宮腔粘連患者術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)的研究進展

尤孟媛，肖雁冰

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 a.產(chǎn)科，b.婦科，貴州 遵義 563000)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)是指由多種損傷因素誘發(fā)的子宮腔、宮頸管腔壁不同程度的粘連[1]。其臨床表現(xiàn)為周期性下腹痛、經(jīng)量少甚至閉經(jīng)、反復(fù)自然流產(chǎn)以及不孕等[2-3]。目前認為，IUA與子宮感染、先天性畸形、前置胎盤、胎盤植入、有創(chuàng)診療操作(如診斷性刮宮、剖宮產(chǎn))以及遺傳因素等有關(guān)[4-5]。其中，有創(chuàng)診療操作是誘發(fā) IUA的最主要因素[6]。有創(chuàng)診療操作包括妊娠因素(如早孕負壓吸宮術(shù)、葡萄胎清宮術(shù)、自然流產(chǎn)刮宮術(shù))和非妊娠因素(如黏膜下子宮肌瘤電切術(shù)、宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù))，手術(shù)操作破壞了子宮內(nèi)膜的基底層，導(dǎo)致子宮粘連。近年來，隨著臨床無痛人工流產(chǎn)、無痛清宮術(shù)的增加，IUA 的發(fā)病率也逐年升高，且粘連程度也更嚴重[7]。因此，IUA的預(yù)防和治療是目前婦產(chǎn)科、生殖醫(yī)學(xué)科等相關(guān)學(xué)科亟須解決的問題。目前IUA主要采用以宮腔鏡粘連分離術(shù)為主的綜合治療方法[8]，但患者術(shù)后再發(fā)粘連的情況較常見，特別對于中、重度及復(fù)發(fā)性IUA患者。現(xiàn)就IUA患者術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)的研究進展予以綜述。

1 藥物治療

1.1激素 激素治療是IUA患者術(shù)后最常用的藥物治療方式，但其具體機制目前尚未完全闡明，可能包括：①增強雌激素受體表達、延長作用時間，正常育齡期女性的子宮內(nèi)膜呈周期性變化，增殖期子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細胞中的雌激素受體水平均升高，而分泌期雌激素受體水平則降低，連續(xù)應(yīng)用外源性雌激素可增加IUA患者體內(nèi)雌激素水平，促進雌激素與子宮內(nèi)膜中的雌激素受體結(jié)合，延長子宮內(nèi)膜增生期的時間、促進殘余內(nèi)膜增生，從而預(yù)防再次粘連的發(fā)生[9]。②上調(diào)纖維化降解因子的表達，下調(diào)促纖維化因子的表達，分子研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶9是一種纖維化降解因子，而轉(zhuǎn)化生長因子-β1則是強效的促纖維化因子，雌激素可通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達、下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達，發(fā)揮抑制粘連帶形成的作用，從而預(yù)防IUA再次發(fā)生[10-11]。另有研究顯示，手術(shù)前給予雌激素可導(dǎo)致內(nèi)膜細胞增生[12]。

目前，雌激素的種類和劑量尚無統(tǒng)一標準，給藥方式也存在爭議。《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》建議，宮腔鏡粘連分離術(shù)后應(yīng)用戊酸雌二醇(2～4 mg/d)或等效雌激素均可降低患者再次發(fā)生IUA的可能性[13]。還有研究顯示，與應(yīng)用常規(guī)劑量或低劑量雌激素相比，術(shù)后應(yīng)用大劑量雌激素后IUA 患者的月經(jīng)量顯著改善[14]。李春陽[15]研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后單獨應(yīng)用雌激素的IUA患者相比，術(shù)后雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用的患者子宮內(nèi)膜厚度和妊娠成功率均顯著增加。肖瑩和劉星慧[16]發(fā)現(xiàn)，對于有多次人工流產(chǎn)史的患者，雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用可有效修復(fù)其子宮內(nèi)膜，并可預(yù)防IUA的發(fā)生。單詠梅[17]研究不同給藥途徑(口服給藥、陰道給藥、皮下注射等)對IUA患者療效的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與戊酸雌二醇口服患者相比，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片陰道給藥患者的雌二醇水平顯著升高，子宮內(nèi)膜的厚度顯著增加。另有研究表明，與口服雌激素治療相比，經(jīng)皮雌激素凝膠治療的IUA患者療效更顯著[18]，且血栓風(fēng)險更低[19]。

臨床常應(yīng)用激素聯(lián)合其他治療方式預(yù)防 IUA患者術(shù)后宮腔再度粘連，但由于雌激素品種多樣，且存在劑量規(guī)格、給藥途徑以及患者的個體差異，其療效評估困難。因此，未來仍需多中心、大樣本量的深入研究，為IUA患者的治療提供臨床指導(dǎo)。

1.2血管擴張劑 臨床常用的血管擴張劑主要包括硝酸甘油、阿司匹林和枸櫞酸西地那非等，其可通過使脂肪酸環(huán)氧化酶失活抑制前列環(huán)素和血栓烷A2的合成，從而抑制血栓的形成、改善子宮血流灌注量，起到修復(fù)子宮內(nèi)膜、促進內(nèi)膜增長的作用，進而提高妊娠率。臨床上，IUA患者較少單獨應(yīng)用血管擴張劑治療，多采用血管擴張劑(主要為阿司匹林)聯(lián)合雌激素治療。李春洋等[20]認為，阿司匹林用量為50～100 mg/d，但從安全性、有效性方面考慮，推薦使用75 mg/d。陳中萍等[21]研究顯示，術(shù)后應(yīng)用小劑量阿司匹林可改善IUA患者子宮內(nèi)膜厚度，增加子宮內(nèi)膜血供。Chi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射雌激素聯(lián)合口服阿司匹林治療可改善IUA患者術(shù)后子宮內(nèi)膜容受性，增加患者子宮內(nèi)膜血供。

血管擴張劑枸櫞酸西地那非常用于男性勃起功能障礙的治療，治療IUA較少見。但丘彥等[23]發(fā)現(xiàn)，口服枸櫞酸西地那非可有效改善IUA患者子宮和卵巢的血供。沈軍等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與未應(yīng)用枸櫞酸西地那非治療的患者相比，應(yīng)用枸櫞酸西地那非聯(lián)合其他治療方式的IUA患者子宮內(nèi)膜修復(fù)更佳，且宮腔再粘連發(fā)生率更低。另外，李欣等[25]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用枸櫞酸西地那非治療可顯著提高中、重度IUA患者的胚胎移植妊娠率，給有生育要求的IUA患者帶來希望。

1.3粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF) GM-CSF是造血生長因子集落刺激因子家族的一員，最初被作為骨髓祖細胞向不同集落分化和增殖的體外誘導(dǎo)因子。研究表明，GM-CSF在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中具有更廣泛的生物活性[26]。GM-CSF廣泛存在于多種組織，且在生殖方面發(fā)揮重要作用，包括卵母細胞或精子成熟、胚胎著床以及胚胎和胎兒發(fā)育等關(guān)鍵過程[27]。此外，GM-CSF還可能成為某些炎癥性疾病的新治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)，宮腔注入GM-CSF后，薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度顯著增加，持續(xù)性薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床妊娠率顯著提高[28]。但GM-CSF在體外受精和胚胎移植治療中的具體機制目前尚未明確，還有待進一步研究證實。

1.4中藥 中醫(yī)古籍中并無“宮腔粘連”這一概念，而是將其歸于“月經(jīng)量少”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療IUA逐漸引起臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，腎藏精，主生長、發(fā)育與生殖；現(xiàn)代中醫(yī)認為，IUA的主要病機為宮腔操作損傷胞宮及胞脈或反復(fù)流產(chǎn)損傷腎氣，腎虛為本，血瘀為標，治療以補腎為主，輔以調(diào)氣養(yǎng)血[29]。胡曉文[30]研究發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸可通過上調(diào)子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子的表達，促進IUA患者子宮內(nèi)膜修復(fù)。王劍[31]給予IUA患者連續(xù)服用定坤丹3個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，定坤丹預(yù)防IUA患者術(shù)后再粘連具有一定優(yōu)勢，但該研究樣本量較小、觀察時間較短，仍需未來進一步研究。此外，王劍和曹敏[29]研究發(fā)現(xiàn)，定坤丹的作用機制可能與其可抑制子宮內(nèi)膜組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1及纖溶酶原激活劑抑制因子1的表達相關(guān)。

2 羊膜移植

羊膜是附著于胎盤胎兒面的半透明薄膜，其表面光滑，不含血管、神經(jīng)及淋巴。目前羊膜移植已廣泛應(yīng)用于臨床，以預(yù)防IUA術(shù)后再粘連。羊膜包括新鮮羊膜和凍干羊膜兩類，Amer等[32]發(fā)現(xiàn)，無論是凍干羊膜移植還是新鮮羊膜移植，均可顯著改善中、重度IUA患者術(shù)后月經(jīng)流量，且新鮮羊膜移植效果更佳。羊膜作為一種生物膜，可長時間隔離新鮮創(chuàng)面，與其他來源的生物膜相比，羊膜預(yù)防宮腔鏡粘連分離術(shù)后患者再粘連的優(yōu)勢主要在于其含有豐富的羊膜間充質(zhì)干細胞，而羊膜間充質(zhì)干細胞具有分泌功能，可分泌多種營養(yǎng)因子，促進受創(chuàng)子宮內(nèi)膜表面的血管生成、細胞生長，降低纖維化[27,33]，從而避免內(nèi)膜纖維化和再粘連的發(fā)生，因此在預(yù)防IUA患者術(shù)后再粘連方面有較好的臨床應(yīng)用前景。

研究發(fā)現(xiàn)，與單獨放置 Foley球囊者相比，放置Foley球囊+新鮮羊膜移植IUA患者的療效顯著升高，且子宮內(nèi)膜修復(fù)效果更好[34-35]。吳本媛[36]通過研究IUA患者宮腔鏡粘連分離術(shù)后羊膜移植方式發(fā)現(xiàn)，無論貼于宮腔的是羊膜上皮層還是基底層，IUA 患者術(shù)后的子宮內(nèi)膜均較術(shù)前增厚，月經(jīng)量增多、經(jīng)期天數(shù)延長。另有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，羊膜移植可改善行宮腔鏡下宮腔粘連電切術(shù)患者的月經(jīng)量，但對IUA的復(fù)發(fā)率無影響[37]。由于目前臨床羊膜移植的應(yīng)用研究均為小樣本、單中心研究且缺乏大數(shù)據(jù)支持，其療效仍存在爭議。

3 干細胞治療

作為再生醫(yī)學(xué)治療方法，干細胞治療已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。研究認為，移植細胞在營養(yǎng)支持、細胞替代、內(nèi)源性細胞再生、免疫抑制/抗炎以及調(diào)節(jié)內(nèi)源性細胞等方面均具有重要作用[38]。干細胞治療IUA的機制主要包括：①干細胞的遷徙作用，干細胞的遷徙由趨化因子調(diào)節(jié)，而趨化因子是一種低分子量的細胞因子，通過趨化機制啟動不同類型細胞的遷移過程，從而促使細胞遷徙至受損子宮內(nèi)膜處而發(fā)揮作用[39]。②干細胞的分化干性和釋放營養(yǎng)因子，移植后的干細胞聚集于受損的子宮內(nèi)膜區(qū)域并釋放多種營養(yǎng)因子(包括抗炎細胞因子、具有免疫調(diào)節(jié)特性的生長因子、促進損傷區(qū)域血管生成的因子等)，同時調(diào)節(jié)組織局部間充質(zhì)干細胞的干性表達，達到促進子宮內(nèi)膜再生、增加腺體數(shù)量、減少纖維化組織、抑制細胞壞死和自我復(fù)制的目的[38]。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，干細胞移植后，受損區(qū)域的降纖維化因子(如基質(zhì)金屬蛋白酶9)水平升高、促纖維化因子(如金屬蛋白酶組織抑制物)水平降低，導(dǎo)致內(nèi)膜纖維化進程受到抑制，促使受損的子宮內(nèi)膜基底層再生重建[40]。目前用于IUA研究的干細胞種類較多，主要包括胚胎干細胞和成體干細胞，尤以成體干細胞(如骨髓間充質(zhì)干細胞、子宮內(nèi)膜干細胞、經(jīng)血干細胞)應(yīng)用最多[41-42]。

3.1骨髓來源干細胞 骨髓間充質(zhì)干細胞是來源于骨髓的干細胞，具有向子宮內(nèi)膜細胞分化的潛能。Alawadhi等[43]研究發(fā)現(xiàn)，移植骨髓間充質(zhì)干細胞的IUA成年模型小鼠生育能力得到恢復(fù)。屈莉紅和于佳群[44]發(fā)現(xiàn)，添加誘導(dǎo)分化培養(yǎng)基后，小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞向子宮內(nèi)膜上皮細胞分化。Taylor[45]報道，接受人類白細胞抗原不匹配的骨髓移植受者，其子宮內(nèi)膜部分上皮細胞和基質(zhì)細胞來源于捐贈骨髓者，表明移植后的骨髓干細胞可通過遷徙作用到達子宮內(nèi)膜，并分化為子宮內(nèi)膜細胞。還有報道顯示，1例難治性IUA患者術(shù)后行自體骨髓干細胞移植以修復(fù)受損子宮內(nèi)膜，并通過體外受精和胚胎移植成功妊娠[46]。以上動物實驗和人體試驗均證實，骨髓間充質(zhì)干細胞可向子宮內(nèi)膜細胞轉(zhuǎn)化，并可改善患者生育能力。但骨髓間充質(zhì)干細胞治療IUA的具體機制目前尚不明確，可能是通過促進雌激素受體和孕激素受體的表達達到治療IUA的目的[47]，但仍需未來進一步研究證實。

3.2人臍帶間充質(zhì)干細胞 臍帶間充質(zhì)干細胞來源于新生兒出生后廢用的組織，與其他干細胞相比，臍帶間充質(zhì)干細胞來源更廣，在臍帶血、羊膜及臍帶靜脈內(nèi)皮下層、華通膠等部位均可提取分離到臍帶間充質(zhì)干細胞[48]。與其他干細胞不同，臍帶間充質(zhì)干細胞獲取便利、具有更快的自我更新特性。此外，臍帶間充質(zhì)干細胞中的人類白細胞抗原弱表達或檢測不到，表明同種異體移植后個體間不存在免疫抑制[48]。Cao等[49]將臍帶間充質(zhì)干細胞置于膠原蛋白支架上植入IUA患者的宮腔內(nèi)，術(shù)后3個月患者的平均子宮內(nèi)膜厚度增加，且雌激素受體α、波形蛋白等因子水平升高，表明其可改善IUA患者術(shù)后子宮內(nèi)膜細胞增殖、分化和新血管形成；術(shù)后 30個月隨訪發(fā)現(xiàn)，26例患者中10例患者成功妊娠，8例成功誕下健康嬰兒。艾瑛等[50]研究表明，臍帶間充質(zhì)干細胞可促進血管增生、修復(fù)子宮內(nèi)膜，同時還可有效改善由機械刮宮導(dǎo)致的纖維化。

3.3人羊膜間充質(zhì)干細胞 人羊膜間充質(zhì)干細胞來源于羊膜，取材容易、研究應(yīng)用較成熟[51]；同時，人羊膜間充質(zhì)干細胞具有低免疫原性和免疫抑制作用，且無排斥反應(yīng)和致瘤性[52]。在不同誘導(dǎo)條件下，人羊膜間充質(zhì)干細胞可向不同組織細胞分化，如心肌細胞、骨骼肌細胞、脂肪細胞等[51]。毛艷華[53]研究發(fā)現(xiàn)，在細胞因子誘導(dǎo)或雌激素聯(lián)合子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞共培養(yǎng)條件下，人羊膜間充質(zhì)干細胞可分化為子宮內(nèi)膜細胞，倒置顯微鏡下可見其形態(tài)向子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞變化，且表達特有上皮蛋白標記，如細胞角蛋白7、角蛋白18等。另有研究表明，與單獨注射羊膜間充質(zhì)干細胞和單獨口服雌激素的IUA模型小鼠相比，口服雌激素并尾靜脈注射羊膜間充質(zhì)干細胞的IUA模型小鼠子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的效果更好，且小鼠的子宮內(nèi)膜纖維化程度降低、角蛋白表達上調(diào)，其機制可能在于人羊膜間充質(zhì)干細胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子，促進血管生成，而雌激素為其誘導(dǎo)分化提供了微環(huán)境，使其活性保持在較高水平，從而促進IUA小鼠子宮內(nèi)膜修復(fù)[54]。

3.4經(jīng)血干細胞 經(jīng)血干細胞又稱子宮內(nèi)膜再生細胞，但其表型不同于子宮內(nèi)膜干細胞，具有廣泛多能性，可轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細胞、心肌細胞、神經(jīng)細胞、生殖細胞、子宮內(nèi)膜細胞等[55-58]。2007年，Meng等[57]首次從月經(jīng)血中成功提取出經(jīng)血干細胞，其具有取材方便、可周期獲取、無創(chuàng)傷性等優(yōu)點。有研究表明，經(jīng)血于冰箱(4 ℃)保存72 h后，仍可從中提取出經(jīng)血干細胞，且不影響經(jīng)血干細胞的活性[59]。但目前經(jīng)血干細胞促進子宮內(nèi)膜修復(fù)的具體機制尚不明確。竺海燕[60]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血干細胞可通過旁分泌途徑抑制子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，從而阻止或逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞損傷，促進受損子宮內(nèi)膜修復(fù)。還有研究者提取3例健康絕經(jīng)前女性的增殖期經(jīng)血干細胞，并將其與子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞共培養(yǎng)，通過下調(diào)細胞內(nèi)的α平滑肌肌動蛋白和Ⅰ型膠原蛋白的表達抑制肌成纖維細胞活性，可使子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞快速增殖，表明經(jīng)血干細胞可通過旁分泌途徑治療IUA[61]。

4 小 結(jié)

隨著月經(jīng)周期的更替，育齡期女性的子宮內(nèi)膜發(fā)生周期性改變，子宮內(nèi)膜受損、不能及時恢復(fù)會導(dǎo)致IUA的發(fā)生。對于有生育要求的IUA患者，健康的子宮內(nèi)膜是生育的保障，因此子宮內(nèi)膜修復(fù)方式的選擇尤為關(guān)鍵。但無論是藥物治療、物理治療還是干細胞治療，其最終目的均是促進子宮內(nèi)膜修復(fù)、避免再粘連的發(fā)生。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，子宮內(nèi)膜修復(fù)方式不斷改進、完善。但IUA發(fā)生機制、治療方式以及子宮內(nèi)膜修復(fù)機制目前尚未完全闡明，未來還應(yīng)深入的研究，為實現(xiàn)IUA根治提供理論依據(jù)。