重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病抑郁的相關(guān)研究進(jìn)展*

沈 瑤 綜述，張樹(shù)山 審校

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637002)

帕金森病(PD)是一種常見(jiàn)于中老年的神經(jīng)變性疾病，主要以黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元大量變性丟失和神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體為特征病理變化[1]，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩的運(yùn)動(dòng)癥狀及嗅覺(jué)減退、抑郁、焦慮、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、便秘、多汗等非運(yùn)動(dòng)癥狀為主要臨床特征[2]。大部分患者并不僅僅只表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)癥狀或非運(yùn)動(dòng)癥狀，兩者常常同時(shí)存在，且PD非運(yùn)動(dòng)癥狀常被人們所忽視。PD運(yùn)動(dòng)癥狀主要影響患者的日常生活能力和工作，而非運(yùn)動(dòng)癥狀則常常會(huì)降低患者的生活質(zhì)量[3]。在PD患者各式各樣的非運(yùn)動(dòng)癥狀之中，抑郁癥狀患病率高、影響大，常會(huì)在不經(jīng)意間造成嚴(yán)重危害，是值得研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

PD抑郁癥狀是影響患者生活質(zhì)量的主要危險(xiǎn)因素之一，可以發(fā)生在PD運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前或出現(xiàn)后[4]，會(huì)影響患者服藥依從性從而導(dǎo)致抗PD藥物治療療效欠佳。傳統(tǒng)的抑郁治療方案多以口服藥物為主，通常需要數(shù)周起效，且具有較大的肝功能、腎功能、消化系統(tǒng)損傷等不良反應(yīng)，也存在療效不佳的境況，甚至可能對(duì)一部分患者無(wú)效。近年來(lái)，隨著經(jīng)顱磁刺激(TMS)技術(shù)的興起，PD抑郁癥狀患者的治療已不再局限于口服藥物治療。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)聯(lián)合藥物治療等新型治療方法也得到了業(yè)界認(rèn)可，取得了顯著療效。本文將從參數(shù)選擇、藥物聯(lián)合運(yùn)用、安全性等方面，就近年來(lái)有關(guān)rTMS治療PD抑郁的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 rTMS技術(shù)原理

TMS是一種用于干預(yù)和調(diào)節(jié)大腦功能的物理方法。TMS是基于法拉第電磁感應(yīng)原理所研發(fā)的非侵入性腦電刺激技術(shù)，研究者將絕緣線圈放在特定部位的頭皮上，開(kāi)啟電源后通電的線圈會(huì)產(chǎn)生磁場(chǎng)，當(dāng)通電線圈與刺激部位相切時(shí)，磁場(chǎng)會(huì)穿透頭皮和顱骨，在大腦中形成感應(yīng)電場(chǎng)，電場(chǎng)能使刺激部位神經(jīng)元去極化，改變刺激部位的興奮性，對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行重塑，從而產(chǎn)生一系列生理、生化反應(yīng)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，TMS通過(guò)低頻或高頻脈沖磁場(chǎng)刺激大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)、脊髓神經(jīng)根或周?chē)窠?jīng)[6]。脈沖磁場(chǎng)在皮質(zhì)中間神經(jīng)元產(chǎn)生感應(yīng)電流，作用于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，產(chǎn)生興奮性突觸后電位。神經(jīng)沖動(dòng)沿軸突下行至支配的相應(yīng)肌肉，使其出現(xiàn)收縮動(dòng)作。醫(yī)生可通過(guò)肌電圖儀記錄到復(fù)合肌肉動(dòng)作電位，從而引發(fā)特定效應(yīng)。據(jù)研究表明，TMS具有無(wú)痛、非侵入、易于操作及可進(jìn)行深部刺激等優(yōu)點(diǎn)[5]，已被廣泛應(yīng)用于大腦皮質(zhì)神經(jīng)分布、神經(jīng)系統(tǒng)診斷及退化性運(yùn)動(dòng)失調(diào)等領(lǐng)域的研究中。

rTMS是在TMS基礎(chǔ)上研發(fā)出的一種治療技術(shù)，其刺激參數(shù)包括刺激部位、刺激頻率、刺激強(qiáng)度等。低頻刺激(≤1.0 Hz)能夠抑制大腦皮質(zhì)的興奮性，而高頻刺激(≥5.0 Hz)則能興奮大腦皮質(zhì)[7]。因此，臨床常使用低頻rTMS治療皮質(zhì)過(guò)度興奮性疾病，使用高頻rTMS治療皮質(zhì)興奮性較低的疾病。2008年，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)使用前額TMS作為重度抑郁癥患者的治療手段[3]。在此基礎(chǔ)上，國(guó)內(nèi)外大量研究人員對(duì)rTMS進(jìn)行了研究，并在PD領(lǐng)域也取得了巨大的成果。綜合各研究人員研究結(jié)果來(lái)看，rTMS是治療PD抑郁癥狀臨床可行且有效的方案。

2 不同rTMS參數(shù)對(duì)PD抑郁的療效影響

2.1頻率選擇 有關(guān)于rTMS的循證醫(yī)學(xué)指出，高頻rTMS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)可用來(lái)治療抑郁[8]。在此基礎(chǔ)之上，國(guó)內(nèi)學(xué)者孫劍淵等[9]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS不同頻率可造成雙向結(jié)果：高頻刺激(>1 Hz)主要為興奮作用，可提高局部皮質(zhì)興奮性，有助于促進(jìn)腦血流和代謝；低頻刺激(≤1 Hz)主要為抑制作用，可抑制局部皮質(zhì)興奮性，有助于降低腦血流和代謝[10]。陳紅波[11]研究發(fā)現(xiàn)，與低頻磁刺激(0.5 Hz)比較，高頻磁刺激(5 Hz)可直接作用于大腦皮質(zhì)，能夠促進(jìn)內(nèi)源性多巴胺釋放，從而起到治療PD患者抑郁癥狀的作用；與低頻刺激比較，高頻磁刺激對(duì)患者的改善作用更加明顯，此結(jié)果與湯義平等[12]的研究結(jié)果基本一致。于雯雯等[13]研究發(fā)現(xiàn)，5 Hz高頻rTMS刺激雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)，不僅能改善早期PD患者運(yùn)動(dòng)障礙，也能明顯提高患者腦內(nèi)5-羥色氨(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺等神經(jīng)介質(zhì)水平，從而改善患者抑郁癥狀。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS不僅可以改善PD抑郁癥狀，還可能有延緩病情進(jìn)展。同樣，郭芬[10]研究也發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS不僅改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀短期效果明顯，對(duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀如認(rèn)知功能損傷、抑郁癥狀等也有肯定的療效，且高頻rTMS刺激效果優(yōu)于低頻刺激。目前，國(guó)內(nèi)最新指南推薦高頻(5 Hz)rTMS刺激左側(cè)DLPFC來(lái)改善PD抑郁癥狀(B級(jí)推薦)[14]。但少量研究發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS也可以改善PD抑郁癥狀。例如，唐雪琴等[15]等采用1 Hz低頻rTMS對(duì)PD抑郁患者治療1個(gè)月后，試驗(yàn)組患者漢密爾頓抑郁量表評(píng)分明顯降低，但其研究樣本量較少，不能排除存在偏倚的可能。國(guó)外學(xué)者KOVACS等[16]也發(fā)現(xiàn)，使用高頻(5 Hz)rTMS治療PD抑郁患者，可以改善其抑郁癥狀。以上大部分研究均為數(shù)天至數(shù)周的短期研究，未對(duì)rTMS遠(yuǎn)期療效做回訪分析。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，rTMS對(duì)于PD抑郁癥狀的短期療效顯著，然而長(zhǎng)期療效則不明顯[17]。學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為高頻rTMS對(duì)于PD抑郁癥狀療效較好，但最佳治療頻率仍未達(dá)成共識(shí)，尚未有明確指南，需要進(jìn)一步研究。

2.2部位選擇 在2014年發(fā)布的歐洲r(nóng)TMS臨床應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)指南中，高頻率rTMS刺激DLPFC被列為治療抑郁的A級(jí)推薦；低頻率刺激右側(cè)DLPFC被列為治療抑郁的B級(jí)推薦[7]。歐美已將高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC作為難治性抑郁的治療方法。RENE等[18]以10 Hz高頻rTMS刺激DLPFC，發(fā)現(xiàn)治療組PD抑郁患者在抑郁癥狀、認(rèn)知功能、日常生活能力和生活質(zhì)量方面較對(duì)照組有明顯改善，這與國(guó)內(nèi)羅琴[19]的研究結(jié)果基本一致。KOVACS等[16]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)M1區(qū)域進(jìn)行高頻rTMS治療同樣可以改善PD患者的抑郁癥狀。目前，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)DLPFC予以rTMS治療在改善抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀方面有明確療效[20]，而對(duì)M1區(qū)予以rTMS治療可改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀[21]。但是大部分研究者們未完全將刺激部位與刺激頻率進(jìn)行有效區(qū)分，其結(jié)果并不完全可靠。PD包括運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀，而運(yùn)動(dòng)癥狀常掩蓋非運(yùn)動(dòng)癥狀。在PD抑郁患者治療靶點(diǎn)的選擇方面，除DLPFC外，是否將M1區(qū)域作為非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。

3 藥物聯(lián)合rTMS對(duì)PD抑郁的療效

PD抑郁可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，但并沒(méi)有充足的證據(jù)提示，某些常用的抗抑郁藥(如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、西酞普蘭、帕羅西汀等)對(duì)PD抑郁治療有效[22]。在PD抑郁的治療中，輕中度抑郁建議采用非藥物治療[23]，例如進(jìn)行心理疏導(dǎo)、參加體育鍛煉、改善睡眠習(xí)慣、參與團(tuán)體或社交網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，而中重度抑郁患者服用普拉克索及文拉法辛可能對(duì)改善抑郁癥狀有一定效果。隨著rTMS技術(shù)的興起，對(duì)PD抑郁患者的治療不再局限于使用傳統(tǒng)藥物。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，rTMS具有與五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)相似的抗抑郁功效，且可能還具有改善PD運(yùn)動(dòng)功能的額外優(yōu)勢(shì)[24]。孫華等[25]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運(yùn)用rTMS及口服艾司西酞普蘭治療對(duì)PD抑郁的療效優(yōu)于單獨(dú)給予rTMS或者單獨(dú)口服藥物治療。湯俊芬等[26]在常規(guī)抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上加用低頻rTMS后，試驗(yàn)組患者漢密爾頓抑郁量表較對(duì)照組評(píng)分顯著降低。另有部分學(xué)者在常規(guī)給予多巴絲肼治療PD的基礎(chǔ)上予以rTMS治療，發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合左旋多巴可顯著改善PD患者的精神狀態(tài)，緩解抑郁癥狀[27]。由此可見(jiàn)，rTMS聯(lián)合藥物治療PD抑郁的療效優(yōu)于僅使用rTMS或僅口服抗抑郁藥物，并且無(wú)論是高頻刺激還是低頻刺激，均有明確的療效。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合治療的方法更值得臨床推廣，這也為PD抑郁患者的治療提供了一個(gè)新思路。

4 rTMS的安全性

rTMS的主要不良反應(yīng)為刺激部位不適、頭暈、輕微頭痛、耳鳴、聽(tīng)力下降等[28]。其中，刺激部位不適和頭痛是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，通常發(fā)生程度較輕，持續(xù)時(shí)間較為短暫，多數(shù)可自行恢復(fù)，不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生致命性危害。誘發(fā)癲癇是最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.01%～0.10%[28]。選擇過(guò)高的刺激強(qiáng)度和刺激頻率、口服藥物的影響、外傷等因素可能會(huì)增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。VONLOH等[29]回顧性分析了77項(xiàng)rTMS研究，發(fā)現(xiàn)大部分患者的不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭痛、耳鳴、惡心等，在其所納入的1 137例PD患者中未發(fā)現(xiàn)誘發(fā)癲癇發(fā)作的案例。該研究指出，治療前佩戴耳塞可以有效減輕耳鳴，遵醫(yī)囑服用鎮(zhèn)痛藥及選擇相對(duì)舒適的治療體位可在一定程度上緩解頸痛和背痛的發(fā)生?？傮w而言，rTMS具有較高的安全性，對(duì)于rTMS的臨床應(yīng)用，醫(yī)護(hù)人員在治療前應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證及禁忌證，予以個(gè)體化治療方案，且必須具備處理相關(guān)不良反應(yīng)的應(yīng)急方案，以保證患者安全，而患者則應(yīng)對(duì)rTMS治療的不良反應(yīng)充分知情。

5 小結(jié)與展望

PD作為中老年人常見(jiàn)病，診治方面仍有許多難題有待進(jìn)一步研究和解決。PD抑郁是PD治療的難點(diǎn)，其抑郁癥狀常被運(yùn)動(dòng)癥狀所掩蓋，情緒問(wèn)題也常使患者治療依從性下降，導(dǎo)致PD患者精神癥狀的評(píng)定困難。在無(wú)法充分評(píng)估患者病情的情況下，早期診斷和治療存在一定困難[23]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD抑郁患病率為4%～90%，中位區(qū)間為30%～50%[30]，治療方案仍以口服藥物治療為主，不良反應(yīng)較大且沒(méi)有較好的效果。rTMS是一種非侵入性、無(wú)創(chuàng)、安全、有效的PD抑郁治療方法[5]，國(guó)內(nèi)外多名學(xué)者已從刺激頻率、刺激部位、聯(lián)合藥物治療等多個(gè)角度研究了rTMS對(duì)PD抑郁的機(jī)制及療效，并取得了諸多進(jìn)展。關(guān)于rTMS治療PD抑郁的方案，由于研究設(shè)計(jì)各異，且大多數(shù)研究樣本量較少，時(shí)間較短，業(yè)界尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)哪種刺激方式最有效，對(duì)治療的指導(dǎo)也存在一定欠缺。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，醫(yī)生大多會(huì)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)選擇刺激頻率、刺激強(qiáng)度、刺激部位、刺激時(shí)間等，雖然有一定的療效，但并未證實(shí)是否為最佳選擇，因此，在以后的研究中需進(jìn)一步優(yōu)化rTMS對(duì)PD抑郁的治療方案，制定規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)，以擴(kuò)大臨床應(yīng)用。