新型炎癥因子與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

馮紅紅 高飛

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030000

隨著全球人口老齡化的不斷加劇，骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)的發(fā)生率逐年升高，目前已成為一種最常見(jiàn)的老年性疾病。流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，OP患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40%，然而OP的發(fā)病并不明顯，絕大多數(shù)患者是在發(fā)生脆性骨折后才被確診，延誤了最佳預(yù)防及治療時(shí)機(jī)，所以O(shè)P的早期診斷至關(guān)重要。

2000年Arron 和 Choi[2]兩位學(xué)者提出了研究范疇為免疫系統(tǒng)與骨骼之間相互作用的骨骼免疫學(xué)(osteoimmunology)，由此骨骼與免疫系統(tǒng)的相互作用成為OP發(fā)病機(jī)制新的研究方向。現(xiàn)有臨床研究[3]已經(jīng)證實(shí)慢性炎癥與OP有著密切的聯(lián)系，而這種聯(lián)系可能與OP發(fā)生的重要機(jī)制增齡性氧化應(yīng)激和免疫系統(tǒng)低度活化有關(guān)。增齡使機(jī)體處于持續(xù)氧化應(yīng)激及免疫系統(tǒng)功能持續(xù)低度活化狀態(tài)，免疫機(jī)能失調(diào)會(huì)不同程度地影響T、B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)，使炎癥因子及保護(hù)性免疫因子對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)平衡被打破。T細(xì)胞亞群及活化途徑發(fā)生顯著改變，使Th1型細(xì)胞因子大量轉(zhuǎn)換為T(mén)h2型細(xì)胞因子，炎性細(xì)胞因子增多及氧化應(yīng)激使機(jī)體長(zhǎng)期處于炎性反應(yīng)狀態(tài)，骨吸收增強(qiáng)，骨形成相應(yīng)減少[4]。其主要機(jī)制就是炎癥導(dǎo)致了骨保護(hù)蛋白(OPG)/核因子-κβ受體活化因子(RANK)/核因子-κβ受體活化因子配體(RANKL)體系的失衡[5]。這為OP的早期診斷提供了新思路，慢性炎癥過(guò)程中的各項(xiàng)炎癥指標(biāo)可能對(duì)OP的預(yù)測(cè)及早期診斷具有重要作用，以下將就此展開(kāi)論述。

1 各項(xiàng)炎癥因子及免疫細(xì)胞與骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

1.1 骨質(zhì)疏松癥相關(guān)炎癥因子

RANKL是成骨細(xì)胞前體細(xì)胞上表達(dá)的膜結(jié)合腫瘤壞死因子受體，RANKL與RANK的結(jié)合激活6個(gè)相關(guān)信號(hào)通路，啟動(dòng)破骨細(xì)胞(OC)生成基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)OC成熟[6]。由此有研究[7]表明OP患者血清RANKL、25-羥維生素D水平較正常人群有顯著差異，二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)診斷OP具有一定價(jià)值。RANKL的抑制劑迪諾塞麥目前已在臨床上廣泛應(yīng)用，能抑制其與RANK結(jié)合，對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)療效良好。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 是T細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)，與破骨活化相關(guān)。TNF-α通過(guò)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞(OCP)的TNF-α受體促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生RANKL、集落刺激因子(M-CSF)和白介素1(IL-1)，進(jìn)而刺激OC形成和激活，抑制其凋亡，并且與RANKL具有協(xié)同作用[8]；其次在炎癥高峰期，TNF-α通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)直接刺激OCP來(lái)促進(jìn)OC形成。M-CSF由骨髓基質(zhì)細(xì)胞合成，與OCP上的受體結(jié)合，促進(jìn)其增殖。在體外實(shí)驗(yàn)[9]中，僅用RANKL和M-CSF誘導(dǎo)，OCP就可轉(zhuǎn)化為成熟OC。Wang等[10]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)集落刺激因子1受體(CSF 1R)抑制劑PLX3397可抑制OC形成進(jìn)而抑制LPS誘導(dǎo)的骨丟失，為OP防治提供新思路。

生長(zhǎng)分化因子15(GDF15)是應(yīng)激反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥或遭受損傷時(shí)，GDF15水平升高，促使細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，分泌炎癥因子，從而影響骨代謝[11]。多項(xiàng)相關(guān)研究[11]表明絕經(jīng)后女性或老年男性O(shè)P患者，GDF-15水平顯著高于健康老年人，與骨形成標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，通過(guò)抑制骨形成導(dǎo)致OP，對(duì)OP的早期診斷具有一定價(jià)值。骨橋蛋白(OPN)是由成骨細(xì)胞(OB)和OC產(chǎn)生的抑制OB的增殖和分化的非膠原蛋白，是OC形成的關(guān)鍵激活劑[12]，王建等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清高OPN水平是圍絕經(jīng)期女性發(fā)生OP的重要危險(xiǎn)因素，可作為圍絕經(jīng)期OP的早期診斷標(biāo)志之一。王文瑜[14]在對(duì)PMOP相關(guān)炎癥因子篩選的研究中發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞趨化因子(BLC)與骨密度(BMD)呈負(fù)相關(guān)，這與BLC可增強(qiáng)RANKL的表達(dá)有關(guān)。

1.2 免疫細(xì)胞與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

免疫細(xì)胞通過(guò)選擇性產(chǎn)生炎癥因子進(jìn)而特異性的影響骨代謝，新型炎癥指標(biāo)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)等由血液各項(xiàng)免疫細(xì)胞數(shù)計(jì)算得來(lái)，其對(duì)OP的預(yù)測(cè)價(jià)值來(lái)源于各免疫細(xì)胞對(duì)骨代謝不同的影響。

T 淋巴細(xì)胞發(fā)生于骨髓造血干細(xì)胞，在胸腺分化成熟后一部分歸巢到次級(jí)淋巴器官，包括骨髓里。與骨代謝相關(guān)的CD4+T 細(xì)胞按分泌細(xì)胞因子不同，分為T(mén)h1、Th2和Th17細(xì)胞。首先Th17細(xì)胞可表達(dá)高水平的RANKL，其次其分泌的IL-17既能直接誘導(dǎo)OB和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，也可通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6等炎癥因子促進(jìn)OB和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL[15]，促進(jìn)OC成熟。Th1細(xì)胞分泌γ干擾素(IFN-γ)，與OCP表面的受體結(jié)合，阻止其分化與成熟[16]。Th2細(xì)胞分泌的IL-4是抗OC形成的重要免疫調(diào)節(jié)蛋白，IL-4與OCP表面的受體結(jié)合，干擾基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制OC形成[17]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，與OCP表面的CD80、CD86結(jié)合，促進(jìn)其凋亡，抑制骨吸收[18]。

在生理或病理?xiàng)l件下，B淋巴細(xì)胞通過(guò)調(diào)控RANKL和OPG的比例，通過(guò)免疫反應(yīng)與骨骼系統(tǒng)相互作用，影響骨代謝[19]。最初體外研究[5]發(fā)現(xiàn)，CD40 結(jié)合到B細(xì)胞，刺激B細(xì)胞表達(dá)OPG。OPG是RANKL的生理性拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制并有效阻斷RANKL與OCP上的RANK結(jié)合，且競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合能力優(yōu)于RANKL，延緩OCP的活化，抑制骨吸收。進(jìn)一步的體內(nèi)研究[20]也證實(shí)了這一觀點(diǎn)：在生理?xiàng)l件下，體內(nèi)骨微環(huán)境中OPG的主要來(lái)源就是B細(xì)胞，小鼠敲除B細(xì)胞后表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松的基本特征，并隨著成長(zhǎng)，破骨細(xì)胞型的骨吸收更加明顯[21]。在炎癥環(huán)境下，B細(xì)胞表達(dá)大量的RANKL，但在抗體和CD40的共刺激下，B細(xì)胞表達(dá)的OPG也顯著上升[22]。

中性粒細(xì)胞通常是第一個(gè)遷移到受損部位的細(xì)胞類(lèi)型，包括骨骼。中性粒細(xì)胞通過(guò)分泌CCL2和CCL20聚集Th17細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)骨吸收，此外炎癥部位活化的中性粒細(xì)胞可表達(dá)RANKL[23]。綜上，目前的研究表明，激活的中性粒細(xì)胞可誘導(dǎo)OC生成。

血小板在出血凝血過(guò)程中發(fā)揮重要作用。它不僅可以與T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等相互作用，還可轉(zhuǎn)化TGF-β為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，生成促炎因子(IL-1、IL-6等)，啟動(dòng)并加劇炎癥，活化的血小板也可以刺激白細(xì)胞遷移并粘附到血管壁觸發(fā)炎癥反應(yīng)[24]。

2 新型炎癥指標(biāo)與骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展

2.1 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLR)與骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展

中性粒細(xì)胞增加反映系統(tǒng)炎癥惡化，淋巴細(xì)胞降低反映機(jī)體應(yīng)激加劇，而NLR作為新提出的炎癥指標(biāo)可以綜合兩者的優(yōu)點(diǎn)，更好地反映機(jī)體的炎癥、應(yīng)激程度。NLR增高代表機(jī)體炎癥加劇。NLR已被證實(shí)對(duì)惡性腫瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎性疾病、心腦血管疾病等具有早期診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值[25]。

綜上中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分別對(duì)骨代謝影響的闡述，可從理論上說(shuō)明NLR對(duì)OP具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值，而目前的臨床研究映證了這一理論：Huang等[26-27]通過(guò)對(duì)圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后女性的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生OP的女性患者NLR明顯升高，且與腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)，NLR是OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性O(shè)P的發(fā)生。陳玉鳳等[28-29]的研究發(fā)現(xiàn)NLR與2型糖尿病合并OP有顯著相關(guān)性，無(wú)論絕經(jīng)前、絕經(jīng)后女性或男性T2DM患者，OP組的NLR水平均比骨量正常組和骨量減少組明顯升高；與絕經(jīng)前女性相比，絕經(jīng)后女性BMD顯著下降，NLR顯著升高。高坤等[30-31]的研究進(jìn)一步映證了NLR對(duì)OP的診斷價(jià)值。

2.2 全身免疫炎癥指數(shù)(SII)與骨質(zhì)疏松癥

SII是一個(gè)新興的炎癥指標(biāo)，可以全面反映機(jī)體炎癥和免疫狀態(tài)。2014 年，Bo等[32]基于對(duì)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的一項(xiàng)研究首次定義了SII作為新的免疫評(píng)價(jià)指標(biāo)，由血小板數(shù)*中心粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù)所得，較高的SII表明患者具有更強(qiáng)的炎癥和較弱的免疫反應(yīng)，故提示腫瘤預(yù)后差。隨后的研究[33]也相繼證實(shí)SII是惡性腫瘤的一個(gè)緊急指標(biāo)，對(duì)惡性腫瘤及心腦血管疾病的早期診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要作用。綜上免疫細(xì)胞對(duì)骨代謝影響的闡述，可從理論上說(shuō)明SII對(duì)OP有早期診斷價(jià)值，高水平的中性粒細(xì)胞和血小板、低水平的淋巴細(xì)胞表明患者體內(nèi)具有更多的促進(jìn)骨吸收的炎癥因子和較少的抑制骨吸收的保護(hù)性因子，提示骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)高。且由于血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞容易受個(gè)體差異的影響，而SII由這些指標(biāo)的比值構(gòu)建，可以減弱個(gè)體差異，說(shuō)明SII的診斷價(jià)值可能優(yōu)于NLR?，F(xiàn)有的臨床研究亦證實(shí)了這一理論：Fang等[34]對(duì)PMOP的一項(xiàng)多中心前瞻性研究，首次揭示了較高的SII可使絕經(jīng)后女性患PMOP的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，根據(jù)分析中評(píng)估的調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比，SII與OP的相關(guān)性幾乎與絕經(jīng)持續(xù)時(shí)間與OP的相關(guān)性相等，表明SII升高可被視為PMOP診斷的強(qiáng)有力指標(biāo)，不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)SII還可以很好地預(yù)測(cè)PMOP患者的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(MLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比率(PLR)與骨質(zhì)疏松癥

Gao等[35]對(duì)316名OP患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)MLR對(duì)OP亦有早期診斷價(jià)值，且優(yōu)于NLR。多項(xiàng)研究[36-37]表明PLR對(duì)心血管、腫瘤等疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估具有輔助作用，而其對(duì)OP的診斷價(jià)值各研究結(jié)果卻不一致[27,38]。

OP目前的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為雙能X線骨密度測(cè)定，但其存在滯后性，不能早期發(fā)現(xiàn)OP。與DEXA掃描相比，NLR、SII等可以很容易和經(jīng)濟(jì)地從血常規(guī)中獲得。因此，在未來(lái)的臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生可以通過(guò)這些新型炎癥指標(biāo)，結(jié)合年齡、絕經(jīng)時(shí)間等高危因素，進(jìn)行OP高危人群篩查。

3 結(jié)論

綜上所述，骨骼免疫學(xué)的提出映證了慢性炎癥是OP的發(fā)病機(jī)制之一，所以對(duì)慢性炎癥的及時(shí)監(jiān)測(cè)可能對(duì)OP早期診斷和預(yù)測(cè)有重要作用。作為近年來(lái)較受關(guān)注的新型炎癥指標(biāo)，SII、NLR、MLR、PLR可能比白細(xì)胞亞群及各項(xiàng)炎癥因子更適合于對(duì)系統(tǒng)炎癥狀態(tài)的評(píng)價(jià)。但它們?cè)谂R床應(yīng)用方面仍有局限，NLR、SII等在早期診斷OP時(shí)，要求條件苛刻，僅對(duì)于無(wú)基礎(chǔ)疾病、無(wú)免疫系統(tǒng)疾病及無(wú)明顯全身或局部感染等疾病的患者有一定的診斷價(jià)值。它們的波動(dòng)對(duì)療效的影響也不明確。此外，也有學(xué)者認(rèn)為NLR、SII等是血細(xì)胞參數(shù)的比值，而血細(xì)胞可受如脫水、體內(nèi)水分過(guò)多、血液標(biāo)本的稀釋等多種因素影響，存在不穩(wěn)定性，故臨床常規(guī)單獨(dú)使用它們?cè)\斷及預(yù)測(cè)疾病尚不可靠[39]。因此，如果僅通過(guò)監(jiān)測(cè)NLR、SII判定患者機(jī)體炎癥情況，可能存在偏頗，須聯(lián)合其他的炎癥指標(biāo)及臨床實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)進(jìn)行綜合判斷。另外目前關(guān)于NLR、SII等在診斷及評(píng)估OP及骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)中的切點(diǎn)值，國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，需要更多的臨床大樣本和基礎(chǔ)研究為此提供參考依據(jù)。因此，這些方面將是今后研究的重要方向，還需要更大規(guī)模、前瞻性和隨機(jī)化的研究。