新型冠狀病毒感染診治進(jìn)展

景 雪，楊興祥,2Δ

(1.成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院感染科，四川 成都 610072)

自2019年12月底，新型冠狀病毒肺炎在全球開始流行。截至2021年10月27日。全球累計報告確診病例2.4億例，死亡超過490萬例，截至2021年10月25日，全球疫苗接種已超過66億劑次[1]。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對新型冠狀病毒診治進(jìn)展及未來展望作一綜述，以期對臨床診療和防控提供參考。

1 流行現(xiàn)狀

新型冠狀病毒(Coronavirus disease 2019,COVID-19)不斷進(jìn)化和變異，一些國家出現(xiàn)了傳播力更強、傳播速度更快的變異毒株，根據(jù)不同變異毒株傳播力、致病力的不同將其分為“值得關(guān)注的變異株(Variants of Concern，VOC)”和“感興趣的變異株(Variants of Interest，VOI)”。其中有5種VOC，分別為首次發(fā)現(xiàn)于英國的Alpha變異株、南非的Beta變異株、巴西的Gamma變異株、印度的Delta變異株以及最新發(fā)現(xiàn)的Omicron 變異株[2]。

Delta變異株首次發(fā)現(xiàn)于2020年10月。研究發(fā)現(xiàn)，Delta病毒感染者體內(nèi)的病毒載量、傳播速度均高于新冠病毒其他變異株，病毒清除所需時間較其他變異株長[3],因此，感染Delta變異株的COVID-19患者臨床癥狀較其他變異株更為嚴(yán)重，發(fā)生突破性感染的概率也較其他變異株高。目前已知的是Delta變異株的傳播能力比英國Alpha變異株高40%，且感染Delta變異株的患者住院風(fēng)險比Alpha變異株高2倍[3]。更有研究[4]指出, Delta病毒感染者體內(nèi)對中和抗體的抵抗性較其他變異株強，這使得感染者再次感染的風(fēng)險比其他變異株更高。

Omicron 變異株是南非于2021年11月9日首次確認(rèn)， 11月24日向世界衛(wèi)生組織報告，該變異株刺突蛋白上有32個變異點，比Delta變異株多1倍，病毒載量是Delta變異株8～16倍，且再感染的風(fēng)險較其他VOC增加，目前已取代Delta變異株成為南非新型冠狀病毒流行株[2]。目前推測Omicron 變異株可能是長期存在于免疫功能缺陷的患者體內(nèi)，不斷進(jìn)化形成了新的變種。但該變異株的傳染性、致病力以及免疫逃逸等特性還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

2 診斷

新型冠狀病毒的檢測主要包括核酸檢測和血清學(xué)抗體檢測。疫苗接種工作的開展使得抗體檢測的意義降低。目前，核酸檢測陽性依然是診斷新型冠狀病毒感染的金標(biāo)準(zhǔn)。新型冠狀病毒核酸檢測針對的主要是ORF1ab，N，E基因，而大部分新冠病毒變異株的變異位點位于其刺突蛋白上，因此，目前大多數(shù)的核酸檢測仍可用于診斷感染新冠病毒變異株的患者，包括Omicron 變異株[2]。

3 治療進(jìn)展

新型冠狀病毒感染尚無特效抗病毒藥物，臨床上多以控制基礎(chǔ)疾病診療、對癥、支持、免疫治療、適當(dāng)給予抗病毒治療、中醫(yī)中藥等綜合治療為主。

3.1 抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)最早用于治療埃博拉病毒，隨后發(fā)現(xiàn)它對SARS和MERS等多種冠狀病毒感染有效，在此次疫情初期，美國對部分COVID-19患者使用該藥后發(fā)現(xiàn)患者恢復(fù)時間可縮短，隨后便對瑞德西韋開展臨床研究，美國于2020年8月公布III其臨床實驗研究結(jié)果( NCT04292730)顯示與標(biāo)準(zhǔn)治療效果相比，接受5天瑞德西韋治療的患者效果優(yōu)于接受10天治療的患者[5]。有研究[6]對瑞德西韋的療程和劑量進(jìn)行臨床實驗發(fā)現(xiàn)在疾病的早期階段，尤其是在5天內(nèi)給予瑞德西韋治療且劑量小于200 mg/d，是能夠保證用藥安全性的。美國COVID-19治療指南小組[7]指出推薦優(yōu)先使用瑞德西韋，而不建議使用洛匹那韋/利托那韋以及其他的艾滋病毒蛋白酶抑制劑。

莫納匹拉韋(Molnupiravir)是一種核苷類似物，與瑞德西韋作用機制不同之處在于其主要是在病毒復(fù)制過程中過度突變，產(chǎn)生有缺陷的RNA片段，間接抑制病毒復(fù)制[8]。瑞德西韋是靜脈制劑，莫納匹拉韋是一種口服的抗病毒藥物，目前正處于III期臨床階段。2021年10月1日，默沙東公司聯(lián)合Ridgeback公司宣布[9], 在出現(xiàn)新冠癥狀5天內(nèi)服用該藥物的輕中度新冠患者與服用安慰劑的患者相比，住院率和死亡率可減少50%,且該藥物還被證明對所有新冠病毒變異株有效，包括Delta病毒，但對新的Omicron 變異病毒缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。

馬賽替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，Drayman等[10]通過對近2000種臨床藥物進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)，馬賽替尼能顯著抑制SARS-CoV-2中3CLpro蛋白酶的活性，在動物模型中也發(fā)現(xiàn)馬賽替尼能顯著減少感染SARS-CoV-2的小鼠中的病毒載量，推測馬賽替尼用于治療COVID-19可能有一定效果。目前，馬賽替尼用于治療COVID-19患者的兩項II期臨床實驗即將開展(NCT04622865、NCT05047783)，可持續(xù)關(guān)注后續(xù)的研究結(jié)果。

PAXLOVID是一種新型抗新型抗冠狀病毒口服藥物，由PF-07321332和利托那韋(Ritonavir)兩種成分組成，主要作用于SARS-CoV-2的主蛋白酶即3CLpro蛋白酶，其中PF-07321332主要是阻斷3CLpro蛋白酶活性，抑制病毒復(fù)制[11]，而利托那韋能抑制CYP3A4酶的活性[12]，從而延緩PF-07321332的代謝，使其在體內(nèi)維持較長時間的高濃度，增強抗病毒療效。輝瑞公司于2021年11月5日公布其2/3期中期分析結(jié)果顯示PAXLOVID作為一種新型口服抗病毒藥物，能將COVID-19患者的住院風(fēng)險或死亡風(fēng)險降低89%[13]。

3.2 免疫療法恢復(fù)期血漿中含有的中和抗體對新冠肺炎的治療有較好的效果。目前，基于新冠病毒中和抗體的藥物研發(fā)工作也逐漸開展，多種抗體樣藥物已進(jìn)入臨床試驗階段，如SCTA01、MW33、HLX70等，其中埃特司韋(Etesevimab)單抗和巴尼韋(Bamlanivimab)單抗聯(lián)合療法III期臨床數(shù)據(jù)顯示能使新冠肺炎患者由輕癥轉(zhuǎn)為重癥的風(fēng)險降低70%，死亡率能降低100%，并已獲得美國食品藥物管理局和歐洲藥品管理局的藥物緊急使用授權(quán)[14]。而BRII-196和BRII-198的active-2的III期臨床數(shù)據(jù)顯示該聯(lián)合療法用于容易向重癥進(jìn)展的COVID-19時，可使其住院風(fēng)險和死亡風(fēng)險降低約80%，并于2021年10月向美國食品藥物管理局提交緊急使用授權(quán)申請[15]。

3.3 抗炎治療糖皮質(zhì)激素主要通過作用于免疫反應(yīng)的各個時期從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用。Lu等[16]的Meta分析顯示短期使用糖皮質(zhì)激素治療可能會緩解肺部炎癥、改善機械通氣狀態(tài)，但它并不能降低患者的病死率和縮短住院時間。Horby等[17]研究發(fā)現(xiàn)吸氧或機械通氣的新冠肺炎患者使用地塞米松后能降低其28天死亡率。美國COVID-19治療指南小組[7]指出對于需要氧療的新冠肺炎患者可建議使用地塞米松。

白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)是COVID-19患者預(yù)后不良的危險因素，因此IL-6被認(rèn)為是重型及危重型COVID-19患者的潛在治療靶點。一項包含10930例患者的Meta分析[18]顯示，與接受常規(guī)治療患者的預(yù)估死亡率為25%相比，接受IL-6受體拮抗劑的患者在28天內(nèi)的預(yù)估死亡風(fēng)險為22%，更值得關(guān)注的是，同時接受IL-6受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇藥物治療的患者28天內(nèi)的預(yù)估死亡風(fēng)險為21%。世界衛(wèi)生組織于2021年7月6日宣布將IL-6受體拮抗劑托珠單抗(tocilizumab)和沙利姆單抗(sarilumab)納入COVID-19患者可使用藥物名單中，并建議重型及危重型患者使用[19]。

4 疫苗研究進(jìn)展

世界衛(wèi)生組織批準(zhǔn)了8款可供緊急使用的新冠疫苗，分別為輝瑞/生物科技疫苗(Pfizer/BioNTech)、阿斯利康/牛津疫苗(AstraZeneca/Oxford)、阿斯利康(歐盟)疫苗(Astra Zeneca EU)、強生疫苗(Janssen)、莫德納疫苗(Moderna)、科興疫苗(CoronaVac)、國藥集團(tuán)疫苗(BBIP)和巴拉特生物技術(shù)公司疫苗(Bharat Biotech)。2021年9月10日，美國疾病預(yù)防控制中心公布了一份最新疫苗保護(hù)效力證據(jù)[20],報告中指出在完整接種新冠疫苗后，新型冠狀病毒感染率可降低4倍，住院率可降低10倍，病死率可降低11倍，且接種疫苗對預(yù)防Delta變異株的感染也有保護(hù)作用。目前新型冠狀病毒疫苗種類主要包括病毒滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和核酸疫苗。

4.1 病毒滅活疫苗我國國內(nèi)廣泛接種的新型冠狀病毒疫苗是病毒滅活疫苗，它技術(shù)成熟，安全行高，不良反應(yīng)小。目前以BBIBP-CorV為主，該疫苗的保護(hù)效力約79%[21]。CoronaVac也是一種常用的滅活疫苗，其III期臨床數(shù)據(jù)顯示其在土耳其的保護(hù)效力為91%[22]。

4.2 腺病毒載體疫苗Ad5nCoV目前已被證實對絕大多數(shù)SARS-CoV-2變異株能產(chǎn)生較好的免疫應(yīng)答，其III期臨床實驗結(jié)果顯示[23]，單針接種Ad5nCoV疫苗后，對新冠肺炎總體的保護(hù)效力為74.8%，對重癥的保護(hù)效力為可達(dá)到100%。最新研究[24]表明,6～17歲的兒童和青少年減量(0.3 ml，18歲及以上人群劑量為0.5 ml)接種一劑Ad5nCoV疫苗即可產(chǎn)生顯著高于成年人的IgG抗體和中和抗體，且安全性與耐藥性良好。Ad26.CoV2.s疫苗的III期臨床數(shù)據(jù)顯示單劑量接種后能有效預(yù)防中重度新冠肺炎的發(fā)生，對Beta變異株也有52%～81.7%的效果[25]。

4.3 重組蛋白疫苗智飛生物于2021年8月公布重組蛋白疫苗III期關(guān)鍵數(shù)據(jù)顯示ZF2001對新冠病毒的總體保護(hù)效力為82%，其中對Alpha變異保護(hù)效力為92%，Delta為78%，對重癥及死亡病例保護(hù)效力為100% ,且在第二針和第三針間隔時間較長者對新冠病毒的保護(hù)效力更好[26]。2021年9月22日，SCB-2019作為重組蛋白新冠病毒候選疫苗在全球關(guān)鍵性的II/III期臨床實驗中成功達(dá)標(biāo)，數(shù)據(jù)顯示其對全部新冠肺炎毒株的總體保護(hù)效力為67%，對Delta變異株引起的任何嚴(yán)重程度新冠肺炎的保護(hù)效力為78.7%[27]。

4.4 核酸疫苗核酸疫苗主要包括DNA疫苗和mRNA疫苗。在2021年9月印度批準(zhǔn)了一種無需針頭注射的疫苗：ZyCoV-D，作為全球首個用于人類的DNA疫苗，其對有癥狀的新冠肺炎患者的保護(hù)率為67%[28]。目前已獲準(zhǔn)緊急使用的mRNA疫苗有兩種，即輝瑞/BinNTech的疫苗和Moderna公司的疫苗，前者的疫苗保護(hù)率可達(dá)95%，后者可達(dá)94%[21]。耶魯大學(xué)研究團(tuán)隊近日發(fā)表了一篇研究[29]證實目前現(xiàn)有的兩種mRNA疫苗可以預(yù)防十幾種新型冠狀病毒變異株，包括Delta變異株。

5 小結(jié)及展望

新型冠狀病毒仍在全世界范圍廣泛傳播，變異毒株也在不斷出現(xiàn)，對全球公共衛(wèi)生健康造成了極大的威脅。采取有效的防控措施，落實傳染病“四早”原則是重要防控措施。目前，新冠肺炎尚無特效藥，迫切需要在既往冠狀病毒治療經(jīng)驗的基礎(chǔ)上加快針對新型冠狀病毒藥物的研發(fā)，尤其是針對新型冠狀病毒的多個抗病毒靶點的新藥研發(fā)，如ACE2、3CLpro蛋白酶、RNA聚合酶抑制劑等靶點，讓新型冠狀病毒肺炎變得有藥可治。其次，需對SARS-CoV-2及其變異株開展持續(xù)監(jiān)測并分析其生物學(xué)特性，警惕新冠病毒及其變異株引起的突破性感染，尤其密切關(guān)注近期出現(xiàn)的Omicron變異株，監(jiān)測現(xiàn)有疫苗及治療方法對變異株的療效。最后，注重疫苗的研發(fā)及保護(hù)作用的監(jiān)測，由于新型冠狀病毒變異毒株不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有疫苗不能完全覆蓋所有變異株，因此需要開發(fā)針對不同位點的疫苗，結(jié)合當(dāng)下疫情對疫苗體系進(jìn)行調(diào)整。新冠疫苗是目前預(yù)防新冠病毒感染的有效措施，雖然疫苗的廣泛接種降低了COVID-19重癥率和死亡率，但仍有再次感染的風(fēng)險。目前，全國各地逐漸開展“第三針”疫苗，需監(jiān)測疫苗的保護(hù)作用、持續(xù)時間、不良反應(yīng)等以及對現(xiàn)有疫苗針對變異株保護(hù)作用進(jìn)行評估，尤其是Omicron變異株，為后續(xù)的疫苗研發(fā)及接種提供參考。中和抗體藥物研發(fā)是目前熱點之一，主要針對S蛋白的IgG亞型，而針對IgA、IgM的中和抗體以及其他形式的抗體藥物也在緊急研發(fā)中，因此，關(guān)注新型冠狀病毒藥物研發(fā)及疫苗進(jìn)展，為COVID-19的治療和預(yù)防提供更多的選擇。