膽堿能抗炎通路α7 煙堿型乙酰膽堿受體的最新研究進(jìn)展

張慧敏，向科發(fā)，史小飛，秦 臻，劉 霞 （海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室, 上海 200433）

1 α7 煙堿型乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與分布

煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）屬于一種配體門控離子通道蛋白，作用于突觸間的快速信號(hào)傳導(dǎo)，參與復(fù)雜的生理和病理過(guò)程。nAChRs 是由α、β、γ、δ 和ε 等5 個(gè)亞基構(gòu)成的同源或異源五聚體，其生理功能取決于它的結(jié)構(gòu)和分布。目前已發(fā)現(xiàn)的nAChRs 亞基種類有α1-10、β1-4、δ、γ 和ε 共17 種，分子量約300 kD，在突觸前和突觸后均有分布。突觸前nAChRs 增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)活性,突觸后nAChRs 快速傳導(dǎo)興奮。而非突觸性nAChRs 在各種神經(jīng)遞質(zhì)傳遞中發(fā)揮作用，可作為許多疾病的潛在藥物靶點(diǎn)。

α7nAChR 是nAChRs 中的一個(gè)亞型，相對(duì)分子質(zhì)量約56 kD，由5 個(gè)α7 亞基組成，每個(gè)亞基有502 個(gè)氨基酸，亞基間會(huì)形成一個(gè)中心通道，亞基接合處有5 個(gè)配體的結(jié)合位點(diǎn)[1]。其功能域包括有與配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外域（ECD）、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ICD）、形成離子孔和柵極的跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）。在ECD 和TMD 的耦合區(qū)域還存在保守的半胱氨酸環(huán)[2]，形成半胱氨酸環(huán)配體門控離子通道。α7nAChR 具有高Ca2+通透性，是其他離子的20 倍。

α7nAChR 在人體各個(gè)組織器官?gòu)V泛表達(dá)（圖1），尤其在認(rèn)知和記憶功能相關(guān)的海馬和下丘腦高度表達(dá)，調(diào)節(jié)突觸功能，影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放[3]。α7nAChR在各種類型的免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞[4]、淋巴細(xì)胞等中表達(dá)[5]，是炎癥治療的關(guān)鍵受體；此外，α7nAChR也表達(dá)于非神經(jīng)元細(xì)胞，像上皮細(xì)胞、血細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等[3,6-7]，與細(xì)胞凋亡和血管生成有關(guān)。

圖1 GTEx、Illumina、BioGPS 和SAGE 的CHRNA7 基因在正常人體組織中的mRNA 表達(dá)

α7nAChR 作為配體門控離子通道可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，表現(xiàn)出經(jīng)典離子型通道和代謝型信號(hào)傳導(dǎo)受體的雙重功能，即鈣離子誘導(dǎo)的鈣釋放（CICR）與異源三聚體GTP 結(jié)合蛋白 （G 蛋白）相關(guān)的肌醇三磷酸（IP3）誘導(dǎo)的鈣釋放（IICR）。α7nAChR介導(dǎo)的鈣信號(hào)傳導(dǎo)，可以通過(guò)開放離子通道Ca2+流入，誘發(fā)神經(jīng)元興奮，也可以直接與Gq 蛋白偶聯(lián)后由IP3介導(dǎo)Ca2+流入（圖2）。蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中，有大量的蛋白質(zhì)可能是nAChRs 相互作用體的組成部分，為研究nAChRs 信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新靶點(diǎn)。在嚙齒動(dòng)物的皮質(zhì)、海馬、紋狀體等腦組織中已證實(shí)，nAChRs 和G 蛋白之間存在關(guān)聯(lián)，但α7nAChR 通過(guò)G 蛋白發(fā)出信號(hào)的機(jī)制尚不明確。α7nAChR 的離子型和代謝型功能間的關(guān)系尚未闡明，α7nAChR 代謝型受體信號(hào)傳導(dǎo)可能輔助離子型通道快速離子電導(dǎo)[8]。

圖2 激動(dòng)α7nAChRs 后Na+和Ca2+流入示意圖[8]

2 α7nAChR 屬于膽堿能抗炎通路的關(guān)鍵受體

神經(jīng)和免疫系統(tǒng)間存在復(fù)雜的相互作用，以維持健康穩(wěn)態(tài)。Borovikov 團(tuán)隊(duì)最早提出“膽堿能抗炎通路”（圖3）概念[9]。迷走神經(jīng)及其遞質(zhì)可抑制巨噬細(xì)胞活化。炎癥反應(yīng)時(shí)，炎癥物質(zhì)激活迷走傳入神經(jīng)，炎癥信號(hào)傳至延髓和下丘腦，迷走神經(jīng)傳入纖維會(huì)在延髓孤束核（NTS）處進(jìn)行換元，信號(hào)直接傳遞到迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核（DMN）[1,10]，隨后傳出迷走神經(jīng)，作用在支配脾臟的兒茶酚胺能纖維上，促進(jìn)去甲腎上腺素（NE)釋放。NE 與脾臟乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）+T 細(xì)胞上的β2腎上腺素受體（β2AR）結(jié)合，釋放的內(nèi)源性乙酰膽堿（Ach）作用于巨噬細(xì)胞表面的α7nAChR，激活免疫細(xì)胞內(nèi)的JAK2/STAT3 信號(hào)通路，抑制了NF-κB 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，炎癥因子釋放減少，發(fā)揮抗炎作用[11]。細(xì)胞內(nèi)機(jī)制主要涉及抑制 NF-κB 的核轉(zhuǎn)位，激活 JAK2/STAT3 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制線粒體上炎癥小體的激活，從而抑制TNF、IL-1β 等促炎細(xì)胞因子水平[12]。α7nAChR 在膽堿能抗炎通路中是不可或缺的關(guān)鍵一環(huán)，例如，迷走神經(jīng)電刺激（VNS）可降低小鼠體內(nèi)TNF 的水平，但在α7nAChR 缺失小鼠體內(nèi)，該效應(yīng)消失[13]。

圖3 膽堿能抗炎通路[12]

迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)炎癥的作用主要通過(guò)膽堿能抗炎通路[14]。與體液免疫的抗炎作用相比，膽堿能抗炎通路對(duì)炎癥的響應(yīng)更敏捷[15]，它可以同時(shí)抑制多種促炎細(xì)胞因子，如 TNF、IL-1β 等。刺激迷走神經(jīng)或激活α7nAChR 能有效降低促炎細(xì)胞因子的生成，并提高動(dòng)物在各種炎癥性疾病中的存活率，如失血性休克、炎癥性腸?。↖BD），尤其是敗血癥[12]，是神經(jīng)-免疫反射的重要組成部分。據(jù)報(bào)道，在炎癥相關(guān)疾病中，發(fā)現(xiàn)了迷走神經(jīng)張力下降的現(xiàn)象，迷走神經(jīng)張力降低可能是與發(fā)病機(jī)制相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，評(píng)估迷走神經(jīng)張力并使之正?；赡苁侵饕闹委煵呗訹16]。

3 膽堿能抗炎通路及α7nAChR 在炎癥治療中的作用

炎癥是人體對(duì)外部刺激的一種自主防御反應(yīng)，但過(guò)度的炎癥反應(yīng)會(huì)攻擊人體自身組織，導(dǎo)致廣泛的組織損傷和功能障礙。機(jī)體調(diào)節(jié)炎癥除體液免疫外，還有經(jīng)典的神經(jīng)-體液免疫抗炎通路：膽堿能抗炎通路。膽堿能抗炎通路在炎癥反應(yīng)早期便開始響應(yīng)，且響應(yīng)時(shí)間短，積極發(fā)揮早期抗炎作用，且由于迷走神經(jīng)分布遍布全身臟器，能夠靈活地進(jìn)行全身或局部炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)[17]，在目前炎癥治療中發(fā)揮不可替代的作用。

3.1 膿毒癥

宿主因感染引發(fā)多器官功能損傷，使炎癥因子（如IL-1、IL-6、TNF-α 等）級(jí)聯(lián)釋放導(dǎo)致炎癥失控，后期可能發(fā)展為嚴(yán)重的膿毒癥和膿毒性休克，而膿毒癥的病死率甚至超過(guò)25%，膿毒癥如此高的致殘致死率與免疫系統(tǒng)功能紊亂和炎癥密不可分，調(diào)控炎癥和免疫紊亂是治療膿毒癥的關(guān)鍵方法。

膽堿能抗炎通路通過(guò)對(duì)炎癥的直接調(diào)節(jié)，能夠?qū)崟r(shí)并精準(zhǔn)把控膿毒癥的炎癥反應(yīng)進(jìn)程，而α7nAChR是其中的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)，在中樞和外周炎癥治療中都起著至關(guān)重要的作用[18]。電刺激膿毒癥大鼠頸動(dòng)脈竇神經(jīng)能夠明顯改善膿毒癥的炎癥反應(yīng)，迷走神經(jīng)通過(guò)膽堿能抗炎通路參與并改善了大鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)[19]，而切斷大鼠的雙側(cè)頸迷走神經(jīng)后，注射LPS 后大鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)比假手術(shù)組更嚴(yán)重劇烈[9]。膽堿作為Ach 水解的副產(chǎn)物，可以內(nèi)源性非特異激動(dòng)α7nAChR[20]，若給予大鼠膽堿含量豐富的食物，能降低大鼠血清TNF 水平，有效改善膿毒癥的炎癥反應(yīng)[21]，而將小鼠體內(nèi)α7nAChR 敲除后，再喂食膽堿含量豐富的食物后，血清內(nèi)TNF水平無(wú)明顯變化，無(wú)法改善膿毒癥小鼠體內(nèi)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)[22]。由此可知，目前迷走神經(jīng)電刺激、α7nAChR 受體激動(dòng)劑（如PNU-282987、GTS-21、尼古丁等）[22]、膽堿酯酶抑制劑[23]等在膿毒癥的治療中極具前景。

3.2 失血性休克

創(chuàng)傷/失血性休克（T/HS）是一種遭受了外傷后嚴(yán)重出血，有效循環(huán)血量急劇降低引起的全身臟器組織血液灌注量不足的臨床常見(jiàn)危重狀態(tài)。T/HS的病死率高達(dá) 20%～40%，目前針對(duì)這一疾病的救治措施仍十分有限。但T/HS 后會(huì)觸發(fā)全身失控性炎性反應(yīng)這一關(guān)鍵特點(diǎn)，為T/HS 的防治提供了全新思路。激活迷走神經(jīng)后的膽堿能抗炎通路，可在整體水平控制全身炎性反應(yīng)[24]，電刺激迷走神經(jīng)后，腸道內(nèi)CD103+樹突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)Treg 與 Th17的動(dòng)態(tài)平衡，抑制T/HS 后免疫細(xì)胞過(guò)度活化引起的全身性炎癥風(fēng)暴，減輕肺、心、腎等全身各器官損傷[25]，以機(jī)體抗炎反射的各個(gè)環(huán)節(jié)為靶點(diǎn),從整體水平控制全身炎性反應(yīng)。電刺激迷走神經(jīng)還會(huì)逆轉(zhuǎn)失血性休克的低血壓，降低失血性休克大鼠血漿的TNF-α 水平，而迷走神經(jīng)切斷后靜脈注射強(qiáng)效膽堿酯酶抑制劑THA，同樣有抗炎抗休克作用，且肝臟中NF-κB p65 水平明顯下降，可以推測(cè)膽堿能抗炎通路是通過(guò)抑制NF-κB 激活，降低促炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄合成，有效治療休克。電刺激迷走神經(jīng)前靜脈注射α7nAChR 拮抗劑α-BGT，抗炎和抗休克作用消失，表明α7nAChR 在治療T/HS 中發(fā)揮關(guān)鍵作用[26]。

3.3 缺血再灌注損傷

當(dāng)組織一定時(shí)間內(nèi)缺血后再次恢復(fù)血流（再灌注），組織的損傷程度會(huì)迅速增加，這稱為缺血/再灌注損傷（I/R）。組織再灌注后，大量Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生大量的自由基，攻擊恢復(fù)血流后組織細(xì)胞，所以往往伴隨著不受控制的炎癥反應(yīng)，盡管缺血再灌注損傷的致病機(jī)制非常的復(fù)雜，但炎癥反應(yīng)已被證實(shí)是其重要致病機(jī)制之一，TNF-α 作為重要的促炎介質(zhì)，通過(guò)中性粒細(xì)胞激活了機(jī)體內(nèi)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)上調(diào)，加重組織的損傷。據(jù)報(bào)道，電針刺激足三里穴位后α7nAChR 表達(dá)上調(diào)，減少炎性介質(zhì)釋放，減輕缺血再灌注中的肺損傷[27]。PNU 282 987 激活α7nAChRs 后改善了I/R 誘導(dǎo)的心肌自噬功能障礙，可能通過(guò)降低炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管生成等方面保護(hù)心肌[28]。激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的α7nAChR，大腦I/R 損傷后的炎癥與神經(jīng)損傷均被改善[29]，說(shuō)明α7nAChR 激動(dòng)劑可能降低了I/R腦損傷中的炎癥，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。金雀異黃素-3'-磺酸鈉（GSS）通過(guò)α7nAChR-JAK2/STAT3 信號(hào)通路抑制促炎細(xì)胞因子釋放，阻斷了神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)功能，減少腦梗塞體積，從而減輕大鼠腦缺血損傷[30]。

最近，越來(lái)越多的臨床前研究發(fā)現(xiàn)激活迷走神經(jīng)可以保護(hù)缺血再灌注器官損傷，在I/R 中α7nAChR激活的作用和機(jī)制的研究具有重要價(jià)值，靶向激動(dòng)α7nAChR 藥物的研發(fā)可為器官I/R 損傷治療提供新的可能。

3.4 炎癥性腸病(IBD)

IBD 是一種腸道炎癥性疾病，涉及回腸、直腸和結(jié)腸，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），盡管具體的致病因素和發(fā)病機(jī)制尚不明確，但由于腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常而導(dǎo)致的炎癥是IBD 重要的發(fā)病機(jī)制之一，迄今為止，IBD 仍無(wú)法治愈，且發(fā)病率與死亡率很高，很多患者藥物治療后病情毫無(wú)起色，目前也沒(méi)有用于持續(xù)治療IBD 的有效藥物。IBD 患者多伴有自主神經(jīng)功能障礙，且迷走神經(jīng)活性明顯降低[31]。

激活α7nAChR 通過(guò)AMPK-mTOR-p70S6K 信號(hào)通路，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬激活，減少促炎細(xì)胞因子釋放，顯著改善2,4,6-三硝基苯磺酸 (TNBS) 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[32]，而α7nAChR 阻斷后，IBD 的改善作用消失[33]。據(jù)報(bào)道，低功率治療性超聲能夠非入侵性激活膽堿能抗炎通路，通過(guò)激活脾臟迷走神經(jīng)，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和相關(guān)炎癥因子水平改善IBD 臨床癥狀，α7nAChR 在此抗炎通路中起著不可替代的作用[34]。

3.5 癌癥

尼古丁也是激活α7nAChR 的一種非特異性激動(dòng)劑，尼古丁早已與許多癌癥治療相關(guān)，在卵巢癌中，尼古丁通過(guò)抑制RAS-MAPK 信號(hào)抑制人卵巢癌細(xì)胞SKOV3 和 TOV112D 細(xì)胞增殖，對(duì)卵巢癌的治療有潛在研究?jī)r(jià)值[35]。

有研究表明，迷走神經(jīng)在各種癌癥疾病中對(duì)機(jī)體有潛在保護(hù)作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)切斷后，患胃癌、結(jié)直腸癌、膽道癌和肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[36-37]，肺癌的死亡率也會(huì)增加[37]。在各種動(dòng)物模型中，迷走神經(jīng)切斷后胰腺癌[38]和胃癌發(fā)病率明顯上升[39-40]，而激活迷走神經(jīng)后，小鼠的肺癌和肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移數(shù)量明顯減少[41]，這可能與迷走神經(jīng)激活后抑制TNF-α 分泌，增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞活性有關(guān)[42]。

3.6 腦卒中

腦卒中是一種急性腦血管疾病，由于腦內(nèi)血管突然破裂或阻塞，血液無(wú)法流進(jìn)大腦，腦組織將嚴(yán)重受損，腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中。在缺血性卒中中，腦組織灌注突然下降會(huì)引起興奮性毒性、細(xì)胞大量壞死與凋亡，并發(fā)生劇烈的炎癥反應(yīng)，腦損傷后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出強(qiáng)烈的炎癥信號(hào)，外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并進(jìn)一步加強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)。例如，在缺血性卒中中，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞是最先到達(dá)腦部損傷位置的細(xì)胞，其次是T 淋巴細(xì)胞與B 淋巴細(xì)胞，膽堿能系統(tǒng)還能調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)腦損傷的反應(yīng)，因此，免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)是腦卒中疾病治療的重要手段。ACh 與小膠質(zhì)細(xì)胞上的α7nAChR 結(jié)合能下調(diào)促炎細(xì)胞因子，小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎通路均由 α7nAChR 介導(dǎo)。給予尼古丁后，星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1β、IL-6 和TNFα 均下調(diào)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎作用與抑制 NF-κB 和激活Nrf2 信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)[43]。中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)（MLR）的高頻刺激可通過(guò)影響膽堿能抗炎途徑減輕大鼠的神經(jīng)炎癥，減少光血栓性腦卒中（PTS）后的病灶周圍炎癥，使IFN-γ、TNF-α 和IL-1α 的數(shù)量減少[44]。膽堿能信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)和外周免疫的功能，在腦卒中治療中有潛在前景。

3.7 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，以炎性滑膜炎為主，病因至今不明，多關(guān)節(jié)的炎癥甚至?xí)?dǎo)致關(guān)節(jié)的畸形或喪失功能。α7nAChR被激活后通過(guò)影響免疫細(xì)胞的活性降低炎癥反應(yīng)，在RA 小鼠模型中，GTS-21 通過(guò)減少樹突狀細(xì)胞浸潤(rùn)，降低血清TNF-α 和IL-6 的水平，有效改善炎癥。尼古丁激活α7nAChR 后，通過(guò)膽堿能抗炎通路抑制了Th1 和Th17 細(xì)胞分化和巨噬細(xì)胞的遷移，調(diào)節(jié)Th1/Th2，促進(jìn)Th2 分化[45-48]，抑制TNF-α表達(dá)[49]，減輕關(guān)節(jié)炎。青藤堿（SIN）作為國(guó)內(nèi)治療RA 的臨床藥物，在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型和成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞上均發(fā)現(xiàn)，SIN 通過(guò)α7nAChR抑制 NF-κB 通路的激活治療RA[50]。

RA 患者的迷走神經(jīng)活性明顯降低，初步研究結(jié)果表明，無(wú)創(chuàng)經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激可以減輕關(guān)節(jié)炎炎癥，抑制促炎細(xì)胞因子的釋放[51-52]，侵入性迷走神經(jīng)電刺激也可以抑制患者全血中 TNF-α 水平[53]，但具體機(jī)制仍需更多實(shí)驗(yàn)性的探索。這些研究結(jié)果都表明 α7nAChR 和膽堿能抗炎通路在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)炎中起關(guān)鍵作用[54]。

3.8 新型冠狀病毒?。–OVID-19）

近年來(lái)，新冠肺炎席卷全球，這是一種威脅人類健康的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(ARDS)，SARSCoV-2 是一種單鏈正鏈 RNA 病毒。越來(lái)越多臨床證據(jù)顯示COVID-19 患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥風(fēng)暴，這是免疫系統(tǒng)對(duì)感染做出的過(guò)度反應(yīng)，而本身伴有糖尿病、心血管相關(guān)疾病、肥胖、慢性呼吸系統(tǒng)疾病及癌癥等的患者，更易發(fā)展成嚴(yán)重的肺炎、ARDS 或多器官衰竭，造成非常高的發(fā)病率與死亡率[55-57]。

在沒(méi)有針對(duì)COVID-19 特效藥與疫苗出現(xiàn)之前，抗炎是治療COVID-19 當(dāng)務(wù)之急，理論上使激活膽堿能抗炎通路治療或減輕COVID-19 成為可能。黃連解毒湯作為一種中藥配方，1 700 多年來(lái)一直用于治療敗血癥[58]。被認(rèn)為是治療COVID-19的有效藥物，研究表明，黃連解毒湯可能影響ACh和膽堿水平，表明其抗炎作用可能通過(guò)膽堿能抗炎通路[59]。清肺排毒湯是國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的治療COVID-19 的方劑[60]。臨床觀察表明清肺排毒湯能顯著改善COVID-19 患者的臨床癥狀，減少不良反應(yīng)，提高治療效果[12]。清肺排毒湯中的一些化合物已經(jīng)有報(bào)道，是作用于膽堿能突觸途徑的靶標(biāo)。例如麻黃堿可抑制乙酰膽堿脂酶（AChE）活性[61]，調(diào)節(jié)nAChR[62]，這些結(jié)果表明清肺排毒湯可以調(diào)節(jié)膽堿能抗炎通路治療炎癥。

GammaCore 是一種手持式、獨(dú)立的無(wú)創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激設(shè)備，直接接觸頸部皮膚表面刺激迷走神經(jīng)。最近，它被臨床用于治療兩種與COVID-19 相關(guān)的呼吸道癥狀患者，并顯示出良好治療效果[63]。

4 α7nAChR 和能量代謝及相關(guān)疾病

4.1 α7nAChR 與能量代謝

線粒體是細(xì)胞的能量工廠，其多孔外膜上有酶和受體，幾種酶復(fù)合物和輔助因子嵌入線粒體內(nèi)膜，構(gòu)成線粒體呼吸鏈。當(dāng)線粒體酶復(fù)合物的活性下降時(shí)，線粒體DNA 受損。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中，線粒體DNA 受損后細(xì)胞能量代謝水平下降；在非炎性神經(jīng)退行性疾病中，ATP 合成減少，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或變性[64]。

物質(zhì)代謝伴隨能量代謝。早在1848 年，Bernard就研究了肝臟自主神經(jīng)支配葡萄糖代謝，將迷走神經(jīng)切斷后，肝臟葡萄糖的輸出減少；迷走神經(jīng)刺激后加速糖原合成，提高肝臟葡萄糖水平并維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，具體機(jī)制仍未可知[65]。而越來(lái)越多的證據(jù)表明α7nAChR 和迷走神經(jīng)在能量穩(wěn)態(tài)的中樞和外周機(jī)制中起關(guān)鍵作用，α7nAChR 與肥胖和相關(guān)并發(fā)癥的病理生理學(xué)相關(guān)。α7nAChR激活后，通過(guò)影響大腦中下丘腦神經(jīng)肽、多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)和旁邊緣系統(tǒng)抑制食欲。尼古丁可以提高嚙齒動(dòng)物對(duì)胰島素的敏感性，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[66]，有益脂質(zhì)和葡萄糖代謝。據(jù)報(bào)道，激活α7nAChR 后可以減少甘油三酯/脂肪酸（TG/FA）底物循環(huán)，并增強(qiáng)脂肪組織中甘油三酯（TG）的攝取[67]。糖尿病和肥胖小鼠中迷走神經(jīng)的活性降低，調(diào)節(jié)肝葡萄糖生成的迷走神經(jīng)信號(hào)減弱，肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞Kupffer 細(xì)胞活性失調(diào)，肝臟糖異生基因顯著下調(diào)[68]，而VNS 激活α7nAChR 后可以減輕肥胖引起的代謝紊亂，治療脂肪肝[69]。脂肪組織中膽堿能信號(hào)傳遞功能障礙可能是導(dǎo)致肥胖的機(jī)制，因此，靶向調(diào)控α7nAChR 或可成為治療肥胖的新機(jī)制。

4.2 α7nAChR 參與能量代謝在疾病中的治療

4.2.1 α7nAChR 與非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球最常見(jiàn)肝病之一。作為一種多系統(tǒng)疾病，NAFLD 臨床表現(xiàn)一般為代謝異常[70]，包括高血糖、高血脂、肥胖、糖尿病等[71-73]。NAFLD 的病發(fā)與胰島素抵抗和肝臟脂肪堆積有關(guān)，特征是慢性肝損傷和纖維化。肝臟是人體代謝最重要的器官，所以NAFLD 又被稱為代謝異常綜合征[74]，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。

α7nAChR 通過(guò)迷走神經(jīng)在腦-肝交互中發(fā)揮重要作用。有研究報(bào)道膽堿能抗炎通路治療NAFLD，脂肪肝中α7nAChR 表達(dá)上調(diào)，選擇性激動(dòng)α7nAChR后明顯改善NAFLD 損傷，改善肝纖維化[67]。更重要的是，α7nAChR 敲除后能量消耗明顯降低，體重增加，高血糖和高胰島素癥狀消失[75]，表明α7nAChR可能在能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮有益作用。

4.2.2 阿爾茲海默癥

阿爾茲海默癥（AD）臨床初期主要表現(xiàn)為思維能力下降，近期記憶丟失并伴有認(rèn)知障礙，后逐漸發(fā)展為記憶缺失，典型病理標(biāo)志有細(xì)胞外淀粉樣斑塊、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)突營(yíng)養(yǎng)不良等[76]?；颊吣X血流量下降[77]直接影響能量代謝，腦葡萄糖代謝損傷會(huì)降低乙酰輔酶A 濃度，進(jìn)而降低乙酰膽堿合成速率[78-79]，影響膽堿能系統(tǒng)[80]，自由基增多、細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)使線粒體功能紊亂[81]。能量代謝下降和氧化應(yīng)激又會(huì)增加AChE 活性。腦能量代謝異?？赡苁茿D 重要的發(fā)病機(jī)制[82]。Tota等發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激和葡萄糖利用降低使ACh mRNA上調(diào)，乙酰膽堿活性增強(qiáng)。水飛薊賓通過(guò)改善腦能量代謝和膽堿能系統(tǒng)治療AD 認(rèn)知功能下降[78]。

α7nAChR 和能量代謝與AD 的治療緊密關(guān)聯(lián)。α7nAChR 激動(dòng)劑PNU-282 987 處理原代小膠質(zhì)細(xì)胞，線粒體的質(zhì)量和耗氧量明顯增加，通過(guò)α7nAChR 調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體的機(jī)制通路，可能成為有效治療AD 的新途徑[83]。據(jù)報(bào)道，α7nAChR表達(dá)下調(diào)時(shí)小鼠出現(xiàn)記憶障礙，同時(shí)ATP 水平降低，很可能與氧化應(yīng)激水平增加有關(guān)[78]。鼻內(nèi)胰島素可以預(yù)防鏈脲霉素誘導(dǎo)的乙酰膽堿活性下降、α7nAChR 表達(dá)下調(diào)、血腦流量減少和線粒體功能衰退[84]。鼻內(nèi)胰島素增加ACh 活性和α7nAChR 表達(dá)可能是因?yàn)楦纳屏搜趸瘧?yīng)激，提高了ATP 水平[85]。

盡管在神經(jīng)退行性疾病致病機(jī)制的研究仍有空白領(lǐng)域，但能確定的是膽堿能系統(tǒng)與能量代謝起著至關(guān)重要的作用，尤其α7nAChR 與腦能量代謝息息相關(guān)，是治療阿爾茲海默癥的關(guān)鍵受體。

5 結(jié)論

α7nAChR 作為連接神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵紐帶，在調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)中不可替代。很多研究報(bào)道，作用于α7nAChR 可以改善能量代謝，尤其是線粒體功能，治療非酒精脂肪肝、促進(jìn)血管新生、保護(hù)心臟等。同時(shí)α7nAChR 在神經(jīng)退行性疾病方面與能量代謝緊密關(guān)聯(lián)。目前通過(guò)治療炎癥，增強(qiáng)能量代謝，改善線粒體的功能，成為治療神經(jīng)退行性疾病的熱門方向。

綜上，α7nAChR 在能量代謝中發(fā)揮不可替代的作用，是能量代謝相關(guān)疾病治療的潛在靶點(diǎn)，作為膽堿能抗炎通路中的關(guān)鍵受體，研究前景廣闊。