烏司他丁對(duì)感染性休克患者炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)、PaO2/FiO2 及預(yù)后的影響

王曉丹，馬驍龍，董文星 （中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)北戴河康復(fù)療養(yǎng)中心藥劑科, 河北 秦皇島 066000）

感染性休克是由感染和膿毒癥逐漸發(fā)展所致宿主反應(yīng)失調(diào)以及多器官功能障礙，因此又稱膿毒性休克，常見于長期慢性病或大型手術(shù)之后，基本病理生理改變?yōu)楦腥疽鹑硇匝装Y反應(yīng)，并造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和通透性改變，進(jìn)而引起微循環(huán)障礙，導(dǎo)致各器官組織水腫和損傷，因此感染性休克在常規(guī)抗感染、補(bǔ)充血容量及保護(hù)臟器功能等治療基礎(chǔ)上還需積極改善微循環(huán)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[1-2]。文獻(xiàn)報(bào)道顯示烏司他丁用于感染性休克治療在抗炎、免疫調(diào)節(jié)以及重要臟器保護(hù)方面均具有積極作用，可明顯改善復(fù)蘇質(zhì)量和預(yù)后[3]。本文主要研究烏司他丁對(duì)感染性休克患者炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、PaO2/FiO2和預(yù)后的影響，旨在進(jìn)一步探討其藥理作用及相關(guān)機(jī)制，為推廣其在感染性休克治療中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2019 年12 月我院感染性休克患者臨床資料127 例進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療中是否應(yīng)用烏司他丁分為觀察組和常規(guī)組，觀察組73 例，男性38 例、女性35 例，年齡47～68 歲，平均（58.13±7.94）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19.7～30.4 kg/m2，平均（25.31±2.87） kg/m2，其中重癥肺炎23 例、急性腹膜炎16 例、急性胰腺炎15 例、膽道感染9 例、其他10 例；常規(guī)組54 例，男性29 例、女性25 例，年齡43～67 歲，平均（56.92±8.36）歲，BMI 20.3～29.8 kg/m2，平均（25.06±2.74） kg/m2，其中重癥肺炎18 例、急性腹膜炎14 例、急性胰腺炎9 例、膽道感染7 例、其他6 例；兩組臨床基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）/歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）聯(lián)合制定的診斷標(biāo)準(zhǔn) ；②年齡≤70 歲；③臨床相關(guān)資料保存完整；④患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)已發(fā)生臟器功能障礙或衰竭者；②伴其他致死性疾病或嚴(yán)重創(chuàng)傷；③伴精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)病變；④伴免疫功能障礙或此前1 月內(nèi)應(yīng)用激素或免疫調(diào)節(jié)治療者；⑤未遵醫(yī)囑完成治療或隨訪。

1.2 研究方法

兩組入院后均按感染性休克相關(guān)指南[4]常規(guī)進(jìn)行抗感染和抗休克治療，包括補(bǔ)液、給氧及營養(yǎng)管理等對(duì)癥支持治療，并應(yīng)用血管活性藥物改善血管功能和微循環(huán)障礙，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)和保護(hù)重要臟器功能；觀察組在此基礎(chǔ)上加用烏司他丁注射液（國藥準(zhǔn)字H19990134，10 萬U，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）+0.9%生理鹽水100 ml 靜脈滴注10 萬U/次，2 次/d，連續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①炎癥因子：采集兩組患者治療前和治療7 d時(shí)外周靜脈血3 ml，采用ELISA 法（試劑盒購自上海晶美生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)降鈣素原（PCT）水平，所有操作均嚴(yán)格按照說明書要求完成。②血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)：左鎖骨下靜脈和股動(dòng)脈置管并連接PiCCO 監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測(cè)兩組患者治療期間平均動(dòng)脈壓(MAP)、心臟指數(shù)(CI)、血管外肺水指數(shù)(EVLWI)及外周血管阻力指數(shù)(SVRI)等指標(biāo)變化情況。③組織灌注水平：分別于兩組治療前和治療7 d 時(shí)行動(dòng)脈血?dú)夥治霰O(jiān)測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）并計(jì)算氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）。④患者恢復(fù)情況：比較兩組治療7 d 時(shí)APACHE-Ⅱ評(píng)分變化，并觀察兩組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間以及器官功能障礙綜合征（MODS）和死亡發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0 軟件，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組治療前后比較行重復(fù)測(cè)量方差分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者采用SNK-q 檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后感染標(biāo)志物變化比較

治療7 d 時(shí)，兩組IL-6、TNF-α 及PCT 水平均明顯降低（P<0.05），且觀察組IL-6、TNF-α 及PCT 水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組治療前后感染標(biāo)志物變化

2.2 兩組治療期間血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化比較

治療12 h、24 h 和72 h 時(shí)，兩組MAP 和CI 明顯升高（P<0.05），EVLWI 和SVRI 明顯降低（P<0.05），且同一時(shí)間觀察組MAP 高于常規(guī)組，EVLWI 低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化

2.3 兩組治療期間PaO2/FiO2 變化情況比較

治療12、24、72 h 時(shí)，兩組PaO2/FiO2明顯升高（P<0.05），且同一時(shí)間觀察組PaO2/FiO2高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組治療期間PaO2/FiO2 變化情況

2.4 兩組治療后恢復(fù)情況比較

治療7 d 時(shí)，兩組APACHE-Ⅱ評(píng)分明顯降低（P<0.05），且觀察組APACHE-Ⅱ評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU 住院時(shí)間均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 兩組預(yù)后情況

觀察組和常規(guī)組多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)生率分別為4.11%和14.81%（P<0.05），病死率分別為1.37%和7.41%（P>0.05）。

3 討論

嚴(yán)重感染患者細(xì)菌及毒素入血導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞激活和炎癥介質(zhì)釋放，造成級(jí)聯(lián)失控的免疫反應(yīng)并引起各器官和系統(tǒng)灌注和代謝障礙，導(dǎo)致MODS 發(fā)生甚至威脅患者生命安全[5]。感染性休克病情進(jìn)展較快且診療難度大，預(yù)后情況目前仍不容樂觀，文獻(xiàn)報(bào)道患者病死率可達(dá)50%以上，且救治成功的患者也可能長期存在器官功能不全等問題，給患者、家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，因此提升臨床診治水平勢(shì)在必行，而微循環(huán)障礙是感染性休克核心環(huán)節(jié)，與患者預(yù)后情況關(guān)系密切，是現(xiàn)階段國內(nèi)外重點(diǎn)研究方向。

既往研究認(rèn)為嚴(yán)重感染尤其是G?菌患者有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生感染性休克，因此檢測(cè)炎癥因子表達(dá)水平可反映病情嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前IL-6、TNF-α 及PCT 水平顯著升高，其中IL-6可參與機(jī)體免疫反應(yīng)并促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和分化；TNF-α 是常見促炎因子，能進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)大量釋放；PCT 可準(zhǔn)確反映機(jī)體炎癥反應(yīng)水平，在細(xì)菌或真菌等感染后明顯升高。本研究中治療第7 天時(shí)兩組IL-6、TNF-α 及PCT 水平均大幅度降低，且觀察組降低效果更為顯著，表明烏司他丁輔助治療感染性休克有利于降低血清炎癥因子水平，具有良好控制感染和炎癥反應(yīng)效果(見表4)，與王東等[6]研究結(jié)果相一致。烏司他丁是分布于人體血液、尿液或腦脊液中的Kunitz 型胰蛋白酶抑制劑，可同時(shí)抑制多種水解酶活性并限制炎癥介質(zhì)釋放，在機(jī)體受到感染后可快速進(jìn)入炎癥反應(yīng)進(jìn)程，近年來作為抗炎因子廣泛用于胰腺炎、關(guān)節(jié)炎及膿毒癥等病變治療，以補(bǔ)充人體內(nèi)源性烏司他丁消耗，有助于快速緩解癥狀[7]。

表4 兩組治療后恢復(fù)情況

2016 年ACCP/SCCM 感染性休克最新定義強(qiáng)調(diào)了微循環(huán)和細(xì)胞代謝障礙的重要性，要求在治療過程中積極改善微循環(huán)功能。感染性休克血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變的基礎(chǔ)為外周血管收縮功能異常，繼而引起血管擴(kuò)張和通透性改變，造成頑固性低血容量狀態(tài)，且由于炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞損傷，心輸出量進(jìn)一步下降，導(dǎo)致組織灌注不足和血流量重新分配，嚴(yán)重時(shí)可引起MODS 發(fā)生。因此，感染性休克治療期間常采用PiCCO 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心功能和外周循環(huán)狀態(tài)，為評(píng)估病情和指導(dǎo)治療提供參考依據(jù)[8]。明自強(qiáng)等[9]研究認(rèn)為，烏司他丁對(duì)膽道感染性休克患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有明顯改善效果，有利于患者病情好轉(zhuǎn)，但烏司他丁對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的作用機(jī)制目前尚未清楚，文獻(xiàn)報(bào)道可能與抑制炎癥因子釋放和脂質(zhì)過氧化[10]、清除氧自由基以及減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷等作用有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過積極干預(yù)后MAP、CI 和PaO2/FiO2均明顯升高且EVLWI和SVRI 明顯降低，表明患者微循環(huán)狀態(tài)和組織灌注水平獲得改善，其中觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善效果存在較大優(yōu)勢(shì)，提示采用烏司他丁輔助治療感染性休克可促進(jìn)微循環(huán)改善，有助于恢復(fù)各器官系統(tǒng)血流量，為改善預(yù)后創(chuàng)造有利條件。本研究中觀察組治療7 d 時(shí)APACHE-Ⅱ評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間及MODS 發(fā)生率均明顯低于常規(guī)組，表明烏司他丁治療感染性休克可提升患者康復(fù)速度，這與其抑制炎癥反應(yīng)和改善微循環(huán)的功能均有密切聯(lián)系，同時(shí)本研究顯示觀察組患者死亡率較低，但與常規(guī)組比較未見明顯差異，不同于方向明等[11]報(bào)道結(jié)果，其原因可能與不同研究樣本類型和醫(yī)療條件等均存在一定差異有關(guān)，也可能是本研究樣本容量偏小所致，具體情況還需更多研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，烏司他丁治療感染性休克有利于減輕炎癥反應(yīng)，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和微循環(huán)灌注，對(duì)促進(jìn)患者康復(fù)和改善預(yù)后具有積極作用。