原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)病機(jī)及防治思路

張杰 董萬濤 鞏彥龍 趙張凱 王劍虹 常茹夢

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

甲狀旁腺的功能主要通過在體內(nèi)分泌甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)來調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣和磷的代謝平衡，促使腎小管和腸道對體內(nèi)鈣的重吸收能力增強(qiáng)，導(dǎo)致骨質(zhì)溶解，甲狀旁腺功能亢進(jìn)主要是由于甲狀旁腺的病理性變化(腫瘤或增生)所引起的，致使其過量分泌PTH使體內(nèi)血鈣水平增高[1]，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥分為原發(fā)性、繼發(fā)性、三發(fā)性和假性4種。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(primary hyperparathyroidism，PHPT)多見于絕經(jīng)后婦女[2-3]，絕經(jīng)后婦女的發(fā)病率是普通人群的5倍[4]。PHPT會導(dǎo)致骨骼中的鈣釋放到血液中，血管鈣化及復(fù)發(fā)性泌尿道結(jié)石等問題，骨骼是PHPT最常涉及的靶器官之一，隨著血鈣測定和甲狀旁腺素測定在臨床上的廣泛運用，甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松(primary hyperparathyroidism osteoporosis，PHPT-OP)的發(fā)病率也隨之上升，PHPT逐漸成為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(secondary osteoporosis，SOP)的常見病因之一。中醫(yī)學(xué)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識已有兩千多年的歷史，其與“癭病”合并“骨痿”類似，本文將對原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨質(zhì)疏松的中醫(yī)病因病機(jī)、論治等進(jìn)行論述。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)古籍未見對PHPT-OP系統(tǒng)的闡述，根據(jù)其癥狀體征與中醫(yī)學(xué)“癭病”合并“骨痿”類似。癭病的基本病因病機(jī)主要是由于情志失調(diào)、水土失宜及飲食不節(jié)等其他因素而導(dǎo)致肝、脾、腎等臟腑損傷，肝在志為怒、脾在志為憂、腎在志為恐，三臟功能受損，情志不遂，使氣機(jī)郁滯，氣不行津，津凝痰聚，痰氣雍結(jié)致頸部所形成，骨痿的主要病因病機(jī)為腎精虧虛、脾失健運、肝血虧虛等使骨失所養(yǎng)，骨痿同樣與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)。PHPT-OP肝主疏泄的功能失調(diào)是其根本原因，脾虛是主要環(huán)節(jié)，腎虛是關(guān)鍵因素[5]。癭病合并骨痿，主要由于患者情志刺激、先天稟賦不足、后天臟腑失養(yǎng)、疾病失治誤治、內(nèi)傷飲食及病后失養(yǎng)等，造成體內(nèi)臟腑氣血陰陽失和、臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致的肝郁氣結(jié)，久則肝失疏泄，從而致水液運輸障礙，形成痰氣凝聚于頸前局部形成癭病，痰濁阻脈則為瘀，髓海缺乏滋養(yǎng)，骨枯髓弱，則易形成骨痿。肝藏血在體合主筋，肝血充盈，筋得其濡養(yǎng)，肝血失充，筋失滋養(yǎng)。筋病日久則骨??；脾主運化，在體合肉主四肢，脾病則氣血津液無以運化，肌肉骨骼無以濡養(yǎng)則易生成骨病；脾病則痰生，痰瘀致痹；肝腎同源，精血虧損，筋骨無以滋養(yǎng)，骨弱髓空，發(fā)為“骨痿”。PHPT-OP的病程是一個漸進(jìn)性“肝病及骨、脾病及骨、腎病及骨”的過程，所以《難經(jīng)·骨痿》提出：“五損損于骨，骨痿不能起于床?！闭f明五臟久病虛則骨損。PHPT-OP病位雖在于頸前與骨骼，然其病變本質(zhì)實則在臟腑，責(zé)之肝、脾、腎，病性以虛實夾雜為主。

1.1 肝與PHPT-OP

肝“體陰用陽”肝用陽主為肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，《濟(jì)生方·癭瘤論治》載：“多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉?！备沃髑橹?，若情志不遂，氣機(jī)無以助津液輸布于全身，則凝聚于頸前，從而形成癭瘤?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，心理壓力與抑郁均會導(dǎo)致OP的患病率提升。肝失疏泄，肝膽之氣橫逆，則無以運化津液，津液停聚生痰，痰瘀阻絡(luò)，則生癭病。“痰夾瘀血，遂成窠囊”，由痰致瘀，痰瘀致痹，則筋骨失養(yǎng)。肝體陰主藏血，其華在爪，其充在筋。筋束骨，骨張筋，血虛不得濡養(yǎng)筋脈，筋病則骨病，進(jìn)而易致骨痿。足厥陰肝經(jīng)循行正好經(jīng)過甲狀旁腺所在部位，“挾胃，屬肝，絡(luò)膽……循喉嚨之后，上入頏顙?！逼溲瓪夤苤蠼?jīng)甲狀旁腺所在之處，則痰瘀循肝經(jīng)匯聚于甲狀旁腺所在。

1.2 脾與PHPT-OP

脾乃“生痰之源”如若脾的運化水濕功能失調(diào)，水濕停聚于體內(nèi)，濕聚則成痰，因痰致瘀，影響氣血運行，則痰、飲、水、濕停聚于頸前，形成癭。痰瘀阻絡(luò)，髓弱而骨枯，PHPT-OP得以形成。脾乃“后天之本”，《靈樞·經(jīng)脈》指出：“骨肉不相親……骨先死?！苯∵\失司，則骨失所養(yǎng)而致骨痿；足太陰脾經(jīng)“入腹屬脾絡(luò)胃，上膈，挾咽”，其沿咽喉兩側(cè)上行經(jīng)甲狀旁腺所在，今脾病，痰瘀遂循經(jīng)絡(luò)入頸前形成癭病。

1.3 腎與PHPT-OP

腎為“先天之本”，腎的盛衰是決定各臟腑盛衰的根本體現(xiàn)，PHPT-OP的不同階段或整個病程中都有不同程度的臟腑虧虛，先天稟賦不足、久病失養(yǎng)、失治誤治及體質(zhì)虛弱使得腎臟功能的虛衰繼而發(fā)為本病。足少陰腎經(jīng)“其直者……循喉嚨”，腎為水臟，腎主水，腎氣不足，則無法調(diào)節(jié)內(nèi)水液的平衡，津液隨腎經(jīng)匯聚于頸前，形成癭。《靈樞·經(jīng)脈》：“足少陰氣絕，則骨枯…… 骨肉不相親……骨先死[7]?！蹦I主藏精，在體合骨生髓，腎臟的虛衰無以助骨髓充盈，進(jìn)而生成骨痿。“精成其骨，血成其胞?！盤HPT-OP為家族性疾病，有一定的遺傳性，腎精不足，則易生成PHPT-OP。由此可見，腎臟功能的虛衰亦是PHPT-OP的關(guān)鍵因素。

1.4 肝、脾、腎與PHPT-OP

本病病位主要在肝、脾、腎，木不疏土，肝失疏泄，則無以助脾胃收納運化水谷精微，為骨的生長提供良好的物質(zhì)基礎(chǔ)；且使脾胃之氣升降失調(diào)，水濕痰飲內(nèi)停，壅結(jié)頸部而生癭。肝腎同源則精血同源，腎精與肝血可相互滋生和相互轉(zhuǎn)化，若肝氣郁滯，則肝主疏泄功能失調(diào)，氣滯血瘀，癭瘤得以形成。肝血虧虛則腎精不足，精血虧虛則經(jīng)脈骨髓失養(yǎng)，髓空則骨枯從而致骨痿。脾腎互濟(jì)，先天與后天相互滋生，脾陽充養(yǎng)腎陽，腎陽溫煦脾陽，脾腎陽虛，則痰瘀內(nèi)生，經(jīng)絡(luò)瘀阻，積聚于頸前且骨失所養(yǎng)。

2 論治淺析

目前，本病大多數(shù)治療方案主要針對PHPT和OP，然而對于PHPT-OP共同靶向的藥物還很少，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對PHPT-OP治療主要為手術(shù)治療，消融及藥物控制高鈣血或骨吸收，各種治療方式有利有弊，其中雙膦酸鹽能增加PHPT患者的骨密度但不能降低骨折風(fēng)險[8]。遵循中醫(yī)學(xué)的基本原則：整體觀念和辨證論治，結(jié)合PHPT-OP的病因病機(jī)，且中藥比西藥療效更為穩(wěn)定、持久，且不良反應(yīng)較少，對無法手術(shù)或拒絕手術(shù)治療及考慮術(shù)后并發(fā)癥因素的患者中醫(yī)藥治療不妨為一種更好的選擇。本病的治療理念應(yīng)當(dāng)從消癭散結(jié)，兼顧補(bǔ)脾益腎為其基本治則。

2.1 尤重肝臟

《素問·五常政大論》：“土疏泄，蒼氣達(dá)，陽和布化，陰氣乃隨”，《難經(jīng)·二十九難》：“任脈為病……女子為瘕聚”。肝失疏泄則會造成氣機(jī)不暢、氣虛、氣郁從而推動血瘀，痰濕的形成，進(jìn)而引發(fā)PHPT-OP的發(fā)生。

中醫(yī)從氣郁論治，PHPT-OP可見不明原因精神活動異常，平素?zé)┰暌着星榈?，治療上?dāng)以疏肝解郁，消癭散結(jié)為主，基本方藥以柴胡疏肝散加減為主，方中柴胡、郁金疏肝理氣；枳殼、菖蒲降氣平逆；香附、川芎活血化瘀；脅痛者加丹參、當(dāng)歸；急燥易怒、頭痛目赤，加山梔、龍膽草。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明[9-11]，從肝臟的整體功能來看，可以發(fā)現(xiàn)肝臟不僅具有消化和代謝功能，而且與神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)也有一定關(guān)系。目前，動物實驗表明[12]，肝臟中包含一些特定的蛋白質(zhì)基因表達(dá)并且與肝主疏泄的功能又有密切的關(guān)系，并通過肝臟抑郁構(gòu)建成功的大鼠中多巴胺(DA)、5 -羥色胺(5-HT)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)、去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)、β-內(nèi)啡肽(β-EP)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在含量和表達(dá)中的紊亂，導(dǎo)致機(jī)體的內(nèi)分泌和神經(jīng)功能的紊亂[13]。肝主疏泄與PHPT-OP在生理與病理上相互影響相互關(guān)聯(lián)。肝郁而土壅，則痰濕凝聚，痰氣聚集于頸前則成癭，日久，痰瘀互結(jié)，骨失所養(yǎng)。治療上應(yīng)主以疏肝解郁為主。

2.2 肝脾同調(diào)

木能疏土，土能營木，肝主疏泄為脾胃氣機(jī)暢通的主要條件。《素問·寶命全形篇》：“土得木而達(dá)”，若情志內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)不舒，橫逆犯脾，則木旺乘土，若肝氣升發(fā)不足，則木不疏土，脾運化水濕功能障礙，水谷不化，水濕內(nèi)停，中土不運，肝氣不疏，痰瘀更為顯著，遂痰濁聚于頸前形成癭病?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》：“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木自理”。清代醫(yī)家葉天士在臨床治療中也同樣十分注重疏肝與補(bǔ)脾之間的關(guān)系并明確指出：“補(bǔ)脾必以疏肝，疏肝即以補(bǔ)脾也”。

PHPT-OP可見食少便溏，脅肋脹痛。中醫(yī)上應(yīng)當(dāng)遵循“疏肝理氣，健脾化痰?！睘槠浠局蝿t?！侗静菰傩隆罚骸爸螝馐娓?，和胃化痰，破積?！薄澳就送痢被痉剿幙梢赃x擇柴胡疏肝散、逍遙散合香砂六君子湯加佛手、香櫞、澤瀉。佛手舒肝理氣，燥濕化痰，香櫞舒肝理氣，和中化痰；白術(shù)益氣、健脾、燥濕利水；澤瀉利水滲濕，三者聯(lián)合使用，增強(qiáng)化痰的作用；“木不疏土”基本方藥選柴苓湯去黃芩，加麥芽、草果、枳殼、白芍，而且重用麥芽 20～30 g。白芍麥芽長于春夏肝氣同求，善助肝木疏通血分，草果和枳殼二藥疏肝理氣，燥濕溫中。標(biāo)本兼治，痰飲可化。白芍柔肝益氣養(yǎng)血。研究表明[14]，健脾化痰類中藥續(xù)苓健骨方能夠明顯提高能夠明顯改善OPG的合成與分泌，提高 OPG /RANKL比值，使成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)/破骨細(xì)胞(osteoblast，OC)偶聯(lián)向成骨方向發(fā)展，修復(fù)骨小梁，增加BMD，達(dá)到治療OP的目的。OPG/RANKL/RANK信號通路是破骨細(xì)胞在分化和成熟的過程中的調(diào)控樞紐和關(guān)鍵信號途徑[15]，其機(jī)制與OPG蛋白表達(dá)顯著提高，RNAKL蛋白表達(dá)明顯降低，使OB/OC耦聯(lián)向成骨方向發(fā)展，使BMD和血清骨堿性磷酸酶(BALP)水平有所提升，從而通過修復(fù)骨小梁達(dá)到治療PHPT-OP的目的。

2.3 兼顧腎臟

腎主骨生髓，腎藏精主人體生長發(fā)育。人體全身骨的生長發(fā)育皆有賴于骨髓的充盈以供養(yǎng)，人體之精氣皆于腎中所儲存，骨髓的生成有助于骨骼的生長發(fā)育，髓生骨，則骨者，腎之所合也。骨髓、精、骨相輔相成，相互關(guān)聯(lián)。中醫(yī)藥對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary-osteoporosis，POP)的治療不僅具有整體療效好，而且不良反應(yīng)少的優(yōu)點，治療骨質(zhì)疏松癥的補(bǔ)腎中藥主要通過作用在不同的器官和組織(如骨組織、腎臟、小腸等)，多靶點、多途徑和多環(huán)節(jié)使補(bǔ)腎壯骨作用得以發(fā)揮，從而推動骨吸收與骨形成的骨代謝得以平衡[7]。

PHPT-OP的治療原則當(dāng)謹(jǐn)守病機(jī)，但腎臟對骨的形成與修復(fù)作用仍不應(yīng)忽視，應(yīng)秉承“補(bǔ)腎益氣，養(yǎng)血活血壯骨”原則。研究表明[16]，益腎強(qiáng)骨類中藥淫羊藿的提取物和淫羊藿總黃酮都能明顯改善骨質(zhì)疏松大鼠的骨小梁分離度(trabecular separation，Tb.Sp)，減少其尿液中鈣的排出量，增加其脛骨的骨小梁體積分?jǐn)?shù)(bone volume fraction，BVF)[17-18]。骨碎補(bǔ)總黃酮能夠明顯改善骨質(zhì)疏松大鼠的骨小梁厚度、提高其骨小梁骨體積分?jǐn)?shù)、節(jié)點數(shù)、骨量及改善骨骼內(nèi)部的三維結(jié)構(gòu)[19]。又因PHPT-OP患者常伴有骨痛，多是由于氣血運行不暢，不通則痛，方中還需配伍活血補(bǔ)血之藥，當(dāng)歸、首烏等予以補(bǔ)血養(yǎng)血，丹參、牡蠣、骨碎補(bǔ)等活血壯骨之藥以止痛，以上諸藥聯(lián)合運用，則能夠有效地消除骨骼疼痛，恢復(fù)骨質(zhì)，減輕癥狀，促進(jìn)體內(nèi)血鈣與血磷的有效恢復(fù)。

3 思考與展望

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，PHPT-OP在臨床上發(fā)病率逐漸上升，面對PHPT-OP持續(xù)性的骨質(zhì)損傷及對其行甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy，PTX)后，所引起的骨饑餓綜合癥(hungry bone syndrome，HBS)也呈上升趨勢[20-23]，例如口周、指尖刺痛或麻木，部分患者可出現(xiàn)心率失常、充血性心率衰竭、血壓降低或癲癇發(fā)作等，嚴(yán)重低鈣血癥(血鈣小于1.7 mmol/L)可導(dǎo)致喉肌和呼吸肌痙攣，危及生命[24]。中醫(yī)藥治療在PHPT-OP癥狀及改善生活質(zhì)量等方面有著獨特的優(yōu)勢。在中醫(yī)藥理念上PHPT-OP在其病程中肝氣郁結(jié)，痰瘀阻絡(luò)為其基本病機(jī)，肝脾不調(diào)致使水濕內(nèi)停是其重要病機(jī)，腎精虧虛又為其所形成的重要因素。治療上，應(yīng)當(dāng)秉承疏肝理脾，消癭散結(jié)為主，補(bǔ)腎益氣，調(diào)理三臟關(guān)系為輔，提倡消癭散結(jié)，兼顧補(bǔ)脾益腎為其治療原則?；谡厢t(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，PHPT-OP應(yīng)基于中西醫(yī)結(jié)合的診療模式，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)先進(jìn)的診療方式結(jié)合中醫(yī)藥“整體觀念，辨證論治”的基本理念，可以有效提高臨床療效。隨著中西醫(yī)并重理念的進(jìn)一步實施，中醫(yī)藥防治PHPT-OP的優(yōu)勢將會發(fā)揮更加重要的作用，以期促進(jìn)中醫(yī)藥防治PHPT-OP及其并發(fā)癥取得進(jìn)一步發(fā)展。