原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的研究進(jìn)展*

郭雨芳 綜述 馬步云 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041)

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤(Primary thyroid lymphoma，PTL)是罕見(jiàn)的甲狀腺惡性腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的1%～5%，結(jié)外淋巴瘤的不到2%，年發(fā)病率約為2/100萬(wàn)[1-3]。PTL的組織學(xué)類型多樣，主要是B細(xì)胞來(lái)源的非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)，其中最常見(jiàn)的是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL)，其次是結(jié)外邊緣區(qū)黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(Mucosa-associated Lymphoma，MALT)。超聲檢查作為一種甲狀腺病變的常用檢查手段在其診斷中具有一定作用，且超聲引導(dǎo)的穿刺活檢對(duì)獲取標(biāo)本獲得病理診斷具有重要意義。盡早明確診斷及病理分型對(duì)選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞郊案纳祁A(yù)后具有指導(dǎo)意義。本文旨在對(duì)原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的診治進(jìn)展做一綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

淋巴瘤是起源于淋巴細(xì)胞或淋巴組織的惡性腫瘤，但甲狀腺組織不含淋巴細(xì)胞，推測(cè)PTL的發(fā)生可能與橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)的淋巴細(xì)胞有關(guān)。有研究表明[4-5]HT患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的40～80倍，正常淋巴細(xì)胞在慢性炎癥刺激下可能發(fā)生腫瘤性轉(zhuǎn)換，并且從低級(jí)別淋巴瘤向高級(jí)別淋巴瘤轉(zhuǎn)變。但是HT患者中最終進(jìn)展為甲狀腺淋巴瘤的僅占0.56%[6]。Travaglino等[7]綜合相關(guān)文獻(xiàn)后認(rèn)為78.9%的患者有HT的證據(jù)(自身免疫性抗體陽(yáng)性或臨床病史或組織學(xué)證據(jù))，且橋本氏甲狀腺炎在低級(jí)別的甲狀腺淋巴瘤中更常見(jiàn)。Moshynska等[8]發(fā)現(xiàn)HT和淋巴瘤有相似的免疫球蛋白重鏈重排序列；黏膜相關(guān)淋巴瘤組織淋巴伴伴彌漫大B細(xì)胞轉(zhuǎn)化(MALT-Type with Large Cell Transformation，Mixed DLBCL and MZBL)這一組織類型的存在也提示二者在發(fā)生發(fā)展上存在一定聯(lián)系。此外，日本學(xué)者[9]曾報(bào)道了9例HT經(jīng)長(zhǎng)期隨訪出現(xiàn)淋巴瘤的病例，其病理類型全部是MALT。部分PTL患者并無(wú)HT的任何證據(jù)[7]，因此除炎癥機(jī)制外，淋巴瘤的發(fā)生可能還與其他因素有關(guān)。Sasaki等[10]使用FISH技術(shù)在41.9%(36/86)的甲狀腺淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了t(3；14)(p14.1；q32)/FOXP1-IGH轉(zhuǎn)位，在MALT亞型中陽(yáng)性率達(dá)55.9%，且不存在于甲狀腺良性疾病中。與這一研究不同的是，Suzuki等[11]認(rèn)為甲狀腺淋巴瘤中核型最常見(jiàn)的是t(3；14)(q27；q32)。Moody等[12]研究發(fā)現(xiàn)，不同部位的MALT淋巴瘤有特異的基因異常，其中甲狀腺的基因突變以TET2、TNFRSF14和PIK3CD多見(jiàn)。隨后進(jìn)一步研究[12-13]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺M(fèi)ALT淋巴瘤中CD274/TNFRSF14基因失活可能導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞的活性增強(qiáng)，促進(jìn)惡性B淋巴瘤的發(fā)生。目前PTL的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，炎癥機(jī)制及遺傳因素在其發(fā)生發(fā)展中可能起著重要作用。

2 臨床病理特征

2.1 臨床特征 PTL常見(jiàn)于中老年患者，發(fā)病高峰期在50～70歲，女性患者較男性更常見(jiàn)，男女比例為1:2～4，一般認(rèn)為男女發(fā)病年齡無(wú)差異?；颊叱１憩F(xiàn)為單側(cè)或者雙側(cè)的頸部腫塊或者頸部腫物感，約70%的病例在就診前有頸部腫塊迅速長(zhǎng)大的病史，可伴有頸部壓迫癥狀，如聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸困難、喘鳴等。此外，10%～20%的患者出現(xiàn)B型癥狀，即發(fā)熱、盜汗、體重減輕。甲狀腺功能可正?；驕p低，也可出現(xiàn)甲亢[1-2，14]。其他少見(jiàn)癥狀，如上腔靜脈綜合征也有報(bào)道[15]。PTL分期沿用Ann Arbor分期，85%以上患者診斷時(shí)為ⅠE期或ⅡE期[1-2，16-19]，即淋巴瘤局限在甲狀腺或者甲狀腺及其區(qū)域淋巴結(jié)。因此老年患者，尤其是有長(zhǎng)期HT病史的患者，出現(xiàn)頸部腫塊的迅速增大，應(yīng)該考慮到PTL的可能性。鑒別診斷應(yīng)該包括間變性甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)。二者都常見(jiàn)于中老年患者，臨床上常以頸部快速腫大為主要表現(xiàn)，有時(shí)難以鑒別二者，且ATC治療方式與PTL有所不同，預(yù)后更差，中位生存時(shí)間僅兩個(gè)月，1年生存率不到10%[20-22]。因此早期確診對(duì)與指導(dǎo)后續(xù)治療和判斷預(yù)后都至關(guān)重要。

2.2 病理分型 WHO最新的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)根據(jù)形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)等對(duì)淋巴造血系統(tǒng)腫瘤進(jìn)行診斷和亞型分類。淋巴瘤被分為以下幾類：前體淋巴細(xì)胞腫瘤、成熟B細(xì)胞腫瘤、成熟NK/T細(xì)胞腫瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)。發(fā)生在甲狀腺的主要是B細(xì)胞來(lái)源的NHL，約占99.1%[16-17]。組織學(xué)亞型以DLBCL最多，占比為60%～70%。其次是MALT，報(bào)道占比差異較大，幾個(gè)大樣本的研究認(rèn)為占比為10%～50%。濾泡性淋巴瘤(Follicular lymphoma，F(xiàn)L)占比為8%～10%。套細(xì)胞淋巴瘤(Mantle lymphoma，ML)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤等占比不足3%[6，17，23]。HL、NK/T細(xì)胞淋巴瘤等少見(jiàn)類型也有少量報(bào)道[24-26]。在一個(gè)非西方國(guó)家多中心研究中，日本機(jī)構(gòu)的MALT占比高于DLBCL，可能該機(jī)構(gòu)常規(guī)使用了流式細(xì)胞技術(shù)輔助診斷有關(guān)[27]。免疫組化技術(shù)通過(guò)識(shí)別細(xì)胞或者組織上的抗原可以幫助明確細(xì)胞來(lái)源，在淋巴瘤診斷上應(yīng)用較廣。淋巴瘤是來(lái)源于淋巴細(xì)胞或者淋巴組織的惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞表面保留淋巴細(xì)胞的部分特征。利用免疫組化技術(shù)識(shí)別細(xì)胞表面抗原，還可以將DLBCL分為生發(fā)中心型(germinal center B-cell-like，GCB)和非生發(fā)中心型(non-germinal center B-cell-like，N-GCB)，前者特征是CD10陽(yáng)性或者CD10和BCL-6同時(shí)陽(yáng)性且MUM-1陰性，若兩種前同時(shí)為陰性則歸為非生發(fā)中心型。CD10陰性，但是BCL-6和MUM-1陽(yáng)性，也歸為N-GCB組。Ki-67指數(shù)常用來(lái)反映細(xì)胞的增殖程度，在甲狀腺伯基特淋巴瘤中Ki-67指數(shù)接近100%[28]。

3 診斷

3.1 超聲 超聲是指南推薦的甲狀腺結(jié)節(jié)首選影像學(xué)方法。超聲表現(xiàn)如病灶呈低回聲、縱橫比>1、形態(tài)不規(guī)則、微鈣化等有助于良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別。Ota等[29]根據(jù)病灶的內(nèi)部回聲、邊界及后方回聲超聲特征，將超聲上可疑的甲狀腺淋巴瘤分為三種類型，即結(jié)節(jié)型、彌漫型和混合型，其共同特點(diǎn)是病灶呈低回聲或極低回聲，伴后方回聲增強(qiáng)。我國(guó)學(xué)者則回顧了小樣本的甲狀腺淋巴瘤，認(rèn)為病灶較正常組織呈顯著低回聲(或伴有甲狀腺不對(duì)稱增大)，呈彌漫型低回聲伴有“網(wǎng)格狀”或“條索狀”稍高回聲，與上述表現(xiàn)相似，雖然后方回聲增強(qiáng)在多數(shù)病例中可以出現(xiàn)，但是部分病例不伴有此超聲表現(xiàn)[30-33]。除上述表現(xiàn)外，病灶中鈣化少見(jiàn)也是PTL的特征之一[33-35]。目前認(rèn)為后方回聲增強(qiáng)的機(jī)制是淋巴瘤細(xì)胞聚集，聲阻抗差異較小，聲波衰減少；病灶內(nèi)部的纖維分隔可能是內(nèi)部“條索樣”或“網(wǎng)格樣”稍高回聲的病理學(xué)基礎(chǔ)。此外，嚴(yán)重的HT、甲狀腺功能減退也可出現(xiàn)后方回聲增強(qiáng)。彩色多普勒血流顯像(color doppler flow image，CDFI)可以顯示組織內(nèi)的血流情況，對(duì)疾病診斷有一定價(jià)值。PTL的血流情況尚無(wú)定論，可較未受累組織增加或呈條狀血流或無(wú)明顯血流，血流分布可能呈中心性[31，33-34，36-37]。近年來(lái)有關(guān)于超聲新技術(shù)在淋巴瘤診斷中的應(yīng)用也有少量報(bào)道[38-41]，超聲造影顯示在增強(qiáng)均勻性(均勻或不均勻伴壞死區(qū))及強(qiáng)化程度(低增強(qiáng)或高增強(qiáng))上結(jié)論仍然具有差異；彈性成像相關(guān)研究較少，目前研究認(rèn)為病灶較軟。另外有學(xué)者分析了不同病理類型的甲狀腺淋巴瘤的超聲特征。劉雋穎等[42]認(rèn)為MALT多表現(xiàn)為彌漫型(3/4)，而DLBCL可見(jiàn)多種超聲表現(xiàn)類型。陳煜東等[43]發(fā)現(xiàn)，MALT與DLBCL在超聲上有一定差異性，DLBCL表現(xiàn)為邊界不清楚的低回聲伴片狀高回聲，MALT更多表現(xiàn)為顯著的低回聲伴“條索樣”稍高回聲。商雷等[44]進(jìn)一步比較了DLBCL的兩種病理亞型，即生發(fā)中心型和非生發(fā)中心型，發(fā)現(xiàn)后者出現(xiàn)邊界不清、伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及呈彌漫型的比例更高。此外，由于超聲的簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)性，常作為甲狀腺疾病的隨訪手段。Matsuzuka等[45]認(rèn)為多囊性改變是淋巴瘤的極早期表現(xiàn)，隨時(shí)間推移逐漸出現(xiàn)典型的超聲表現(xiàn)。此外，超聲還可以用于發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的復(fù)發(fā)以及明確淋巴結(jié)受累情況。

3.2 其他影像學(xué)方法 其他影像學(xué)方法如計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)不作為甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的首選方法，在PTL應(yīng)用也有報(bào)道。CT上常表現(xiàn)為甲狀腺?gòu)浡阅[大，或者甲狀腺內(nèi)見(jiàn)單個(gè)或多個(gè)低密度結(jié)節(jié)；增強(qiáng)以輕中度、均勻強(qiáng)化多見(jiàn)，CT上顯示的“線樣高密度征”可能是被推擠的甲狀腺組織，其密度較淋巴組織高[32，46-47]。CT能更好地顯示病灶與周圍組織的關(guān)系，與超聲聯(lián)合能增加診斷準(zhǔn)確性[47]。PET/CT顯示病灶對(duì)放射性核素?cái)z取增強(qiáng)，常用于臨床分期。磁共振成像(magnetic resonance image，MRI)在PTL中應(yīng)用較少，病灶表現(xiàn)為T1WI呈等信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)[48]。

3.3 超聲引導(dǎo)的細(xì)針穿刺活檢 細(xì)針抽吸活檢(fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)具有安全、簡(jiǎn)單、有效等優(yōu)勢(shì)，如果懷疑存在PTL，F(xiàn)NAB常作為術(shù)前診斷的備選方法之一。目前關(guān)于FNA診斷PTL的研究都是回顧性的，結(jié)果差異較大，據(jù)報(bào)道診斷敏感性為25%～90%[49]。Zhang等[50]回顧相關(guān)文獻(xiàn)后得出，F(xiàn)NAB診斷PTL的敏感性并不高，僅為48%；當(dāng)納入懷疑診斷病例時(shí)，敏感性提高到了72%。原因可能在于細(xì)胞學(xué)診斷淋巴瘤不同亞型存在一定難度。DLBCL表現(xiàn)為異型性的大腫瘤細(xì)胞，診斷較容易；而MALT淋巴瘤表現(xiàn)為大小混合的腫瘤細(xì)胞，與HT的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)具有形態(tài)學(xué)的相似性，并且PTL的患者常合并有HT，單純從細(xì)胞形態(tài)學(xué)鑒別二者有困難。因此一些研究對(duì)FNAB診斷PTL亞型的準(zhǔn)確性也做了比較，結(jié)果未得到一致意見(jiàn)。Hirokawa等[51]認(rèn)為，F(xiàn)NAB診斷MALT較DLBCL更困難，但Zhang等[50]以及Hwang等[52]研究卻發(fā)現(xiàn)并無(wú)差異。輔助技術(shù)如FC是一種鑒別淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增生和腫瘤性增生的重要方法。當(dāng)κ/λ比值大于3～4:1或小于1:2時(shí)認(rèn)為存在輕鏈限制性，提示存在淋巴瘤。Hirokawa等[51]比較了超聲、FC與FNAB的敏感性和特異性，結(jié)果顯示FC具有最高的特異性(88.4%)和敏感性(75%)，但是有25%的假陰性和11.6%的假陽(yáng)性。據(jù)文獻(xiàn)[11，53-54]報(bào)道，F(xiàn)NAB聯(lián)合FC技術(shù)診斷淋巴瘤的準(zhǔn)確性高達(dá)99.3%，但是FC的敏感性受到淋巴瘤亞型的影響，而與病灶部位無(wú)關(guān)，與取樣方式也無(wú)關(guān)(切除標(biāo)本或針吸標(biāo)本)。FNAB的主要局限在于獲得的樣本量較少，以及受到穿刺操作者的經(jīng)驗(yàn)和細(xì)胞病理學(xué)家對(duì)結(jié)果解讀的影響。綜上所述，單獨(dú)FNAB診斷PTL準(zhǔn)確性不高，結(jié)合FC診斷時(shí)還應(yīng)該考慮到組織學(xué)亞型對(duì)診斷可靠性的影響，必要時(shí)結(jié)合其他方法。

3.4 超聲引導(dǎo)的粗針穿刺活檢 由于粗針針芯較細(xì)針更大，粗針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)穿刺能獲取更多的細(xì)胞、保留完整的組織結(jié)構(gòu)，因此CNB往往較FNAB有更高的敏感性和診斷效能[55]。Seviar等[56]回顧了CNB診斷淋巴瘤的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)粗針成功診斷淋巴瘤的比例在79%～97%(中位數(shù)91%)。雖然關(guān)于粗針診斷PTL效能的報(bào)道較少，但是目前認(rèn)為CNB對(duì)甲狀腺淋巴瘤的診斷同適用。Hahn 等[57]按超聲特征進(jìn)行分組，對(duì)10例超聲懷疑甲狀腺淋巴瘤，但FNAB未能明確診斷的病灶行CNB，結(jié)果其中8例確診為淋巴瘤。Sharma等[34]發(fā)現(xiàn)，粗針對(duì)甲狀腺淋巴瘤的診斷敏感性更高(93%和71%，P=0.006)，在MALT亞型上這一差異更明顯(100%和20%，P=0.01)。Ha等[49]研究結(jié)論與前者相似，淋巴瘤亞組中CNB和FNAB的敏感性分別為94.7%、44.8%。雖然CNB診斷效能稍低于手術(shù)切除活檢，但是能夠滿足多數(shù)淋巴瘤的診斷需要并開(kāi)始治療，并且由于診斷效能極大提高，經(jīng)CNB活檢后能夠避免不必要的手術(shù)切除活檢[49，56]。在穿刺安全性上，CNB出現(xiàn)輕微并發(fā)癥(如局部血腫)的幾率在1%～2%，嚴(yán)重的并發(fā)癥(血腫、假性動(dòng)脈瘤、喉返神經(jīng)損傷等)的幾率極低(<0.1%)[58]；與手術(shù)活檢相比，二者總體的并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在部分患者中，手術(shù)的并發(fā)癥甚至更高[59]。因此，一些學(xué)者推薦使用粗針作為懷疑PTL但是細(xì)針未能獲得診斷的次選方式，或者直接選擇粗針穿刺進(jìn)行診斷。

3.5 手術(shù)切除活檢 隨著穿刺技術(shù)和輔助診斷技術(shù)的發(fā)展，許多淋巴瘤能在術(shù)前得到明確診斷。Seviar等[56]認(rèn)為，手術(shù)在一些特殊情況下如穿刺樣本量不足、某些特殊的淋巴瘤組織學(xué)亞型、DLBCL伴大B細(xì)胞轉(zhuǎn)化等仍然有必要。

4 治療及預(yù)后

由于PTL的發(fā)病率低，前瞻性的、大樣本的高級(jí)別證據(jù)較少。目前PTL的治療仍沿用結(jié)外淋巴瘤的治療方式，即聯(lián)合放化療和局部治療。DLBCL是一種侵襲性疾病，推薦聯(lián)合放化療；而MALT是惰性病程，推薦單一的治療方式?；煼桨敢訡HOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)多見(jiàn)。B細(xì)胞表面抗原CD20的單克隆抗體(利妥昔單抗)對(duì)改善DLBCL淋巴瘤患者的預(yù)后已經(jīng)取得了共識(shí)[60]。含有利妥昔單抗的方案在治療甲狀腺DLBCL取得了良好的療效，并且單抗的使用是預(yù)后的獨(dú)立影響因素[61-62]。局部治療方式主要是局部放療或者手術(shù)切除，一些研究[17，63-65]顯示放療能改善早期(Ⅰ期和Ⅱ期)PTL，尤其是MALT淋巴瘤的預(yù)后。治療性甲狀腺切除術(shù)在PTL的管理中仍然存在爭(zhēng)議。研究[66-67]顯示，手術(shù)切除活檢相對(duì)于開(kāi)放活檢并未帶來(lái)額外的生存時(shí)間獲益，提示手術(shù)切除對(duì)改善預(yù)后來(lái)說(shuō)可能是不必要的。對(duì)PTL所致急性氣道梗阻者，手術(shù)解除梗阻的意義是明確的，但是手術(shù)對(duì)后續(xù)治療可能是非必須的，并且手術(shù)可能存在如喉返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺損傷等并發(fā)癥。另有研究者報(bào)道[68]PTL對(duì)化療及激素敏感以及使用氣道內(nèi)支架置入緩解氣道癥狀。因此使用手術(shù)解除梗阻時(shí)應(yīng)當(dāng)權(quán)衡利弊，制定個(gè)體化方案。

PTL患者總體預(yù)后好，幾個(gè)較大樣本的研究[6，16-17]顯示5年總生存率為65%～85%。MALT淋巴瘤是其中預(yù)后最好的類型之一，研究[69-70]顯示5年生存率及10年生存率在90%以上，僅極少數(shù)病例在5年后復(fù)發(fā)或死亡；DLBCL是侵襲性病程，預(yù)后最差，5年生存率在45%～85%[6，17，33，61，65]。DLBCL亞型中以生發(fā)中心型預(yù)后更好[71]。年齡、疾病分期也是預(yù)后的影響因素[17]。Yi等[61]發(fā)現(xiàn)，Ki-67指數(shù)過(guò)高、Myc/Bcl-2蛋白雙表達(dá)與預(yù)后不佳有關(guān)，但是尚需要更多研究證實(shí)。雖然非常罕見(jiàn)，PTL尚有自發(fā)消失的報(bào)道[72-73]。

5 小結(jié)

總的來(lái)說(shuō)，PTL發(fā)病率低，病因尚未完全闡明，組織學(xué)類型多樣，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)尚不足。超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)疑似病例，診斷仍然需要組織病理學(xué)活檢。治療以聯(lián)合放化療為主，利妥昔單抗可能對(duì)改善預(yù)后有幫助，手術(shù)在特定PTL患者的診斷及管理中有一定地位。如果能早期明確診斷并開(kāi)始治療，PTL預(yù)后較好。認(rèn)識(shí)PTL的臨床、影像特點(diǎn)、早期明確診斷對(duì)后續(xù)治療及預(yù)后評(píng)價(jià)有重要的意義。改善患者預(yù)后需要影像、臨床、病理等多學(xué)科的密切配合。