重組人血管內(nèi)皮抑制素治療非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響

朱瑩，郭云霞，易善永，閆巧輝，呂朋舉

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，3轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，鄭州 450007 2鄭州人民醫(yī)院消化內(nèi)科，鄭州 450000

肺癌是中國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病率隨年齡增加而逐年上升，中國(guó)肺癌患者約占全世界肺癌患者總數(shù)的1/3，同時(shí)此病具有較高的病死率[1-2]。依據(jù)病理類型的不同，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌患者占80%以上[3]，具有較高的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率。早期非小細(xì)胞肺癌的治療方法以手術(shù)為主，預(yù)后較好。由于此病發(fā)生早期無(wú)特異性癥狀而易被忽略，因此患者就診時(shí)多已錯(cuò)過(guò)了手術(shù)時(shí)機(jī)[4]。目前臨床上肺癌的常規(guī)治療以含鉑方案的化療為主，但其臨床療效和5年生存率仍較低，且易產(chǎn)生耐藥性。重組人血管內(nèi)皮抑制素是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成靶向藥物，有研究證實(shí)，重組人血管內(nèi)皮抑制素可有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善臨床癥狀[5]。本研究采用回顧性分析的方法探討重組人血管內(nèi)皮抑制素在非小細(xì)胞肺癌患者治療中的臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月至2021年6月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的非小細(xì)胞肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)修訂的第八版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為Ⅲb/Ⅲc/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌；②間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）等腫瘤驅(qū)動(dòng)基因證實(shí)為野生型；③經(jīng)CT等影像學(xué)檢查證實(shí)胸部存在確切病灶（螺旋CT示病灶長(zhǎng)徑≥1 cm或常規(guī)技術(shù)檢查病灶長(zhǎng)徑≥2 cm）；④首治患者需已完成2個(gè)周期及以上的化療，復(fù)發(fā)患者需已度過(guò)≥4周的清除期；⑤年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)示肺癌分型為小細(xì)胞肺癌或免疫組化示存在兩種腫瘤類型混合的肺癌；②伴有心、肝、腎等重要臟器的并發(fā)癥或其他器質(zhì)性病變，或已知的凝血功能障礙等；③伴有未控制的嚴(yán)重感染；④伴有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，無(wú)法配合治療或伴有其他精神障礙類疾?。虎萁邮芷渌目鼓[瘤治療方案；⑥妊娠期或哺乳期女性。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入110例非小細(xì)胞肺癌患者，依照治療方法的不同分為對(duì)照組與觀察組，每組55例。兩組患者性別、年齡、吸煙情況、TNM分期、病理類型、體力狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

兩組患者在接受治療前均口服地塞米松，以預(yù)防嘔吐、食欲減退及化療藥物過(guò)敏反應(yīng)。同時(shí)兩組患者均接受奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽治療。在每個(gè)治療周期的首日給予患者多西他賽，依據(jù)患者身體表面積給藥，劑量為75 mg/m2，溶解于生理鹽水中，靜脈滴注給藥，時(shí)間為1 h。同時(shí)加入奈達(dá)鉑治療，劑量為80 mg/m2，溶解于生理鹽水中，靜脈滴注給藥，滴注時(shí)間需持續(xù)1 h以上。每周期給藥一次。

觀察組患者在此基礎(chǔ)上加入重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，依據(jù)患者身體表面積給藥，劑量為每天15 mg/m2，溶解于生理鹽水中，連續(xù)7天持續(xù)靜脈泵入[7]。

兩組患者均以3周為一個(gè)治療周期，每個(gè)治療周期結(jié)束后，間隔休息1周，再繼續(xù)進(jìn)行下一周期的藥物治療。所有患者均接受連續(xù)兩個(gè)周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[8]評(píng)價(jià)療效，臨床療效被劃分為4個(gè)等級(jí)：①完全緩解（CR），患者經(jīng)過(guò)治療后，所有病灶均消失，且效果維持4周及以上；②部分緩解（PR），靶病灶最長(zhǎng)徑之和減少30%及以上；③進(jìn)展（PD），靶病灶最長(zhǎng)徑之和增加20%及以上，或檢查結(jié)果示有新病灶出現(xiàn)；④穩(wěn)定（SD），介于PR與PD之間?？陀^有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平 分別于治療前及治療結(jié)束后的清晨，抽取患者空腹靜脈血3 ml，靜置后離心（3500 r/min離心10 min），取上層血清。采用微粒子化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.3.3 肺功能 分別于治療前后使用肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)兩組患者的用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1），評(píng)估兩組患者治療前后的肺功能變化。

1.3.4 生活質(zhì)量 采用肺癌患者生活質(zhì)量評(píng)定量表（functional assessment of cancer therapy-lung，F(xiàn)ACT-L）[9]于治療前后對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量分別進(jìn)行評(píng)價(jià)。此量表分為生理狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌特異模塊及家庭社會(huì)狀況5個(gè)維度，共包含36個(gè)條目，每個(gè)條目得分為0～4分，得分越高則提示患者的生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者客觀有效率為56.36%（31/55），高于對(duì)照組的34.55%（19/55），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.200，P=0.027）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CEA、SCC-Ag及VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、SCC-Ag及VEGF水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者血清CEA、SCC-Ag及VEGF水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 肺功能的比較

治療前，兩組患者FVC、FEV1比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FVC、FEV1均高于本組治療前，且觀察組患者FVC、FEV1均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者肺功能指標(biāo)的比較

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者FACT-L量表各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FACT-L量表各維度評(píng)分均高于本組治療前，且觀察組患者FACT-L量表各維度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者FACT-L量表評(píng)分的比較

3 討論

肺癌是指發(fā)生于支氣管黏膜上皮細(xì)胞及其周圍腺體的一種惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，致病因素包括空氣污染、吸煙、輻射、環(huán)境等，其中吸煙是最常見(jiàn)的致病因素[10]。肺癌癥狀以干咳為主，部分患者還可出現(xiàn)胸悶、體重下降、咯血、胸痛等癥狀，早期多無(wú)明顯癥狀，因此患者不易察覺(jué)，確診時(shí)多已錯(cuò)過(guò)手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，臨床中治療以控制疾病發(fā)展、減輕臨床癥狀、延長(zhǎng)患者生存期并改善生活質(zhì)量為主要目標(biāo)[11]。驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者的藥物治療方案以化療為主，多采用多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物的雙藥治療[12-13]，但臨床效果有限，且會(huì)引起白細(xì)胞減少、嘔吐、食欲下降、脫發(fā)等不良反應(yīng)，亦會(huì)使患者生活質(zhì)量下降。

近年來(lái)，免疫治療、中醫(yī)藥療法、靶向治療等逐漸應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌患者，尤其是靶向治療，已在臨床中取得較好療效。靶向治療是通過(guò)與致癌靶點(diǎn)進(jìn)行特異性結(jié)合，在不損傷腫瘤組織附近正常細(xì)胞的前提下殺滅腫瘤細(xì)胞[14]。靶向治療根據(jù)作用點(diǎn)的差異可分為細(xì)胞靶向治療和血管靶向治療，重組人血管內(nèi)皮抑制素屬于血管靶向治療藥物。重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種血管內(nèi)皮抑制素類靶向藥物，可阻斷腫瘤組織的血液供應(yīng)，并抑制其新生血管生成，進(jìn)而有效阻止腫瘤細(xì)胞增殖和病灶轉(zhuǎn)移[15]。

本研究中，經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者CEA、SCC-Ag、VEGF水平均明顯降低，且觀察組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平更低，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素可能通過(guò)抑制腫瘤組織的血管新生切斷腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)供給，下調(diào)了腫瘤標(biāo)志物水平，同時(shí)抑制腫瘤標(biāo)志物進(jìn)入循環(huán)，降低了血清腫瘤標(biāo)志物水平，與吳丹等[16]的研究結(jié)果一致。同時(shí)治療后，兩組患者的肺功能和生活質(zhì)量均有所改善，且觀察組患者的肺功能改善更為明顯，生活質(zhì)量也優(yōu)于對(duì)照組，這可能是由于重組人血管內(nèi)皮抑制素可加強(qiáng)對(duì)腫瘤組織的抑制作用，緩解相關(guān)臨床癥狀，減輕肺組織損傷，從而在一定程度上促進(jìn)肺功能的恢復(fù)，并改善生活質(zhì)量[17]。臨床有效率方面，經(jīng)治療后，觀察組患者客觀有效率為56.36%，高于對(duì)照組的34.55%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合奈達(dá)鉑+多西他賽可有效改善非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效，可能與重組人血管內(nèi)皮抑制素可通過(guò)特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得腫瘤組織的供給中斷，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)其凋亡的藥物作用機(jī)制相關(guān)。同時(shí)有研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素還可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤組織局部循環(huán)紊亂，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而達(dá)到提高臨床治療有效率的作用[18-19]。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素可有效降低非小細(xì)胞肺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者的肺功能、生活質(zhì)量和治療有效率，臨床中可加以推廣應(yīng)用。