半枝蓮抗腫瘤作用研究進(jìn)展

王 剛，孫丹丹，張云麗，白小英

（青島市中醫(yī)醫(yī)院（市海慈醫(yī)院），山東 青島 266033）

中藥半枝蓮為唇形科植物半枝蓮Scutellaria barbataD. Don的干燥全草，歷版《中華人民共和國藥典》均有收載，為我國傳統(tǒng)抗腫瘤中藥。半枝蓮是一味常用的清熱解毒藥，性寒，味辛、苦，歸肺、肝、腎經(jīng)，具有清熱解毒、化瘀利尿的功效，主要用于疔瘡腫毒，咽喉腫痛，跌撲傷痛，水腫，黃疸，蛇蟲咬傷[1]。半枝蓮最早載于《外科正宗》，又名通經(jīng)草、紫連草、并頭草、牙刷草、西邊黃芩等，生于溪溝邊、田邊或濕潤草地上，分布于華東、華南、西南及河北、陜西南部、河南、湖北、湖南等地[2]。現(xiàn)代研究表明半枝蓮的主要化學(xué)成分包括黃酮類（黃酮、黃烷酮、黃酮苷、查爾酮）、萜類（新甾烷二萜）、多糖類、揮發(fā)油類等[3-4]。半枝蓮抗腫瘤的作用機制主要是抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、激發(fā)細(xì)胞凋亡、抑制轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制腫瘤血管的生成等[5]。大量實驗研究及臨床研究證明半枝蓮抗腫瘤作用明顯。本文綜述了半枝蓮的抗肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮癌、白血病、胃癌、胰腺癌等藥理作用，為半枝蓮的后續(xù)實驗研究提供參考。

1 抗肝癌作用

肝癌即肝臟惡性腫瘤，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。是全球常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居第四位，病死率居第二位[6]。

陳浩等[7]研究發(fā)現(xiàn)，半枝蓮β-谷甾醇能顯著提高HepG2荷瘤小鼠的胸腺、脾臟指數(shù)和脾細(xì)胞白介素2（IL-2）的分泌，顯著抑制脾細(xì)胞內(nèi)白介素10（IL-10）的分泌?？抵緩姷萚8]采用免疫組織化學(xué)法測定半枝蓮抑制肝癌的效果，發(fā)現(xiàn)半枝蓮?fù)ㄟ^抑制大鼠肝癌組織中去整合素金屬蛋白酶10（a disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM10）的表達(dá)，來抑制肝癌的發(fā)展。李潔等[9]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮可抑制肝癌H22的血道轉(zhuǎn)移，且能增強機體免疫力。黃新偉等[10]發(fā)現(xiàn)半枝蓮水提液在體內(nèi)外均具有抗肝癌作用，且能明顯提高小鼠免疫力。Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)肝癌H22小鼠血清中無線粒體核糖體蛋白L24，經(jīng)半枝蓮多糖治療后的肝癌H22小鼠核糖體蛋白L24可恢復(fù)到近正常水平。Kan等[12]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮水提取物可抑制HepG2細(xì)胞的體外增殖，可明顯抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長，增加脾臟中自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的毒性，降低腫瘤組織中CD4+CD25+Foxp3+Treg、輔助性T細(xì)胞17（Th17）數(shù)量，以及IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）和白介素17A（IL-17A）的水平，升高IL-2、γ干擾素（IFN-γ）的水平。Dai等[13]研究表明半枝蓮的總黃酮可以劑量依賴性的方式，通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達(dá)，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）表達(dá)，從而抑制人高轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞（MHCC97H細(xì)胞）的增殖和侵襲。

2 抗肺癌研究

原發(fā)性支氣管肺癌，起源于氣管、支氣管黏膜或腺體，分為非小細(xì)胞肺癌（腺癌和鱗癌）和小細(xì)胞癌，是全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤[4]。

李潔等[14]建立Lewis肺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型，采用半枝蓮水煎液治療，發(fā)現(xiàn)半枝蓮以劑量依賴方式抑制小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞肝細(xì)胞生長因子（HGF）基因表達(dá)，阻止肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。謝輝等[15]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮可降低小鼠血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和促血管生成素2（Ang-2）的表達(dá)，從而降低肺癌組織微血管密度。任守雷等[16]發(fā)現(xiàn)半枝蓮總黃酮對肺癌A549細(xì)胞增殖和遷移具有抑制作用，與肺癌A549細(xì)胞內(nèi)生存素（survivin）水平降低，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）水平升高有關(guān)。Wang等[17]研究半枝蓮對抗非小細(xì)胞肺癌（A549、H460、H1650、H1975肺癌細(xì)胞）的作用機制，發(fā)現(xiàn)半枝蓮可明顯降低A549、H460細(xì)胞數(shù)量，A549、H460、H1650細(xì)胞中EGFR基因（EGFR突變會引起非小細(xì)胞肺癌）呈半枝蓮劑量依賴性降低，在H1975細(xì)胞中，EGFR基因未改變。

3 抗結(jié)腸癌作用

結(jié)腸癌是指結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤，主要包括腺癌、黏液腺癌、未分化癌，其發(fā)病率和死亡率均高，發(fā)病率居第三位，死亡率居第二位[18]。

羅花等[19]采用噻唑藍(lán)（MTT）法探究復(fù)方半枝蓮對人結(jié)腸癌細(xì)胞COLO205的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)方半枝蓮可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞COLO205的增殖，且會導(dǎo)致細(xì)胞變形，數(shù)量減少，進(jìn)而使細(xì)胞脫落死亡；可抑制B淋巴細(xì)胞瘤2（Bcl-2）的表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）抗體和細(xì)胞凋亡調(diào)控因子（PUMA）的表達(dá)。體內(nèi)實驗中，復(fù)方半枝蓮可抑制COLO205的生長，其抑制率是紫杉醇的0.72倍。譚溧等[20]用發(fā)現(xiàn)半枝蓮醇提液對慢病毒轉(zhuǎn)染結(jié)腸腫瘤HT-29細(xì)胞（HT-29Smo-CSC）的抑制作用，其對腫瘤干細(xì)胞（CSC）的抑制作用呈劑量依賴性，并通過非經(jīng)典Hedgehog信號通路來抑制結(jié)腸癌的增殖和分化。黃雅娜等[21]探究半枝蓮氯仿極性部位提取物對人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW620的影響，發(fā)現(xiàn)其對SW620的抑制作用呈劑量依賴性，其作用機制是通過抑制增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、survivin的表達(dá)。Guo等[22]提取半枝蓮中的野黃芩素（scutellarein），探究其對人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116的作用，發(fā)現(xiàn)其可增加細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，抑制caspase-3的活性，從而促使HCT116細(xì)胞凋亡。Sun等[23]從半枝蓮全草中分離得到一種水溶性多糖，發(fā)現(xiàn)其可通過磷脂肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）途徑來抑制結(jié)腸癌細(xì)胞HT29增殖。Wang等[24]從半枝蓮中分離出一種新環(huán)戊烷二萜類化合物，發(fā)現(xiàn)其對結(jié)腸癌細(xì)胞有選擇性細(xì)胞毒性。

4 抗宮頸癌、子宮癌、卵巢癌作用

女性生殖道三大常見惡性腫瘤是宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌。宮頸癌是發(fā)生在子宮頸部位的惡性腫瘤，人乳頭狀瘤病毒（HPV）是該病發(fā)生的主要因素。宮頸癌多數(shù)為鱗癌，其次為腺癌、腺鱗癌。子宮癌又稱子宮內(nèi)膜癌、宮體癌，發(fā)生在子宮內(nèi)膜上皮，絕大多數(shù)為腺癌。卵巢癌主要分為上皮性腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、性索間質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤，目前卵巢癌沒有有效的診斷方法，其病死率在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中較高[25]。

李潔等[26]提取半枝蓮多糖，采用免疫組化發(fā)探究其對宮頸癌的作用機制，發(fā)現(xiàn)其可通過降低小鼠U14宮頸癌自發(fā)轉(zhuǎn)移實體瘤腫瘤組織中自分泌運動因子受體（AMFR）的表達(dá)來抑制實體瘤的生長。滿其倩等[27]提取半枝蓮不同極性部位，采用MTT法、流式細(xì)胞術(shù)等探究其對人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞（Ishikawa）的作用及機制，發(fā)現(xiàn)半枝蓮氯仿部位可將Ishikawa細(xì)胞阻滯在S期和G2/M期，從而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。Pang等[28]提取半枝蓮不同極性部位，探究其對人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞HEC-1A細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)半枝蓮的石油醚提取部位具有抑制HEC-1A細(xì)胞增殖的作用。李冀等[29]制備半枝蓮的含藥血清，采用MTT法檢測其對卵巢癌細(xì)胞SKOV3的作用，發(fā)現(xiàn)含藥血清能促進(jìn)SKOV3細(xì)胞G0/G1期的增殖，抑制S期細(xì)胞增殖，且含藥血清能明顯促進(jìn)SKOV3細(xì)胞凋亡。Zhang等[30]探究半枝蓮提取物對卵巢癌A2780細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)半枝蓮能減少Bcl-2蛋白，增加caspase蛋白，從而誘導(dǎo)A2780細(xì)胞的凋亡；半枝蓮還可通過減少MMP-2/9蛋白，從而抑制A2780細(xì)胞的遷移，抵抗卵巢癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。Li等[31]采用半枝蓮中黃酮類化合物與順鉑結(jié)合治療卵巢癌，發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物與順鉑有協(xié)同作用，其作用與黃酮的羥基和甲氧基官能團(tuán)有關(guān)。

5 抗白血病研究

石銳等[32]采用MTT法探究不同濃度的半枝蓮提取物對人類髓性白血病細(xì)胞K562細(xì)胞的影響，并采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）檢測半枝蓮提取物對K562細(xì)胞的VEGF表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物對K562細(xì)胞增殖和VEGF表達(dá)的抑制作用呈劑量依賴性，同時發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物可抑制K562細(xì)胞VEGF mRNA的表達(dá)。李潔等[33]用半枝蓮含藥血清處理K562/A02細(xì)胞株，并采用流式細(xì)胞術(shù)檢測其對細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白（P-gp）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)半枝蓮含藥血清呈劑量依賴性抑制P-gp的表達(dá)，可能通過抑制P-gp的表達(dá)實現(xiàn)抗腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性作用。

6 抗胃癌作用

胃癌是起源于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，在我國各種惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率居第三位，其中腺癌最常見[34]。

范燕燕等[35]提取白花蛇舌草-半枝蓮藥對的乙酸乙酯組分，發(fā)現(xiàn)其呈劑量依賴性地促進(jìn)胃癌SGC-7901細(xì)胞中Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3（BNIP3）、Beclin-1、細(xì)胞色素C （Cyt C）、caspase-8、caspase-9、caspase-3的表達(dá)，降低微管相關(guān)輕鏈蛋白3 I /微管相關(guān)輕鏈蛋白3 II（LC3 I/LC3 II）比值，激活線粒體自噬和凋亡信號通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。高山等[36]提取半枝蓮中多糖，采用MTT法檢測其對胃癌SGC-7901細(xì)胞的影響，反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測其對抑癌基因P53的影響，發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖呈劑量依賴性地抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)抑癌基因P53的表達(dá)。張躍等[37]發(fā)現(xiàn)半枝蓮中黃酮類化合物也具有抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖的作用，并能降低尿激酶型纖溶酶原激活因子（uPA）抗體的表達(dá)。

7 抗胰腺癌研究

胰腺癌是主要起源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞的惡性腫瘤，惡性程度很高，進(jìn)展迅速，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，被稱為“癌中之王”。

劉曉卉等[38]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草-半枝蓮藥對的水煎液可抑制接種人胰腺癌Panc28細(xì)胞的小鼠體內(nèi)腫瘤的生長，促進(jìn)丙酮酸激酶M1（PKM1）表達(dá)，抑制丙酮酸激酶M2（PKM2）表達(dá)，作用機制可能是抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解。伍友春等[39]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草和半枝蓮用藥比例為1:1時抗癌效果最佳，且二者具有協(xié)同作用。蔡蕓蕓等[40]發(fā)現(xiàn)半枝蓮醇提物可抑制人胰腺癌PANC-1細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)其凋亡，同時發(fā)現(xiàn)半枝蓮醇提物呈劑量依賴性抑制人胰腺癌PANC-1細(xì)胞內(nèi)Yes相關(guān)蛋白（YAP蛋白）的表達(dá)，從而抑制小鼠胰腺腫瘤的生長。

8 對其他癌癥的作用

半枝蓮還可用于治療人舌鱗癌、乳腺癌、大腸癌等。靜廣平等[41]發(fā)現(xiàn)半枝蓮總黃酮可誘導(dǎo)人舌鱗癌SAS細(xì)胞的凋亡，其作用機制與Bcl-2、Bax、caspase-3等有關(guān)。王信林等[42]發(fā)現(xiàn)半枝蓮醇提取物可抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖，抑制腫瘤的發(fā)展。魏麗慧等[43]發(fā)現(xiàn)半枝蓮的醇提取物可抑制大腸癌干細(xì)胞的增殖，其機制與Bcl-2/Bax的下調(diào)有關(guān)。

9 小結(jié)與展望

半枝蓮抗腫瘤的主要有效成分為多糖和黃酮類化合物。半枝蓮的黃酮類化合物對肝癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、人舌鱗癌有良好的治療作用，多糖類化合物對肝癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、胃癌有良好功效，半枝蓮水提取物對肝癌、肺癌、胰腺癌有良好作用，醇提取物對肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌有良好功效。中藥具有多成分、多靶點的特點，近年的研究主要集中在半枝蓮多糖和黃酮的作用上，而對其他成分的研究較少，有待進(jìn)一步深入研究。綜上，半枝蓮的抗腫瘤療效堪比許多抗腫瘤化學(xué)藥物，且不良反應(yīng)少，有廣闊的開發(fā)前景。