。與其他類型的惡性腫瘤相比，前列腺癌的生長(zhǎng)速度緩慢，這為免疫療法應(yīng)用于前列腺癌的治療創(chuàng)造了有利條件。IMPACT Ⅲ期試驗(yàn)[26]顯示在mCRPC的患者中，siPuleucel-T可以將患者總存活期(OS)延長(zhǎng)4.1個(gè)月，相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%。盡管免疫療法在臨床中得到了廣泛應(yīng)用，但由于其局限性比如靶向分子水平低、副作用大、藥物的半衰期短，以及TME誘導(dǎo)的免疫抑制等阻礙了免疫療法充分發(fā)揮其有效性[27-28]，因此免疫療法對(duì)的深入研究有待進(jìn)一步開展。

1.2.4 新研究方向

（1）CYP17抑制劑拮抗AR

根據(jù)最新研究顯示，CYP17抑制劑可直接拮抗AR，John D Norris等[12]對(duì)經(jīng)過(guò)異種移植表達(dá)WT-AR、F876L突變體(LNCaP-F876L)及空載體對(duì)照(LNCaP- xip)穩(wěn)定LNCaP細(xì)胞系的小鼠分別使用seviteronel、galeterone、醋酸阿比特龍以及恩雜魯胺、比卡魯胺、羥氟他胺、酮康唑和奧硝唑、睪酮、R1881、和[3H]-R1881 等試劑，統(tǒng)計(jì)分析給藥28天后每組小鼠的平均腫瘤體積和SEM。結(jié)果表明CYP17抑制劑（galeterone，eviteronel和阿比特龍）能在多種經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的CRPC模型中直接拮抗AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，與恩雜魯胺一樣有效地防止AR與DNA的相互作用，并抑制了過(guò)表達(dá)受體細(xì)胞中AR靶向基因的轉(zhuǎn)錄。此實(shí)驗(yàn)及相關(guān)研究為CRPC提供了心得診療思路及研究方向。

（2）雙極雄激素治療（bipolar androgen therapy，BAT）

當(dāng)患者經(jīng)過(guò)恩雜魯胺治療后進(jìn)展為mCRPC時(shí)，會(huì)出現(xiàn)一些雄激素剝奪治療效果較差的情況。Benjamin Teply等[13]于2018年進(jìn)行了一項(xiàng)單中心，開放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)中患者接受BAT治療，以28天為周期肌注醋酸睪酮400 mg，病情進(jìn)展隨即停止BAT治療，接著使用黃體化激素釋放激素激動(dòng)劑洗脫后給予恩雜魯胺160mg Qd治療直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。試驗(yàn)結(jié)果表明完成BAT治療的患者中有52% 獲得PSA50應(yīng)答，并推遲影像學(xué)進(jìn)展及其他治療方案實(shí)施時(shí)間。BAT治療期間僅有10%的患者發(fā)生3-4級(jí)不良事件；恩雜魯胺再治療期間，無(wú)患者發(fā)生3-4級(jí)不良事；整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中間均未報(bào)告與治療相關(guān)的死亡病例。試驗(yàn)證明BAT治療是一種安全可靠的治療方法，試驗(yàn)證明BAT對(duì)于大部分mCRPC患者有效，并能使大部分患者對(duì)恩雜魯胺重新敏感。但鑒于此試驗(yàn)樣本量較小，故需要對(duì)BAT治療進(jìn)行大樣本多中心的臨床試驗(yàn)，深入研究以證實(shí)BAT在治療mCRPC的治療效果，規(guī)范臨床應(yīng)用。

2 CRPC中西醫(yī)聯(lián)合診療現(xiàn)狀

2.1 中醫(yī)病因病機(jī)及診斷

“前列腺癌”在祖國(guó)醫(yī)學(xué)古籍中并無(wú)明確記載，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名。依據(jù)前列腺癌發(fā)病過(guò)程中主要表現(xiàn)為尿不盡、尿等待、血尿、漏尿等癥狀，故可將其納入中醫(yī)“癃閉”、“癥瘕”、“積聚”、“血淋”、“淋證”、“腰痛”等疾病的范疇。同時(shí)前列腺癌由于與腎的密切關(guān)系，故而它的發(fā)病與否取決于正氣特別是腎氣的盛衰[29]。賈英杰教授認(rèn)為CRPC病變臟腑主要在腎，隨著病情進(jìn)展，久病入臟累及脾，導(dǎo)致脾腎虧虛，故而治療從脾腎兩臟入手[30]。

2.2 中西醫(yī)聯(lián)合治療

賈玉森等[31]系統(tǒng)回顧了近15年國(guó)內(nèi)外使用中醫(yī)藥治療PCa的有關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以作為晚期前列腺癌的主要治療手段之一。

在陳磊等[32]的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，將患者雙側(cè)睪丸切除后，采用全雄激素阻斷治療。聯(lián)合組服用 “周氏芪凌湯”加減并靜滴艾迪注射液50 mL Qd，對(duì)照組靜脈滴注艾迪注射液50mL Qd。結(jié)果顯示聯(lián)合組患者瘤體減?。s10%），證明周氏芪凌湯聯(lián)合艾迪注射液可顯著增加療效、減輕藥物毒性、明顯提高患者生活質(zhì)量。

Fu Wei等[33]使用扶正一流湯（FZYL）聯(lián)合多西他賽（Doc）、Doc、FZYL、溶媒溶液分別處理PC-3荷瘤小鼠，監(jiān)測(cè)腫瘤體積并測(cè)量腫瘤重量，觀測(cè)腫瘤組織的增殖和凋亡。用深度測(cè)序法分析腫瘤組織中的miRNA表達(dá)模式。結(jié)果顯示單獨(dú)使用FZYL可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，Doc和FZYL的聯(lián)合治療可以增強(qiáng)抗癌作用。Doc + FZYL共調(diào)節(jié)了10種miRNA的表達(dá)：miR-34b-5p，miR-674-3p，miR-140-3p，miR-342-3p，miR-214-3p，miR-149-5p，miR378c，miR- 29b-3p，miR-218-5p和miR-378a-3p，并參與了PI3K-Akt途徑來(lái)治療CRPC。驗(yàn)證了中藥復(fù)方在CRPC中的有效作用，為日后中藥復(fù)方聯(lián)合化療提供了新的研究思路。該試驗(yàn)最后提到FZYL聯(lián)合阿比特龍或恩雜魯胺的作用效果不確定，有待進(jìn)一步探索研究。

在Hu pan等[34]實(shí)驗(yàn)中，喂服小鼠中藥單體臭椿酮（ailanthone），檢測(cè)藥物對(duì)小鼠肝微粒體穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合率、血漿穩(wěn)定性和人類乙醚-甘油相關(guān)基因抑制的影響。在通透性測(cè)定過(guò)程中，小鼠肝微粒體、大鼠肝微粒體和人肝微粒體的半衰期和固有清除率分別大于145min和9.6μL/min/（mg蛋白）。小鼠、大鼠和人的臨床肝毒性分別為＜38.0、＜17.3和＜8.6mL/min/（kg體重）。人血漿中ailanthone的血漿蛋白結(jié)合率為（16.6±4.2）%，孵育120min后仍能達(dá)到62.5%的蛋白結(jié)合率。該化合物作用于人乙醚-GO-GO相關(guān)基因通道后使其IC50值＞30μM，證明該化合物具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，有望通過(guò)口服或靜脈給藥治療CRPC。

Lu Zongliang等[35]使用從中藥麥冬中提取的麥冬皂苷D（Ophiopogonin D’，OPD’）進(jìn)行試驗(yàn)。OPD’通過(guò)激活與受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1），顯著誘導(dǎo)雄激素依賴性LNCaP癌細(xì)胞程序性壞死，同時(shí)也增加了Fas配體（FasL）依賴的RIPK1蛋白表達(dá)。RIPK1抑制劑necrostatin-1抑制了OPD’誘導(dǎo)的壞死性腎病的發(fā)生，進(jìn)一步支持了RIPK1在OPD′中的作用。混合譜系激酶域樣蛋白（MLKL）抑制劑壞死磺酰胺能抑制了OPD’的抗腫瘤作用。用RIPK1和MLKL抑制劑處理后，OPD’對(duì)LNCaP細(xì)胞的作用被層層抑制。此外，免疫共沉淀分析表明OPD’能夠誘導(dǎo)RIPK3上調(diào)，從而導(dǎo)致獨(dú)立于RIPK1的RIPK3-MLKL復(fù)合體的形成。OPD’增加了誘導(dǎo)LNCaP細(xì)胞壞死性凋亡所必需的Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域的表達(dá)。同時(shí)OPD’還以依賴RIPK1的方式調(diào)節(jié)FasL、AR和PSA的表達(dá)水平。結(jié)果證明OPD’可能通過(guò)誘導(dǎo)RIPK1和MLKL依賴性壞死而表現(xiàn)出抗PCa藥物的潛力。

3 結(jié)語(yǔ)

前列腺癌在我國(guó)呈逐年上升的趨勢(shì)，隨著研究的不斷進(jìn)展，中西藥在治療前列腺癌尤其是晚期前列腺癌上均取得了不同程度的療效，對(duì)于靶點(diǎn)的定位、副反應(yīng)的控制和增效減毒等方面也有了更深刻的認(rèn)識(shí)與了解。但是目前對(duì)CRPC的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，也仍未有根治性的技術(shù)或藥物產(chǎn)生。中醫(yī)藥對(duì)于國(guó)人乃至全人類都是一項(xiàng)尚未研究透徹的瑰寶，因此可以從中醫(yī)角度出發(fā)，進(jìn)一步開展相關(guān)研究，包括從中醫(yī)理論方面深刻剖析前列腺癌的病因病機(jī)及發(fā)病過(guò)程，進(jìn)而驗(yàn)證中醫(yī)藥復(fù)方在臨床治療中的效果；另一方面，如何在現(xiàn)有技術(shù)下準(zhǔn)確定位中藥單體或復(fù)方在基因靶點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)對(duì)癌基因的打擊，延長(zhǎng)CRPC患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間也是一道需要攻克的醫(yī)學(xué)難關(guān)。