銀屑病的發(fā)病機制及靶向治療研究進展

舒心，涂曉娟，陳旸，李玲玉，張巍，陳曉霞

(解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心a.皮膚科,b.中醫(yī)科,c.放射診斷科，北京100039)

銀屑病是一種由免疫介導的多基因調(diào)控的慢性炎癥性疾病，發(fā)病率為2%～3%[1]。銀屑病臨床治療難度較大，且容易復發(fā)，嚴重危害患者身心健康，影響患者生活質(zhì)量，對于其發(fā)病機制的研究，一直以來均是皮膚科研究的重點和難點。銀屑病的病因復雜,其發(fā)生發(fā)展可能涉及T細胞分化、炎癥細胞浸潤、角質(zhì)形成細胞增殖等。此外，遺傳、感染、代謝障礙、內(nèi)分泌異常及其他相關因素(吸煙、飲酒、外傷、勞累、精神因素等)也可誘發(fā)甚至加重銀屑病[2]。目前已在遺傳、免疫等領域?qū)︺y屑病的發(fā)病機制進行了大量深入的研究，但其發(fā)病機制尚未完全闡明。近期關于銀屑病發(fā)病機制的研究進展提高了人們對該疾病機制的認識，并推動了免疫生物學和小分子學科的發(fā)展，有助于控制其相關慢性炎癥。隨著對銀屑病發(fā)病機制信號通路的深入研究以及生物科學及醫(yī)學技術的進步，以銀屑病分子為靶點的治療藥物已逐漸成熟并進入臨床，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α抑制劑、白細胞介素(interleukin，IL)-17拮抗劑、IL-23拮抗劑及Janus激酶(Janus kinase，JAK)抑制劑等針對銀屑病特異性靶點的生物制劑在銀屑病治療中均表現(xiàn)出較好的療效及安全性。現(xiàn)就銀屑病的分子機制及其靶向治療研究進展予以綜述。

1 銀屑病的發(fā)病機制

1.1角質(zhì)形成細胞的生物學異常 銀屑病是一種由免疫機制介導、多基因遺傳調(diào)控的炎癥病變，參與其皮損部位免疫反應的細胞主要包括角質(zhì)形成細胞、朗格漢斯細胞、淋巴細胞、抗原呈遞細胞等，其組織病理學表現(xiàn)為角質(zhì)形成細胞角化過度伴角化不全，炎癥細胞浸潤及毛細血管增生、擴張。異常角質(zhì)形成細胞作為銀屑病致病細胞的概念已得到人們的廣泛關注。

JunB/c-Jun異常表達或角質(zhì)形成細胞中信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3磷酸化小鼠發(fā)生的皮膚炎癥反應具有銀屑病的組織學和分子學特征[3]。注射輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)17相關細胞因子(如IL-23或IL-21)小鼠的皮膚可發(fā)生具有銀屑病形態(tài)學特征的表皮增生，并伴有炎性T細胞浸潤。同時，角質(zhì)形成細胞本身也可生成細胞因子，其中主要成員為IL-8——一種最初在銀屑病鱗屑中發(fā)現(xiàn)的細胞因子。細胞因子IL-15在銀屑病表皮中表達，保護角質(zhì)形成細胞不凋亡。此外,可溶性IL-15受體α也可通過抑制角質(zhì)形成細胞分泌細胞因子并抑制生成IL-17的T細胞的擴增，從而有效控制銀屑病的發(fā)生[4]。

角質(zhì)形成細胞是IL-1的主要生成來源[5]。一些細胞因子可觸發(fā)炎癥小體活化和角質(zhì)形成細胞分泌IL-1，而導致銀屑病炎癥反應的發(fā)生[6]。其他與銀屑病發(fā)病機制相關的由角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的介質(zhì)包括抗菌肽、S100A8/9、β-defensins及抗菌肽(LL-37)。綜上所述，影響角質(zhì)形成細胞的轉(zhuǎn)錄因子可促使銀屑病的發(fā)生。

1.2免疫細胞的重要作用 目前，銀屑病的免疫學發(fā)病機制是銀屑病研究的熱點，銀屑病的發(fā)生和發(fā)展與免疫細胞密切相關。最初用于預防器官移植排斥反應的免疫抑制劑在銀屑病的臨床治療中發(fā)揮了極其重要的作用[7]。隨后，免疫抑制劑(如氨甲蝶呤或環(huán)孢霉素)開始廣泛應用于各種類型銀屑病的治療。人白細胞抗原的相關性遺傳數(shù)據(jù)以及破損皮膚存在的寡克隆T細胞及其對皮膚抗原的反應性數(shù)據(jù)，進一步強調(diào)了免疫細胞在銀屑病發(fā)病中的重要性。組織中存在著重要的記憶性T細胞群，其參與了局部免疫應答[8]，這些特定的記憶T細胞被命名為組織常駐記憶T細胞(tissue resident memory T cell，TRM)。TRM主要存在于呼吸道、生殖道和皮膚等上皮屏障組織中[9]。當體內(nèi)發(fā)生感染時，TRM可迅速做出反應，控制住病原體的擴散，因此TRM對保護宿主免受有害微生物侵襲起至關重要的作用。研究顯示，銀屑病患者局部皮膚上皮組織中的TRM增加[10]。

1.3Th17細胞免疫應答與基因多態(tài)性 與銀屑病相關的基因多態(tài)性包括基因編碼的IL-23A、IL-23受體、STAT3、Runt相關轉(zhuǎn)錄因子3和酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TYK)2，上述基因均與Th17細胞免疫應答相關。Th17細胞的分化及活化取決于細胞因子IL-6、IL-21、IL-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β及IL-23。而IL-23及其受體和下游信號分子STAT3均與銀屑病的遺傳易感性有關。此外，STAT3可被IL-6和IL-21激活，并與其他Th17細胞共同激活轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關孤兒受體γt，其中STAT3主要表達IL-17A和IL-17F[11]。Th17細胞可能是銀屑病發(fā)病機制的核心調(diào)控因子，其可與角質(zhì)形成細胞、內(nèi)皮細胞以及多種免疫細胞相互作用。記憶Th17細胞的重新激活可能是導致銀屑病慢性病程的主要原因。

1.4相關細胞因子水平的異常升高 IL-17A及IL-22由固有淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)和γδT細胞的免疫細胞生成[12]。ILCs作為一種獨特的先天免疫細胞群，缺乏抗原特異性受體，可被細胞因子刺激產(chǎn)生一系列效應細胞因子。目前，ILCs根據(jù)產(chǎn)生細胞因子和特定轉(zhuǎn)錄因子的特性分為ILC1、ILC2、ILC3[13]。在ILCs群體中，包括淋巴組織誘導細胞在內(nèi)的ILC3的特點是伴隨維甲酸相關孤兒受體γt的高表達，生成IL-17A和(或)IL-22[14]。以人群為例，ILC3可根據(jù)自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)p46的表達模式分為NKp46+及NKp46-兩個亞群[15]。由于銀屑病患者外周血和皮膚中IL-17A和IL-22產(chǎn)生的NKp46+ILC3水平均升高，故推測NKp46+ILC3參與了銀屑病的發(fā)病[16]。維甲酸相關孤兒受體γt+CD56+ILC3的發(fā)現(xiàn)證實，ILC3亞群在銀屑病發(fā)病中起關鍵作用，能夠使銀屑病患者的皮膚內(nèi)高度蓄積IL-22[17]。

皮膚內(nèi)IL-17A的細胞來源是γδT細胞群體。大多數(shù)的真皮γδT細胞表達的T細胞受體包含Vγ4及CC趨化因子受體6[18]。使用Toll樣受體7激動劑咪喹莫特的銀屑病炎癥小鼠模型皮膚的真皮Vγ4+Vδ4+T細胞生成IL-17A和IL-17F，導致皮膚炎癥[19]。有報道證實，銀屑病患者體內(nèi)的肥大細胞可以產(chǎn)生IL-17A和IL-22[20]。值得注意的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的與銀屑病發(fā)病及治療相關的免疫細胞均可產(chǎn)生TNF。綜上所述，銀屑病的發(fā)病機制復雜，涉及免疫應答、炎癥介質(zhì)、細胞因子、基因遺傳等因素。同時，與環(huán)境因素息息相關，如吸煙、飲酒及精神壓力等均可誘發(fā)或加重銀屑病[7]。

2 銀屑病的靶向治療

目前，與銀屑病致病相關的選擇性信號通路及其分子靶向藥物已進入不同階段的臨床研究，包括TNF-α抑制劑、細胞信號轉(zhuǎn)導小分子抑制劑、IL及其受體抑制劑、T細胞靶向治療藥物等。隨著對銀屑病發(fā)病機制的研究逐漸深入，一些新的作用靶點的藥物出現(xiàn)，并已進入臨床試驗階段，如JAK抑制劑、TYK2抑制劑、磷酸二酯酶4抑制劑、程序性細胞死亡受體1激動劑抗體、腺苷A3受體抑制劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、維甲酸相關孤兒受體γt抑制劑、粒細胞巨噬菌群刺激因子拮抗劑[21]?，F(xiàn)對美國食品藥品管理局已批準使用的銀屑病靶向治療藥物進行介紹。

2.1TNF-α抑制劑 TNF-α是當前銀屑病治療中最常選擇的作用靶點。TNF-α是一種在多種細胞中發(fā)揮作用的強效促炎因子，在銀屑病等慢性炎癥反應性疾病中呈高表達。TNF-α有可溶型和跨膜型兩種類型，兩者均可作為配體激活TNF受體，也可以向自體細胞傳遞“反向信號”，引起生物學效應[22]。目前，TNF-α抑制劑有依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗。依那西普是一種重組人融合蛋白，適用于對其他治療方案耐受的中、重度銀屑病，不良反應主要為感染和結節(jié)性血管炎[23]。英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合的單克隆IgG1抗體[24]。阿達木單抗是一種全人單克隆IgG1抗體。賽妥珠單抗是人源化抗TNF-α單克隆抗體的peg化Fab′片段。賽妥珠單抗缺少Fc結構域，較少通過胎盤轉(zhuǎn)運，因此美國食品藥品管理局批準其可在懷孕和哺乳期間使用[25]。戈利木單抗為TNF-α特異性的人IgG1單抗，用于治療關節(jié)病型銀屑病。Kavanaugh等[26]使用戈利木單抗治療關節(jié)病型銀屑病(皮下注射，每月1次)，用藥第24周患者關節(jié)癥狀明顯改善，且藥物劑量100 mg組療效優(yōu)于50 mg組。體質(zhì)指數(shù)較高的患者對TNF-α抑制劑的治療反應較差，可能是由于肥胖與慢性、低度炎癥的持續(xù)狀態(tài)有關所致[27]。

2.2IL-23亞基拮抗藥 IL-23由p40和p19兩個亞基組成，其中p40亞基與IL-12的相同[28]。優(yōu)特克單抗是一種針對p40亞基的單克隆抗體，其通過與IL-12/IL-23的p40亞基特異性結合抑制Th1和Th17細胞的激活及其下游TNF-α、IL-6、IL-17等細胞因子的分泌，其不良反應主要包括疲勞、頭痛、鼻咽炎及上呼吸道感染[29]。p19是IL-23的專有亞基，IL-23通過中和作用使皮膚浸潤T細胞、髓樣樹突狀細胞、漿細胞樣樹突狀細胞和中性粒細胞數(shù)量減少，而表皮朗格漢斯細胞的數(shù)量卻不受影響[30]，可見選擇性抑制IL-23的p19亞基可改善銀屑病的預后。目前，針對p19的特異性全人源單克隆抗體有3種：古塞庫單抗、瑞莎珠單抗、替拉珠單抗，均被美國食品藥品管理局批準用于治療銀屑病[31]。3項臨床研究(VOYAGE 1、VOYAGE 2、NAVIGATE)證實，與阿達木單抗相比，古塞庫單抗的療效和安全性更好[32]。瑞莎珠單抗在Ⅱ期開放標簽試驗中顯示了較好的長期安全性和有效性，瑞莎珠單抗治療第48周，74.1%的患者銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)(the psoriasis area and severity index score，PASI)評分為90，而98.1%、91.7%和53.7%的患者分別達到PASI 50、PASI 75、PASI 100，與第12周的療效一致，且無其他不良反應發(fā)生[33]。

2.3IL-17A及其受體拮抗藥 IL-17A在銀屑病的發(fā)病中起關鍵作用。在銀屑病中，IL-17A與受體結合使皮膚中免疫細胞活化，并介導角質(zhì)形成細胞過度增殖，巨噬細胞和中性粒細胞活化聚集于皮損處，啟動并傳播炎癥反應，導致出現(xiàn)銀屑病樣皮損。抑制IL-17A可減少皮膚中IL-17F、IL-22、TNF、IL-6、IL-8和p40的表達[34]。目前，美國食品藥品管理局批準用于治療銀屑病的IL-17A的人源單克隆抗體為阻斷IL-17A的蘇金單抗和艾克珠單抗以及針對IL-17受體A的布羅達單抗[35]。IL-17靶向生物制劑治療銀屑病的臨床效果顯著，在治療開始1周內(nèi)即與安慰劑組的療效顯示出明顯差異。布羅達單抗是一種新型的完全人源化lgG2單克隆抗體，能抑制IL-17A、IL-17F、IL-17A/F和IL-17E(也稱為IL-25)的生物活性，阻斷多種IL-17細胞因子與受體結合，從而抑制炎癥反應。Bagel等[36]的一項為期24周的雙盲Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，蘇金單抗治療第12周，83.3%的銀屑病患者達到PASI 75，70.3%的患者達到PASI 90，41.9%的患者達到PASI 100，且安全性良好；在蘇金單抗治療停止后，21%的患者1年后仍無復發(fā)，10%的患者2年后仍無復發(fā)。IL-17A阻斷劑的常見不良反應包括鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染和關節(jié)痛等，不能用于合并克羅恩病的銀屑病患者。

2.4JAK抑制劑 JAK是一個細胞信號分子家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，參與細胞因子介導的JAK/STAT通路在造血、炎癥反應等細胞因子介導的生物進程中發(fā)揮重要作用。IL-23是銀屑病炎癥的關鍵，其受體的信號轉(zhuǎn)導依賴于JAK2和TYK2的異二聚體。JAK抑制劑是一類新型免疫抑制劑，通過阻斷JAK/STAT介導的細胞內(nèi)信號通路抑制促炎細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄。選擇性JAK抑制劑可抑制多種Th細胞亞群的活化和分化，也可抑制細胞因子對非T細胞和非免疫細胞的作用[37]。托法替尼是第一代JAK抑制劑，屬于ATP結構類似物，可有效抑制JAK3，并對JAK1、JAK2有抑制作用，常通過結合JAK蛋白內(nèi)ATP結合位點阻斷JAK信號轉(zhuǎn)導通路，可有效治療中、重度斑塊型銀屑病[38]。巴瑞替尼是一種JAK1/JAK2的可逆性抑制劑，目前可作為治療類風濕關節(jié)炎、銀屑病及其他炎癥性疾病的口服小分子藥物，最常見不良反應有頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎[39]。目前處于研制和臨床測試過程中的JAK抑制劑還有TYK2抑制劑BMS-986165、PF06826647；泛JAK抑制劑peficitinib(ASP015K)；JAK1抑制劑solcitinib(GSK 2586184)、itacitinib adipate；JAK3抑制劑R-348、ASP015K、VX-509等[40]。

3 小 結

銀屑病的發(fā)病機制復雜且尚未完全闡明，以免疫抑制劑、非特異性抗炎藥物為主的傳統(tǒng)治療方案僅為對癥治療，起緩解疼痛的作用，難以阻止病情反復，給患者身心帶來雙重負擔。銀屑病發(fā)病機制的深入研究有助于提高銀屑病的治療效果。目前，以TNF-α抑制劑為代表的靶向治療藥物為銀屑病的治療提供了新思路和新方法。隨著對銀屑病發(fā)病機制的深入研究，一些新的作用靶點制劑(趨化因子受體拮抗劑、神經(jīng)生長因子抑制劑、STAT抑制劑等)均已進入臨床試驗，這些藥物在臨床上的安全性及有效性仍需要進一步的研究證實。