基于“人群食用情況分析報(bào)告”對我國保健食品上市后技術(shù)評價(jià)的思考

王進(jìn)博，陳廣耀

（國家市場監(jiān)督管理總局食品審評中心（國家中藥品種保護(hù)審評委員會），北京 100070）

2016年7月1日施行的《保健食品注冊與備案管理辦法》[1]規(guī)定“申請延續(xù)保健食品注冊的，應(yīng)當(dāng)提交人群食用情況分析報(bào)告……”。2017年4月28日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳在“公開征求關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)保健食品監(jiān)管工作的意見（征求意見稿）”[2]中提出“落實(shí)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品上市后評價(jià)責(zé)任，將上市后人群食用情況作為申請延續(xù)的必要條件……”。由此，我國以保健食品新法規(guī)的實(shí)施為契機(jī)，以規(guī)定申請延續(xù)保健食品注冊時(shí)，提交人群食用情況分析報(bào)告為抓手，拉開了我國保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的序幕。2019年國家新一輪機(jī)構(gòu)改革完成后，國家市場監(jiān)督管理總局食品審評中心增加了保健食品上市后技術(shù)評價(jià)職能，表明了國家保健食品監(jiān)督管理部門對落實(shí)《食品安全法》[3]“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，加強(qiáng)保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的高度重視。截止今日，新法規(guī)已實(shí)施近5年，在一定程度上促進(jìn)了我國保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作，但也有一些不盡人意之處，本文將基于“人群食用情況分析報(bào)告”技術(shù)審評遇到的問題進(jìn)行分析，以期對保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作提供一定的幫助。

1 保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作開展的必要性

1.1 保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的內(nèi)涵

上市后評價(jià)概念起源于藥品[4-5]。藥品上市后研究是運(yùn)用規(guī)范的方法學(xué)對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥品在廣泛人群中的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行研究，其研究結(jié)果為藥品再評價(jià)提供評價(jià)依據(jù)。藥品再評價(jià)是國家藥品監(jiān)督管理部門按照法定程序，根據(jù)上市后研究結(jié)果，進(jìn)行分析評價(jià)并依據(jù)評價(jià)結(jié)論采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，如修改藥品說明書、撤銷相關(guān)批準(zhǔn)文件等。2016年公布的《保健食品注冊審評審批工作細(xì)則》[6]和《保健食品注冊申請服務(wù)指南》[7]均規(guī)定了“人群食用情況分析報(bào)告，應(yīng)為注冊申請人出具的反映產(chǎn)品食用安全性和保健功能的信息、消費(fèi)者投訴及采取的措施等處理情況”。參照藥品相關(guān)概念，保健食品申請延續(xù)注冊時(shí)提交的“人群食用情況分析報(bào)告”類似“藥品上市后研究”，應(yīng)是對保健食品上市后在廣泛人群中食用的安全性、功能性、消費(fèi)者投訴及處理措施等情況進(jìn)行的研究。

1.2 保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作開展的必要性

上世紀(jì)60年代的“沙利度胺”事件使人們認(rèn)識到藥品安全性問題可能帶來嚴(yán)重后果，促使世界各國開始重視藥品上市前審查和上市后再評價(jià)。由于保健食品在我國屬于特殊食品范疇，強(qiáng)調(diào)絕對安全，同時(shí)通過一系列法規(guī)對其可用原料進(jìn)行了嚴(yán)格限定[8]，因此從1995年《食品衛(wèi)生法》確定保健食品的法律地位至今，保健食品并無因自身原因出現(xiàn)大的安全性問題，保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作也一直未列入日程。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到保健食品注冊許可時(shí)對產(chǎn)品本身安全性、功能性的評價(jià)有一定的局限性，不能代表產(chǎn)品在更廣泛人群應(yīng)用中的安全性、功能性。同時(shí)傳統(tǒng)無毒中藥的安全性問題日益受到人們的重視，諸如肖小河等[9]研究表明何首烏用于免疫異?；罨蜃陨砻庖咝约膊∪巳簳r(shí)，有可能誘發(fā)免疫特異質(zhì)肝損傷，而原衛(wèi)生部51號文規(guī)定的藥食同源物品和可用于保健食品的物品多為傳統(tǒng)無毒中藥，另外社會各界對保健食品的功能評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也有一些質(zhì)疑[10-11]。2015年《食品安全法》確立了“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，國家科技部在“食品安全關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)”重點(diǎn)專項(xiàng)中連續(xù)兩年分別進(jìn)行了“保健食品風(fēng)險(xiǎn)評估及功能評價(jià)基礎(chǔ)研究”[12]和“按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質(zhì)的安全性評估關(guān)鍵技術(shù)研究”[13]重點(diǎn)專項(xiàng)立項(xiàng)，保健食品管理部門也進(jìn)行了多項(xiàng)課題研究[14-16]，說明我國對保健食品安全性、功能性的重視上升到了國家層面。在此背景下，《保健食品注冊與備案管理辦法》規(guī)定了“申請延續(xù)保健食品注冊的，應(yīng)當(dāng)提交人群食用情況分析報(bào)告”，因此其絕不僅僅是申請延續(xù)注冊時(shí)需提交的材料增加了一種，而是有其深刻的時(shí)代背景和必要性。

2 “人群食用情況分析報(bào)告”技術(shù)審評中發(fā)現(xiàn)的主要問題

大部分申請人提交的人群食用情況分析報(bào)告能按照法規(guī)要求提供，包括反映相關(guān)產(chǎn)品食用安全性和保健功能的信息，消費(fèi)者投訴和采取措施的相關(guān)管理制度及處理情況等。但也存在一些問題。

2.1 數(shù)據(jù)質(zhì)量有待提高

申請人提交的人群食用情況分析報(bào)告數(shù)據(jù)質(zhì)量偏低，主要表現(xiàn)為研究目的不夠明確導(dǎo)致數(shù)據(jù)來源針對性不強(qiáng)，準(zhǔn)確性、完整性、顆粒度和適用性等均有待進(jìn)一步提高，對研究目的的思考和數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的描述應(yīng)更詳盡明確，同時(shí)應(yīng)提高數(shù)據(jù)治理和數(shù)據(jù)管理的透明性。

2.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)有待優(yōu)化

保健食品的使用基本靠消費(fèi)者自主選擇，雖然保健食品不以治療疾病為目的，但確實(shí)很多病人也在使用，同時(shí)由于保健食品無明確食用期限限制，導(dǎo)致保健食品的真實(shí)使用情況較復(fù)雜，非專業(yè)人士進(jìn)行的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可能會導(dǎo)致不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袠?gòu)思與分析，從而產(chǎn)生不正確或不可靠的結(jié)論。申請人提交的人群食用情況分析報(bào)告的試驗(yàn)設(shè)計(jì)有待更多的專業(yè)人士參與，從多方面進(jìn)一步優(yōu)化。

2.3 數(shù)據(jù)分析和結(jié)果解釋不夠嚴(yán)謹(jǐn)

申請人提交的人群食用情況分析報(bào)告的數(shù)據(jù)分析方法學(xué)描述不夠詳細(xì)，評估與處理各種潛在偏倚的方法學(xué)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，同時(shí)多采用粗淺數(shù)據(jù)分析工具，有待從嚴(yán)謹(jǐn)性和科學(xué)性方面進(jìn)一步優(yōu)選，另對因果關(guān)系和相關(guān)性的研究結(jié)果下結(jié)論不夠謹(jǐn)慎，缺乏綜合評判，對研究結(jié)果的解釋有待進(jìn)一步明確，對研究結(jié)論的描述有待更多、更系統(tǒng)的證據(jù)進(jìn)一步支撐。

3 出現(xiàn)問題原因分析及進(jìn)一步做好保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的對策探討

3.1 健全法規(guī)建設(shè)是做好保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的制度保障

目前保健食品相關(guān)法規(guī)尚無對保健食品上市后技術(shù)評價(jià)的明確規(guī)定，導(dǎo)致管理部門和企業(yè)進(jìn)行此項(xiàng)工作時(shí)無明確依據(jù)，因此保健食品管理部門應(yīng)加快進(jìn)行相關(guān)法規(guī)建設(shè)，使此項(xiàng)工作有法可依?？煽紤]明確以下幾項(xiàng)原則：第一，明確上市后技術(shù)評價(jià)與上市前評價(jià)具有同等重要的地位。第二，建立與上市后技術(shù)評價(jià)緊密銜接的產(chǎn)品注冊機(jī)制。第三，明確上市后研究結(jié)果運(yùn)用的標(biāo)準(zhǔn)和方式，例如可探討增加保健功能、修改功能聲稱限定用語、修改適宜人群和不適宜人群、召回、重點(diǎn)監(jiān)測、通報(bào)、不予再注冊等。

3.2 學(xué)術(shù)界持續(xù)關(guān)注是做好保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的智力保障

目前保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作開展的智力支持不足，需學(xué)術(shù)界專家持續(xù)關(guān)注此項(xiàng)工作并提供智力支持。保健食品管理部門可考慮依托現(xiàn)有行業(yè)協(xié)會，成立保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作分會，形成專家組織保障，形成定期學(xué)術(shù)交流機(jī)制，定期探討如何做好此項(xiàng)工作，為保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作提供智力支持。

3.3 研究機(jī)構(gòu)持續(xù)研究是做好保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的技術(shù)保障

目前保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作開展的技術(shù)支持不足，保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的方法學(xué)，需研究機(jī)構(gòu)結(jié)合保健食品實(shí)際，尤其對上市前只進(jìn)行動物試驗(yàn)評價(jià)的功能[17]，進(jìn)行持續(xù)深入研究。保健食品管理部門可考慮設(shè)立保健食品上市后技術(shù)評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，形成技術(shù)保障，長期從技術(shù)層面探討如何做好此項(xiàng)工作，為保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作提供技術(shù)支持。

3.4 產(chǎn)品持有人深刻理解并履行好主體責(zé)任是做好保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的落地保障

部分申請人沒有深刻理解保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的重要意義，開展保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作不是因?yàn)橐裾J(rèn)上市前評價(jià)，也不是重復(fù)上市前評價(jià)，二者是在產(chǎn)品不同生命階段開展的工作，都有其存在的價(jià)值和意義，是互相補(bǔ)充，相互佐證的關(guān)系。產(chǎn)品持有人應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，深刻理解產(chǎn)品上市后技術(shù)評價(jià)工作的重要性，認(rèn)真做好這項(xiàng)工作。制定評價(jià)方案時(shí)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品特點(diǎn)，確定評價(jià)重點(diǎn)，如含特定原料的可重點(diǎn)評價(jià)安全性，上市前未進(jìn)行人體試食試驗(yàn)的可重點(diǎn)評價(jià)人群食用的功能性和安全性，保健功能較寬泛的可重點(diǎn)側(cè)重精準(zhǔn)功能定位等[18]。選擇評價(jià)方法時(shí)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和企業(yè)實(shí)際，選擇適合的評價(jià)方法，鼓勵(lì)采用更符合保健食品人群食用實(shí)際的真實(shí)世界評價(jià)方法。評價(jià)證據(jù)應(yīng)盡可能形成證據(jù)鏈，從不同角度進(jìn)行系統(tǒng)性評價(jià)[19]。

4 展望

保健食品上市后技術(shù)評價(jià)是保健食品全生命周期管理的重要一環(huán)?，F(xiàn)階段，產(chǎn)品申請延續(xù)注冊時(shí)提交的人群食用情況分析報(bào)告是保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的重要抓手，扎實(shí)地做好其研究和審評工作具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作尚處于探討、起步階段，如何給此項(xiàng)工作的順利開展提供內(nèi)生動力，是需要保健食品管理部門深入思考的一個(gè)問題，具體的說就是如何構(gòu)建保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作的“生態(tài)體系”。構(gòu)建此項(xiàng)工作的良好“生態(tài)環(huán)境”，至少需管理部門、學(xué)術(shù)界、研究機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品持有人等多方聯(lián)動，管理部門需逐步制定相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則、技術(shù)指南等文件，提供法規(guī)依據(jù)；學(xué)術(shù)界需定期進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，提供智力支持；實(shí)驗(yàn)室需進(jìn)行方法學(xué)研究，提供技術(shù)支持；產(chǎn)品持有人需積極研究，履行好主體責(zé)任。保健食品上市后技術(shù)評價(jià)工作剛起步，還有很多的困難需克服，但任何事物都有一個(gè)發(fā)展的過程，只要以社會需求為驅(qū)動，隨著相關(guān)制度體系的逐步健全，保健食品管理部門、學(xué)術(shù)界、研究機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)等社會各方逐步形成合力，相互促進(jìn)，必將會實(shí)現(xiàn)保健食品行業(yè)的健康發(fā)展。