利培酮聯(lián)合丁螺環(huán)酮治療首發(fā)精神分裂癥患者療效及對血清BDNF、S100β、IL-6水平和認(rèn)知功能的影響*

蒲新 王應(yīng) 凡唐 陳光財 王插宇

(廣元市精神衛(wèi)生中心精四科，四川 廣元 628017)

精神分裂癥是常見的精神障礙性疾病，發(fā)病率為0.43‰～0.69‰，病因與遺傳、環(huán)境等因素相關(guān)，患者多伴隨不同程度情感、行為異常[1]。陰性癥狀是精神分裂癥的癥狀之一，多以情感淡漠、言語貧乏、情感反應(yīng)遲鈍或不協(xié)調(diào)等為主要臨床表現(xiàn)。我國精神分裂癥發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，且患者老齡化日趨嚴(yán)重。有研究[2]表明，精神分裂癥存在不同程度的認(rèn)知障礙，其發(fā)病與腦損傷及血清炎癥相關(guān)。目前一線治療中，典型抗精神病藥包括苯二氧氮平類、苯酰胺類等，均可在一定程度上改善患者認(rèn)知功能障礙，但療效有限，且具有復(fù)發(fā)、藥物依賴性風(fēng)險，而非典型抗精神病藥，如5-羥色胺(5-HT)受體和多巴胺(DA)受體拮抗劑等具有療效明顯、適用范圍廣、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢[3]。利培酮是非典型抗精神病藥的代表藥物，屬于多巴胺受體拮抗劑，可競爭性拮抗腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)，減少其與受體的結(jié)合，起到治療神經(jīng)異常的作用[4]。丁螺環(huán)酮屬氮雜螺環(huán)葵烷二酮類化合物，可有效治療焦慮、抑郁等，同時其還發(fā)揮對5-HA受體的激動作用及D2受體的拮抗作用促進腦神經(jīng)興奮[5]?；诖?，本研究擬探討利培酮和丁螺環(huán)酮聯(lián)合應(yīng)用對精神分裂癥患者的治療效果及對血清炎癥和患者認(rèn)知功能的影響，以期為疾病治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2017年4月～2019年12月于我院治療的147精神分裂癥患者為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：參照《國際疾病分類》第10版中精神分裂癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)確診者。②首發(fā)且為陰性癥狀患者。③年齡18～60歲。④入組前3個月無任何藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重臟器功能障礙或免疫功能異常者。②合并其他腦部疾病，認(rèn)知功能障礙者。③惡性腫瘤患者。④妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 對照組：給予利培酮(西安楊森制藥，國藥準(zhǔn)字：H20010309，規(guī)格：1 mg)治療，起始用量為1 mg/天，根據(jù)患者病情及其耐受性在1～2周內(nèi)劑量逐漸調(diào)整到4～6 mg，飯后服用，用藥劑量調(diào)整需遵醫(yī)囑。聯(lián)合組：在對照組的基礎(chǔ)上加以丁螺環(huán)酮(北大醫(yī)藥，H19990302)治療，用法用量：口服，開始一次1片，每日2～3次。第二周可加至一次10 mg或以上，每日2～3次，常用治療劑量每日20～40 mg，飯后服用。治療過程中，患者每周需進行心電圖、肝腎功能以及血常規(guī)檢查，根據(jù)患者耐受情況及病情恢復(fù)狀況調(diào)整用藥，治療期間失眠者可給予適當(dāng)?shù)闹咚幬镙o助治療，連續(xù)使用不超過2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效：根據(jù)簡明精神量表(The Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)評估兩組患者療效。采用4級評定法，痊愈：BPRS評分下降75%以上；顯效：BPRS評分下降在50%～75%；有效：BPRS評分下降在25%～50%；無效：BPRS評分下降小于25%。并根據(jù)總有效=痊愈+顯效+有效，計算兩組總有效率。②癥狀改善狀況：采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)分別從陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理3個維度評估患者的癥狀，分值越高表明患者精神分裂癥狀越嚴(yán)重。③認(rèn)知功能和社會功能：分別采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測驗共識版(Matrics Consensus Cognitive Battery，MCCB)和個人與社會表現(xiàn)量表(personal and social performance scale，PSP)評估患者治療前后的認(rèn)知功能和社會功能。MCCB分別從處理速度、注意、工作記憶、語言等7個方面評估，分值越高表示患者認(rèn)知功能越強。PSP量表分別從社會活動、個人關(guān)系和社會關(guān)系、自我照料、擾亂和攻擊行為4個方面評估，總分100分，分值越高表示患者社會功能越強。④血清相關(guān)因子水平：分別于治療前后取患者空腹靜脈血2～3 mL，低溫離心分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定血清BDNF(Human BDNF ELISA Kit，abcam)、S100β(Human S100B ELISA Kit，abcam)、IL-6[人白介素6(IL-6)ELISA試劑盒，上海恒遠生物]、TNF-α(Human TNF-alpha ELISA Kit，武漢三鷹)水平。所有檢測數(shù)據(jù)均經(jīng)過3次以上測定排除偏差較大數(shù)據(jù)后取平均值。⑤藥物不良反應(yīng)：統(tǒng)計治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計算總發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般臨床資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本情況比較Table 1 Comparison of basic data between the two groups

2.2 兩組患者療效比較 治療2個月后，兩組患者療效對比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.3 兩組癥狀改善程度比較 PANSS陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、一般精神病評分及總分的組間、時間點、組間×?xí)r間點比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與治療前比較，兩組治療1個月、2個月后，PANSS各指標(biāo)評分呈依次顯著降低趨勢，組內(nèi)不同時間點比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；組間治療后對比，PANSS各指標(biāo)評分及總分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后PANSS評分比較分)Table 3 Comparison of PANSS scores before and after treatment between the two groups

2.4 兩組患者認(rèn)知及社會功能比較 MCCB評分、PSP評分的組間、時間點、組間×?xí)r間點比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與治療前比較，治療1個月、2個月后，MCCB及PSP評分呈依次顯著增高趨勢，組內(nèi)不同時間點比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；組間治療后對比差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后MCCB、PSP評分比較分)Table 4 Comparison of scores of MCCB and PSP before and after treatment between the two groups

2.5 血清生化指標(biāo)水平比較 血清BDNF、S100β、IL-6、TNF-α水平的組間、時間點、組間×?xí)r間點比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與治療前相比，治療1個月、2個月后，兩組血清BDNF水平呈依次顯著增高趨勢，S100β、IL-6、TNF-α水平呈依次顯著降低趨勢，組內(nèi)不同時間點比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；組間治療后對比均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后血清BDNF、S100β、IL-6、TNF-α水平比較Table 5 Comparison of levels of serum BDNF，S100 β，IL-6 and TNF-α between the two groups before and after treatment

2.6 兩組藥物不良反應(yīng)比較 治療期間兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組藥物不良反應(yīng)比較比較[n(×10-2)]Table 6 Comparison of adverse drug reactions between the two groups

3 討論

精神分裂癥常伴隨感知、思維、情感等多方面的障礙，分為陽性癥狀和陰性癥狀。研究[6-7]顯示，與陽性癥狀相比，陰性癥狀對長期預(yù)后的影響更為嚴(yán)重，常表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、思維缺乏、情感平淡等精神活動衰退現(xiàn)象，若不及早干預(yù)，不利預(yù)后。研究[8]顯示，精神分裂癥陰性癥狀與5-HT功能過渡及額葉多巴胺相對缺乏有關(guān)，臨床推薦非典型精神病藥物治療。利培酮是非典型抗精神病類藥物之一，為異惡唑衍生物，對中樞系統(tǒng)5-羥色胺(5-HT)及多巴胺(DA)有較強拮抗作用，進而利于DA的合成和釋放，發(fā)揮改善患者陰性癥狀的目的[9]。然而，目前認(rèn)為，精神分裂癥患者陰性癥狀與社會功能障礙存在相互影響，陰性癥狀的加重可進一步加重患者社會功能障礙，而社會功能障礙會進一步影響患者治療依從性，不利預(yù)后[10]。因此在改善陰性癥狀的同時，需聯(lián)合改善社會功能障礙，臨床多推薦利培酮聯(lián)合5-HT激動劑治療。有報道[11]表明，精神分裂癥陰性癥狀的發(fā)病機制與機體多巴胺機能不足及5-HA的代謝功能低下有關(guān)，丁螺環(huán)酮為5-HT受體部分激動劑及突觸前多巴胺D2受體拮抗劑，可通過刺激大腦前額葉皮質(zhì)促進腦通路末端活化，進而增加多巴胺釋放，提高大腦興奮性，其代謝產(chǎn)物1-嘧啶基哌嗪為腎上腺素α2受體拮抗劑，對5-HT的釋放不產(chǎn)生干擾，但可促使腦部興奮性遞質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素釋放，進而促進腦神經(jīng)興奮及神經(jīng)元再生，因而可用于精神分裂癥陰性癥狀的的治療[12]。本文針對精神分裂癥陰性癥狀患者，聯(lián)合利培酮與丁螺環(huán)酮治療，發(fā)現(xiàn)較單純采用利培酮治療效果更佳，且患者PANSS評分、認(rèn)知及社會功能評分較對照組更高，證實兩藥聯(lián)用具有疊加效果。分析其藥理機制可能為丁螺環(huán)酮和利培酮均可通過抑制多巴胺釋放改善焦慮癥狀，而聯(lián)合用藥還可通過抑制去甲腎上腺素表達，改善焦慮癥狀。唐本玲等[13]將鹽酸丁螺環(huán)酮片利培酮片聯(lián)合應(yīng)用治療康復(fù)期精神分裂癥患者后可顯著改善患者的認(rèn)知功能及神經(jīng)心理功能，且聯(lián)合用藥效果更佳，與本研究結(jié)果相似。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，在神經(jīng)細胞的增殖、分化中發(fā)揮重要的作用，其水平可反應(yīng)腦損傷程度[14]。S100蛋白是大腦中星形膠質(zhì)細胞的鈣結(jié)合蛋白，具有調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)細胞生長、增殖、信號傳導(dǎo)的作用，其水平升高提示大腦高級中樞功能出現(xiàn)異常[15-16]。本研究中，治療后患者血清BDNF水平顯著提高，S100蛋白水平顯著降低，提示患者治療后腦損傷程度降低而大腦功能得到恢復(fù)，這可能是由于利培酮及丁螺環(huán)酮聯(lián)合作用通過提高5-HT受體及多巴胺受體活性，促進了大腦多巴胺及去甲腎上腺素的釋放，提高了大腦興奮性及神經(jīng)元再生功能，進而促進大腦神經(jīng)元間的信號傳導(dǎo)，使得精神分裂癥陰性癥狀得到改善，加快了患者認(rèn)知功能恢復(fù)，因而癥狀得以改善。李軼琛等[17]報道，TNF-α是精神分裂癥的易感因子，IL-6水平與精神分裂癥患者的抑郁癥狀、陰性癥狀等呈正相關(guān)。梁仕棟等[18]指出首發(fā)精神分裂癥患者血清TNF-α、IL-6水平異常，且其與患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)。本研究中治療后患者血清IL-6、TNF-α水平均顯著降低，提示利培酮和丁螺環(huán)酮治療精神分裂癥與改善機體炎癥水平相關(guān)，分析原因可能是利培酮聯(lián)合丁螺環(huán)酮通過降低錐體外系不良反應(yīng)，減少了患者神經(jīng)損傷，進而降低了患者神經(jīng)細胞的炎性反應(yīng)，而丁螺環(huán)酮則通過提高大腦興奮性遞質(zhì)的釋放，促進了腦神經(jīng)元再生，進而加快了腦神經(jīng)恢復(fù)，故而治療后患者認(rèn)知功能改善更為顯著。

此外，本研究還統(tǒng)計了治療期間兩組藥物不良反應(yīng)情況，結(jié)果表明，聯(lián)合用藥不良反應(yīng)與對照組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明聯(lián)合用藥方案相對安全。

4 結(jié)論

利培酮聯(lián)合丁螺環(huán)酮可有效提高首發(fā)精神分裂癥患者陰性癥狀臨床療效，改善患者癥狀，提高認(rèn)知能力，降低機體炎癥水平，相對安全，可在臨床推廣。