脂肪酸與2型糖尿病相關(guān)性的研究進展

李瑩瑩，田思淼，沈慧，李怡珂，劉雅卓

(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院代謝營養(yǎng)科，遼寧 大連 116000)

近年來隨著全球肥胖率的持續(xù)上升，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等代謝性疾病的患病率也不斷提高，2015年全球約4.15億T2DM患者，預(yù)計2040年將增至6.42億[1]?？傃舅岬膩碓窗▋?nèi)源性體內(nèi)代謝生成和外源性的飲食補充，但慢性能量攝入過多導(dǎo)致脂肪組織中的脂肪細(xì)胞肥大、增生和功能障礙，導(dǎo)致炎癥和胰島素抵抗，而T2DM患者體內(nèi)的細(xì)胞對胰島素產(chǎn)生抵抗[2]，通常由于胰島素受體功能缺陷，并不能做出適當(dāng)反應(yīng)[3]，由此產(chǎn)生脂質(zhì)毒性進一步造成T2DM患者的代謝紊亂。一項非靶向代謝組學(xué)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，42個T2DM潛在生物標(biāo)志物中含12個血漿脂肪酸[4]，因此研究血液中脂肪酸水平與T2DM的關(guān)系十分必要。升高的血漿非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acids，NEFA)參與促進多種細(xì)胞膜的形成，與T2DM患者胰島素抵抗相關(guān)的代謝變化，進而導(dǎo)致血漿NEFA水平升高并流入細(xì)胞。NEFA與血漿分子之間存在相互作用，因其鏈長和飽和狀態(tài)不同產(chǎn)生的作用也不同，因此明確血漿中不同類型的NEFA對T2DM患者的影響尤為重要[5]?，F(xiàn)對T2DM與脂肪酸相關(guān)性的研究進展進行闡述，總結(jié)T2DM與各種不同類型脂肪酸的相關(guān)性，以及機體外源補充脂肪酸后的代謝參數(shù)指標(biāo)變化，為預(yù)防和治療T2DM等代謝性疾病提供新的思路和方向。

1 NEFA的分類及其功能

根據(jù)飽和狀態(tài)不同可將血中NEFA分為飽和脂肪酸(saturated fatty acids，SFA)、不飽和脂肪酸，后者又可分為單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acids，MUFA)與多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFA)；根據(jù)脂肪酸鏈的長短將脂肪酸分為短鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸及長鏈脂肪酸。

SFA是血清磷脂中的主要組成部分，其次為ω-3PUFA、ω-6PUFA。在單一脂肪酸中，棕櫚酸占比最大(31.2%)，其次是花生四烯酸(17.3%)、亞油酸(14.3%)、硬脂酸(13.6%)、油酸(9.0%)和二十二碳六烯酸(9.0%)。有研究顯示，棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和α-亞麻酸被鑒定為區(qū)分健康對照組和T2DM患者的潛在生物標(biāo)志物，可能有助于T2DM的診斷和定性[6]。目前已經(jīng)有許多國內(nèi)外學(xué)者對T2DM與脂肪酸相關(guān)性進行研究，主要集中于T2DM與脂肪酸某些健康代謝指標(biāo)相關(guān)性，SFA、不飽和脂肪酸、長鏈脂肪酸等不同類型脂肪酸與T2DM的發(fā)病率或危險程度關(guān)系?，F(xiàn)從以下三方面介紹當(dāng)前研究現(xiàn)狀。

1.1SFA SFA包括葵酸(C10:0)、月桂酸(C12：0)、肉豆蔻酸(C14：0)、棕櫚酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生酸(C20：0)、山崳酸(C22：0)、木焦油酸(C24:0)。SFA(尤其是棕櫚酸)升高是T2DM患者在病例對照、前瞻性和橫斷面研究中最常見的總體觀察模式。關(guān)于硬脂酸的人數(shù)較少的病例對照研究表明，T2DM患者的硬脂酸水平高于健康人群[5]，但大的橫斷面研究強調(diào)了其與T2DM發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，由于研究納入病例數(shù)的差異，SFA與T2DM的高風(fēng)險更具可靠性。SFA又分為單鏈SFA及偶鏈SFA，有研究表明單鏈SFA對T2DM有保護作用，但偶鏈和長鏈SFA對T2DM的影響目前尚不明確，需要進一步研究[7]。研究顯示，血漿超長鏈SFA花生酸、山崳酸、木焦油酸水平越高，T2DM的患病風(fēng)險越低[8]，因此超長鏈SFA也可能對T2DM具有保護作用。此外，孕10～14周妊娠糖尿病患者循環(huán)SFA水平隨脂肪酸鏈長度的變化而變化，且與妊娠糖尿病風(fēng)險顯著相關(guān)，未來可進一步探索飽和脂肪酸在葡萄糖穩(wěn)態(tài)和心臟代謝結(jié)果中獨特的生物學(xué)和病理生理作用[9]。進入細(xì)胞的脂肪酸大部分轉(zhuǎn)換成脂肪儲存在細(xì)胞內(nèi)或通過線粒體β氧化成為燃料，當(dāng)脂肪酸過多時(特別是SFA)，不可能完全儲存或發(fā)生β氧化，進而導(dǎo)致有毒脂質(zhì)產(chǎn)生，故推測細(xì)胞和組織中過多的長鏈SFA與脂肪毒性有關(guān)[10]。有毒的脂質(zhì)累積導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中活性氧類和線粒體功能障礙的產(chǎn)生，繼而產(chǎn)生炎癥、胰島素抵抗和細(xì)胞凋亡(脂肪細(xì)胞、β細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞)[11-12]，從而影響T2DM等代謝性疾病。

1.2MUFA MUFA主要包括肉豆蔻油酸(C14:1)、棕櫚油酸(C16:1)、油酸(C18:1)、二十碳烯酸(C20:1)、芥酸(C22:1)、神經(jīng)酸(C24:1)，目前研究主要集中在油酸(C18:1)。有研究表明，油酸提高胰島素敏感性的作用高于棕櫚酸，但是飲食中的棕櫚酸∶油酸比例卻影響人類的T2DM患病風(fēng)險。油酸分別通過抗炎作用、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、防止胰島素信號通路衰減、提高細(xì)胞存活力對胰島素抵抗[13]和T2DM產(chǎn)生積極的效應(yīng)機制，因此了解油酸的抗糖尿病作用分子機制可能有助于了解油酸在預(yù)防或延遲T2DM中的益處[14]。此外，油酸[15]、神經(jīng)酸等MUFA已被證明可抵消SFA誘導(dǎo)的脂肪毒性。

1.3PUFA PUFA的研究主要集中在ω-3PUFA、ω-6PUFA[6]。關(guān)于ω-3PUFA的研究主要包括亞麻酸(C18:3)、二十碳五烯酸(C20:5)、二十二碳五烯酸(C22:5)、二十二碳六烯酸(C22:6)等。長鏈ω-3PUFA[如二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic Acid，DHA)]可激活脂肪細(xì)胞、腸內(nèi)分泌L細(xì)胞和促炎巨噬細(xì)胞中的G蛋白偶聯(lián)受體120，以減少慢性炎癥的發(fā)生[16]，從而改善T2DM患者的預(yù)后。針對T2DM患者的性別差異，可進一步探討長鏈ω-3PUFA與T2DM之間的因果關(guān)系[3]，尋找性別差異對ω-3PUFA分布及功能的不同作用。

關(guān)于ω-6PUFA的研究主要包括亞油酸(C18:2)、二十碳二稀酸(C20:2)、花生四烯酸(C20:4)、二十碳三烯酸(C20:3)、腎上腺酸(C22:4)等?？崭寡鞘軗p患者的長鏈ω-6PUFA腎上腺酸和花生四烯酸水平升高，而中/短鏈脂肪酸壬酸(C9:0)、庚酸(C7:0)等水平降低，上述血漿脂肪酸水平變化對機體血糖的潛在影響仍需進一步研究[5]。妊娠糖尿病患者體內(nèi)及其胎兒臍帶血清中的大部分脂肪酸水平呈下降趨勢，這可能與妊娠群體脂肪酸消耗量增大有關(guān)，同時，胎兒對母體的花生四烯酸和DHA的依賴性很高，但這兩種長鏈PUFA并不能夠發(fā)揮胎兒生物強化作用[17]。內(nèi)源性代謝的血漿磷脂ω-6PUFA(包括亞油酸、二十碳三烯酸和腎上腺酸)在妊娠早中期的妊娠糖尿病發(fā)展中起一定的潛在作用，PUFA在個體循環(huán)中的重要性促使學(xué)者進一步研究其在妊娠期葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的獨特病理生理作用[18]，而其與T2DM的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)系仍需進一步研究。

ω-6/ω-3的比例在T2DM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[19]，主要來源于動物研究假設(shè)，其臨床驗證還需要更多的隊列研究。其次，ω-6PUFA可能促進炎癥，并可能引起胰島素抵抗，并對T2DM等代謝性疾病產(chǎn)生不利影響。此外，二十碳二烯酸與T2DM的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，而與花生四烯酸無關(guān)，說明某些ω-6PUFA也可能存在抗炎作用，能夠保護T2DM患者。研究證實，血漿亞麻酸、二十二碳四烯酸和二十二碳五烯酸水平也與T2DM的發(fā)病率有關(guān)[20]。在一些高危T2DM合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中，患者血糖水平以及血清ω-6PUFA/ω-3PUFA比例與全身炎癥的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，但在低危人群以及其他代謝性疾病患者中關(guān)于ω-6PUFA/ω-3PUFA比例下降與健康代謝參數(shù)間關(guān)系的研究目前國內(nèi)報道較少[21]。國內(nèi)外關(guān)于PUFA的國內(nèi)外研究結(jié)論可能存在矛盾，越來越多關(guān)于ω-6PUFA/ω-3PUFA比例的臨床研究為未來T2DM等代謝性疾病的研究提供了新的方向。

與T2DM相關(guān)的健康代謝指標(biāo)有體質(zhì)指數(shù)、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、空腹血糖、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)等。研究顯示，T2DM組和急性心肌梗死組血清HDL水平均升高，脂肪酸水平與急性心肌梗死組天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶呈正相關(guān)[22]，隨著天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高，脂肪酸水平逐漸升高，提示脂肪酸的脂毒性可能引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，從而影響肝臟代謝，而其與T2DM并沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。在健康人群的調(diào)查中，女性EPA和DHA水平高于男性，且女性長鏈PUFA水平明顯增加，然而，不同性別T2DM患者血漿磷脂EPA和DHA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明T2DM患者EPA和DHA水平可能與性別無關(guān)。但是超重T2DM女性的DHA水平明顯低于非T2DM女性，但兩者EPA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測健康非超重人群DHA水平偏高；超重女性長鏈ω-3PUFA與T2DM風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，且長鏈ω-3PUFA與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)[3]，而男性ω-3PUFA與T2DM風(fēng)險、HOMA-IR無關(guān)，提示超重女性ω-3PUFA水平越高，T2DM發(fā)生風(fēng)險越低。此外，尿酸水平較低受試者的DHA明顯降低[23]，循環(huán)DHA與尿酸相互作用調(diào)節(jié)血糖代謝，T2DM組血漿DHA水平明顯低于健康對照組，DHA與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，較高血漿DHA水平與較低T2DM患病風(fēng)險相關(guān)，而T2DM組尿酸水平明顯低于健康對照組，可見，尿酸水平與健康受試者的空腹血糖水平呈正相關(guān)，而與T2DM患者的空腹血糖水平呈負(fù)相關(guān)。綜上所述，大部分國內(nèi)外研究中，T2DM風(fēng)險與ω-3PUFA呈負(fù)相關(guān)，而ω-6PUFA不僅具有促炎作用，還在某些病例對照研究中具有抗炎作用。因此，未來需要更多研究驗證ω-6PUFA水平對T2DM患者的影響。

2 補充脂肪酸對T2DM的作用

近年來，國內(nèi)外眾多研究通過補充外源性脂肪酸研究預(yù)防和治療T2DM的新方向，其中主要補充物為ω-3PUFA、ω-6PUFA或總PUFA，而關(guān)于補充乳制品、堅果中不同鏈長SFA的研究較少。飲食PUFA對T2DM血糖調(diào)節(jié)作用的隨機對照干預(yù)的薈萃分析研究顯示，約半數(shù)研究調(diào)查了魚、魚油、植物油或堅果對T2DM患者血糖控制的影響。一些研究將SFA作為對照，但大多數(shù)納入的研究比較了不同質(zhì)量PUFA。海產(chǎn)油和植物油中的PUFA含量較高，其可能影響血糖的調(diào)節(jié)[24]。

2.1ω-3PUFA的攝入對T2DM的作用 除飲食外，ω-3PUFA的攝入方式還包括外源性脂肪酸補充劑。海洋飲食中ω-3PUFA攝入水平與較高的T2DM發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，但目前魚類(少量和適量的魚尤其是油炸魚)和海洋ω-3PUFA攝入水平并不能預(yù)防中國人的T2DM發(fā)病[25]。在另一項研究中，海洋來源ω-3PUFA(DPA和EPA)作為海洋飲食ω-3PUFA的生物標(biāo)志物，其與中國人群T2DM發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[26]，因此關(guān)于亞洲T2DM人群與海洋飲食ω-3PUFA之間的前瞻調(diào)查研究是未來的研究重點。補充ω-3PUFA對調(diào)節(jié)健康人群以及T2DM患者的腰圍、血糖、糖化血紅蛋白、瘦素、瘦素/脂聯(lián)素比值和血脂均有積極作用，但脂聯(lián)素水平無顯著變化，而抵抗素、胰島素和HOMA-IR水平均升高[27]。補充ω-3PUFA的妊娠糖尿病患者的空腹血糖、HOMA-IR和高敏C反應(yīng)蛋白均顯著降低[28]。ω-3PUFA補充劑以EPA、DHA為主，盡管EPA和DHA與胰島素抵抗標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，但其可能對葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)有潛在益處，目前尚無強有力的證據(jù)證明大部分飲食來源的EPA和DHA能預(yù)防妊娠糖尿病[18]。因此，攝入ω-3PUFA對普遍人群均有益處，特別是T2DM人群，但其對T2DM的預(yù)防作用仍缺乏證據(jù)。

在沒有心血管疾病證據(jù)的T2DM患者中，服用ω-3PUFA補充劑與服用安慰劑的T2DM患者發(fā)生嚴(yán)重血管事件的風(fēng)險比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[29]，可見補充ω-3PUFA對心血管疾病無明顯改善作用。另有研究顯示，安慰劑組、補充ω-3PUFA以及維生素D3的T2DM患者5年后腎小球濾過率變化比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故尚未證實維生素D3或ω-3PUFA補充劑可以保護T2DM患者的腎功能[30]。但是每天補充2 g的EPA可以起到保護動脈粥樣硬化的作用[31]。對于白蛋白/肌酐比值<30 mg/g和白蛋白/肌酐比值>30 mg/g的早期T2DM患者，EPA和DHA有助于控制白蛋白尿甚至可能逆轉(zhuǎn)白蛋白尿[32]。補充ω-3PUFA可改善亞洲T2DM患者的胰島素敏感性[30]，但對于歐美T2DM人群卻沒有顯示任何益處[33-34]，表明種族可能是影響ω-3PUFA對胰島素敏感性的有利因素。因此，補充ω-3PUFA可能降低T2DM的患病風(fēng)險，但其對T2DM心血管疾病或腎臟功能的保護作用不顯著，且由于存在種族差異，補充ω-3PUFA對亞洲人群的作用還需要更多臨床數(shù)據(jù)予以驗證。

2.2ω-6PUFA、ω-9PUFA、SFA的攝入對T2DM的作用 目前有關(guān)膳食中ω-6PUFA、ω-9PUFA、SFA的研究尚少。當(dāng)ω-6PUFA亞油酸替換SFA、反式脂肪或碳水化合物時，亞油酸攝入量與T2DM的患病風(fēng)險成反比[35]。而主要來源于乳制品的SFA(如肉豆蔻酸、月桂酸)以及單鏈SFA與較低的T2DM患病風(fēng)險相關(guān)[36]。循環(huán)中的極長鏈SFA(花生四烯酸、山崳酸和木焦油酸)均與T2DM患病風(fēng)險降低有關(guān)[7]。由于SFA通常與脂毒性相關(guān)，補充SFA后T2DM患病風(fēng)險降低可能與脂肪酸鏈的長度以及來源有關(guān)。膳食中高水平中鏈脂肪酸的攝入對防治T2DM患者的心肌病有一定價值。ω-6PUFA常被認(rèn)為是促炎因子的前兆，ω-6PUFA中亞油酸和花生四烯酸也是抗炎劑的前體，但尚無證據(jù)表明增加亞油酸或花生四烯酸的攝入會促進炎癥[37]。同時關(guān)于富含ω-9MUFA中油酸的地中海飲食與T2DM發(fā)生發(fā)展機制及其患病風(fēng)險的關(guān)系尚無充分研究[38-39]。因此，補充MUFA后T2DM的變化以及不同種族不同人群的獲益仍有爭議。

2.3外源性脂肪酸對T2DM的作用 由于不同飲食中的脂肪酸種類不同，而不同種類脂肪酸對T2DM[40]的作用較復(fù)雜，因此眾多隊列研究的結(jié)果往往相互矛盾，目前尚無可靠證據(jù)支持低脂肪飲食有助于避免代謝綜合征和T2DM的觀點[41]。目前一項被認(rèn)為最廣泛的PUFA對新診斷T2DM和葡萄糖代謝影響的薈萃分析仍未顯示改變長鏈ω-3PUFA、ω-6PUFA或總PUFA的攝入量能夠改變葡萄糖代謝或降低T2DM發(fā)生風(fēng)險。因此，不鼓勵通過補充長鏈ω-3PUFA預(yù)防或治療T2DM。雖然大劑量補充ω-3PUFA、ω-6PUFA或總PUFA對預(yù)防和治療T2DM幾乎沒有作用，但補充長鏈ω-3PUFA可降低三酰甘油水平，因此T2DM患者或存在T2DM患病風(fēng)險人群可選擇補充長鏈ω-3PUFA，補充劑量低于4.4 g/d[42]。由于存在人群種族、食物脂肪酸含量的差異，且干擾因素較多，故多數(shù)關(guān)于補充PUFA對T2DM作用的研究結(jié)果相互矛盾，因此不同類型脂肪酸的補充仍需要多種族嚴(yán)格限制飲食的隊列研究的驗證。

3 小 結(jié)

T2DM中NEFA的變化較復(fù)雜，脂肪酸影響多種病理生理過程，飲食中的脂肪酸攝入量與人類健康的聯(lián)系復(fù)雜且密切。機體攝入的脂肪和碳水化合物可改變NEFA水平，引起胰島素抵抗和T2DM，與許多有害的下游效應(yīng)等慢性炎癥、胰島β細(xì)胞、動脈粥樣硬化和心臟病相關(guān)。T2DM常伴有血脂異常，許多降脂藥物對總血漿NEFA有積極影響，由于血漿NEFA升高可影響主要器官和組織，故其對T2DM患者的影響需要進一步研究。

以MUFA或PUFA取代飲食中SFA對機體有益，目前對于長鏈ω-3PUFA的研究較多，而對MUFA和ω-6PUFA的研究相對較少。油酸和ω-3PUFA對炎癥和胰島素敏感性有積極影響，對機體具有保護作用。由于不同種族、飲食類型、食物來源的差異性，補充ω-3PUFA對T2DM的預(yù)防以及治療獲益尚有爭議。T2DM與血漿NEFA水平升高密切相關(guān)，目前T2DM患者血漿NEFA變化的確切機制尚不清楚，其中膳食脂肪和脂質(zhì)代謝的變化可能起重要作用。因此，從代謝相關(guān)性和膳食脂肪酸補充的角度探究T2DM的預(yù)防以及治療尤為必要。