免疫增強(qiáng)劑在養(yǎng)豬業(yè)中的應(yīng)用

蔣海生，張曉云*，穆立濤

（1.河北征宇制藥有限公司，河北石家莊 051430；2.河北省獸用免疫增強(qiáng)劑產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院，河北石家莊 051430；3.河北省動(dòng)物專用免疫增強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新中心，河北石家莊 051430；4.河北省遵化市農(nóng)業(yè)農(nóng)村局，河北唐山 064200）

免疫增強(qiáng)劑是一類具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的藥物，臨床上主要應(yīng)用于增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗腫瘤、抗感染、糾正免疫缺陷等。免疫增強(qiáng)劑具體的作用方式包括：激活一個(gè)或多個(gè)免疫活性細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的特異性和非特異性免疫功能，并將低免疫功能恢復(fù)正常。發(fā)揮佐劑作用，免疫增強(qiáng)劑同抗原一起或獨(dú)立給予可起到增強(qiáng)對(duì)抗原的免疫應(yīng)答能力（提高疫苗免疫抗體水平、延長(zhǎng)抗原在體內(nèi)作用時(shí)間、降低抗體離散度等）或改變免疫應(yīng)答類型的作用，增強(qiáng)組合抗原的免疫原性，加誘導(dǎo)速免疫反應(yīng)，替代體內(nèi)缺乏的免疫活性成分，產(chǎn)生免疫替代效應(yīng)，對(duì)機(jī)體免疫功能產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)，使過(guò)高或過(guò)低的免疫功能趨于正常。本文介紹了目前能夠較好地提高豬的免疫力或具有發(fā)展?jié)摿Φ拿庖咴鰪?qiáng)劑，為養(yǎng)豬業(yè)的綠色健康發(fā)展提供參考。

1 微量元素

硒、鋅、銅、鐵等微量元素是豬生長(zhǎng)繁殖必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，直接參與細(xì)胞和體液免疫，影響機(jī)體特異性、非特異性免疫功能，在維持豬的中樞和外周免疫器官的結(jié)構(gòu)和功能、減少疾病發(fā)生、促進(jìn)健康成長(zhǎng)等方面發(fā)揮重要作用[1]。

1.1 硒

硒是動(dòng)物體必需的微量元素，參與動(dòng)物體的大部分代謝反應(yīng)，與動(dòng)物體的免疫功能密切相關(guān)[2]。Falk等[3]研究表明，喂養(yǎng)有機(jī)硒可提高生長(zhǎng)豬的抗氧化應(yīng)激能力，降低干擾素-γ（IFN-γ）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達(dá)水平。Chen等[4]研究表明，喂食硒的母豬初乳中免疫球蛋白M（IgM）水平較高，1日齡仔豬血漿免疫球蛋白A（IgA）水平較高，21日齡血漿IgA和免疫球蛋白G（IgG）水平較高。

1.2 鋅

鋅是一種具有各種酶作用的必需微量元素，能夠提高機(jī)體免疫力，改善身體結(jié)構(gòu)組成，有助于豬胃腸道的發(fā)育，預(yù)防腹瀉，進(jìn)而影響生長(zhǎng)[5]。鋅是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能性營(yíng)養(yǎng)素，缺鋅會(huì)影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育[6]。鋅耗竭將導(dǎo)致各類免疫細(xì)胞的功能受損，也會(huì)導(dǎo)致免疫器官（胸腺）退化，對(duì)未成熟的T細(xì)胞分化至關(guān)重要[7-8]。胸腺退化即胸腺質(zhì)量降低，通常與年齡有關(guān)；胸腺過(guò)早退化可導(dǎo)致機(jī)體免疫監(jiān)測(cè)降低，降低免疫功能，增加患病可能性[9]。

免疫系統(tǒng)對(duì)鋅的反應(yīng)取決于鋅濃度，鋅可對(duì)免疫功能產(chǎn)生積極和消極的雙面影響。補(bǔ)充適當(dāng)?shù)匿\可重建免疫功能，而高劑量的鋅可引起對(duì)免疫系統(tǒng)的負(fù)面影響。當(dāng)鋅過(guò)量時(shí)，T和B細(xì)胞功能受到抑制，Treg細(xì)胞超負(fù)荷，巨噬細(xì)胞被激活；濃度為100 mmol/L時(shí)，鋅抑制自然殺傷細(xì)胞殺傷和T細(xì)胞功能，單核細(xì)胞被激活；濃度為500 mmol/L時(shí)，鋅喚起中性粒細(xì)胞的直接趨化激活。當(dāng)人類和動(dòng)物補(bǔ)充鋅以提高生產(chǎn)性能和免疫力時(shí)，過(guò)少和過(guò)量間的平衡會(huì)導(dǎo)致不同的效果，應(yīng)根據(jù)物種、年齡和健康狀況而變化，嚴(yán)格把控動(dòng)物體內(nèi)鋅的含量[10-13]。

飼料中的天然鋅含量不足。鋅通常以無(wú)機(jī)形式添加，如ZnO或ZnSO4[14]。ZnO形式的反應(yīng)性和生物利用率低，ZnSO4形式的反應(yīng)性強(qiáng)，能夠快速與離子反應(yīng)形成自由基，加速飼料中脂肪酸、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分解[15]。Heugten等[16]研究顯示，有機(jī)鋅能夠提明顯提高仔豬的生長(zhǎng)性能和免疫性能。Sun等[17]報(bào)道，當(dāng)提供400～600 mg/kg的納米ZnO時(shí)，斷奶仔豬血清IgM和IgG水平增加，表明預(yù)防致病病毒和微生物的免疫功能得到改善。

1.3 銅

銅在維持豬免疫功能中起重要作用，攝入不足或攝入過(guò)量均可降低豬的免疫細(xì)胞數(shù)量，損害其免疫功能[18]。

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銅的促生長(zhǎng)作用與其抗菌作用有關(guān)，高銅的促生長(zhǎng)作用也與其抗菌作用有關(guān)[19-20]。采用不同劑量的載銅納米殼聚糖（CNP-Cu）喂養(yǎng)斷奶仔豬，可在不同程度上增加仔豬血清中的免疫球蛋白水平，明顯增加了仔豬血清中的補(bǔ)體C3水平，其中飼喂100 mg/kg CNP-Cu的仔豬血清溶菌酶水平最高[21]。

1.4 鐵

鐵是動(dòng)物機(jī)體內(nèi)必不可少的一種微量金屬元素。在養(yǎng)豬業(yè)的生產(chǎn)過(guò)程中，哺乳仔豬極易缺鐵，導(dǎo)致出現(xiàn)貧血癥狀，進(jìn)而減慢生長(zhǎng)速度，降低對(duì)疾病的抵抗力，嚴(yán)重可能導(dǎo)致死亡。有研究表明，母豬日糧中添加甘氨酸亞鐵能夠有效提高仔豬的生長(zhǎng)性能以及仔豬血清IgG含量，改善仔豬免疫性能[22]。

2 維生素

維生素A在腸道免疫和上皮完整性中起到非常重要的作用，如促進(jìn)腸道黏膜與共生細(xì)菌的健康定植[23]。視黃酸（RA）形式的維生素A是免疫功能的重要調(diào)節(jié)劑，特別是應(yīng)用于體液免疫防御病毒和胃腸道感染以及維持對(duì)無(wú)害抗原的免疫耐受性[24]。B族維生素是細(xì)胞免疫和調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)所必需的微量營(yíng)養(yǎng)元素。

維生素C是體內(nèi)水溶性環(huán)境中最重要的抗氧化劑之一，在保護(hù)免疫細(xì)胞免受氧化損傷方面起到重要作用。維生素C也被證明可促進(jìn)T和B淋巴細(xì)胞的增殖、分化和成熟[25-27]。維生素C還參與氧化還原細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，是一種在免疫反應(yīng)中起重要作用的調(diào)節(jié)模式[28]。

維生素D在生理濃度下，對(duì)先天免疫的總體作用具有刺激性，包括單核細(xì)胞增殖以及巨噬細(xì)胞的趨化和吞噬活性[29]。在細(xì)胞水平上，維生素D將CD4分化調(diào)節(jié)為亞群，利于Treg和Th2（體液免疫和靶向細(xì)胞外病原體），限制Th1和Th17，抑制DC與前體的成熟分化，可能有助于減輕T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫[30]。

維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，可保護(hù)細(xì)胞膜中的多不飽和脂肪酸免受氧化，調(diào)節(jié)活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。維生素E在正常和疾病條件下對(duì)動(dòng)物均具有免疫調(diào)節(jié)作用[31]。免疫細(xì)胞含有極高濃度的維生素E，以防止與高代謝活性和高多不飽和脂肪酸（PUFA）含量相關(guān)的氧化損傷。

3 益生菌類

益生菌具有維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、抑制病原菌定植、改善腸道黏膜結(jié)構(gòu)、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和預(yù)防動(dòng)物患病等功效。動(dòng)物體內(nèi)有益的細(xì)菌或真菌主要包括酵母菌、益生芽孢菌、丁酸梭菌、乳桿菌、雙歧桿菌、放線菌等[32]。

益生菌對(duì)改善動(dòng)物腸黏膜屏障和機(jī)體免疫功能具有積極的作用。生長(zhǎng)豬飼料中添加0.3%中草藥益生菌制劑，能夠促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化，提高動(dòng)物免疫因子含量，調(diào)節(jié)動(dòng)物健康情況[33]。益生菌可通過(guò)促進(jìn)腸道內(nèi)T細(xì)胞的增殖和血清中免疫因子的水平保護(hù)動(dòng)物健康，如啤酒酵母可顯著提高仔豬的血清IgA、IL-2、IL-6水平和CD4+/CD8+水平，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，改善斷奶仔豬的免疫功能[34]。發(fā)酵乳桿菌I5007可增強(qiáng)T細(xì)胞分化并誘導(dǎo)回腸細(xì)胞因子表達(dá)，表明該益生菌菌株可調(diào)節(jié)仔豬的免疫功能[35]。

4 胸腺肽

胸腺肽（thymosin，TM）是一類由胸腺分泌的具有免疫活性的多肽物質(zhì)，能夠不斷刺激T淋巴細(xì)胞的分化、發(fā)育和成熟，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）功能和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加強(qiáng)B淋巴細(xì)胞的抗體反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，發(fā)揮非特異性免疫增強(qiáng)作用。干擾素與胸腺肽具有協(xié)調(diào)和互補(bǔ)的作用，聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單獨(dú)使用，具有更強(qiáng)的抗病毒功效。謝明權(quán)等[36]研究表明，不同濃度的TM刺激對(duì)豬外周血單核細(xì)胞（PBMC）具有明顯刺激作用，且與濃度存在依賴關(guān)系。蘇建青等[37]研究表明，安疫肽（含胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子和氨基酸等）能夠提高斷奶仔豬的生長(zhǎng)性能和免疫功能，進(jìn)而增強(qiáng)仔豬抗病力。

5 β-葡聚糖

β-葡聚糖是天然存在于真菌、酵母、細(xì)菌、谷物、藻類等的細(xì)胞壁中的多糖，具有免疫調(diào)節(jié)特性，是一種存在于自然界中的天然免疫增強(qiáng)劑[38]。β-葡聚糖作為補(bǔ)充飼料時(shí)，能夠改善斷奶前仔豬的腸道微生物群和免疫系統(tǒng)[39]。

李軍等[40]研究表明，在斷奶仔豬日糧中添加50 mg/kg酵母葡聚糖可以改善仔豬的體液免疫功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，影響仔豬的生長(zhǎng)。金淑英等[41]選取28日齡杜長(zhǎng)大斷奶仔豬，研究酵母多糖對(duì)斷奶仔豬抗病促生長(zhǎng)作用的影響；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飼料中添加1%酵母多糖顆粒料的仔豬日增重提高6.06%，料重比提高4.76%，腹瀉率降低50%。

6 中草藥及提取物

6.1 多糖類

多糖是草本植物的主要活性成分。多糖的生物合成部分受基因控制，但主要受營(yíng)養(yǎng)可用性的影響，并受到各種環(huán)境因素的影響。近幾十年，從不同種類的中草藥中分離出的多糖因其重要的生物學(xué)活性受到廣泛關(guān)注，如抗腫瘤、抗氧化、抗糖尿病、輻射防護(hù)、抗病毒、降血脂和免疫調(diào)節(jié)活性等[42]。

劉學(xué)彬等[43]研究發(fā)現(xiàn)，高免多糖能夠提高母豬的免疫水平，提高豬瘟抗體效價(jià)、血清IFN-γ和IL-2水平，增加母豬所產(chǎn)仔豬的平均斷奶頭數(shù)，提高斷奶成活率和斷奶均重，還能夠減少仔豬腹瀉的發(fā)生。上述結(jié)果表明，在母豬飲水及日糧中添加高免多糖能提高母豬的生產(chǎn)性能和免疫功能，可間接改善哺乳仔豬的生長(zhǎng)性能和健康狀況。趙偉鑫等[44]在斷奶仔豬日糧中分別添加0、0.01%、0.05%、0.10%、0.20%的山藥多糖，結(jié)果顯示，0.10%山藥多糖組血清IL-2、IL-6、IFN-γ、IgA、IgG、IgM的水平和小腸絨毛高度、絨毛高度/隱窩深度以及小腸淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶的活性均顯著升高。

陳麗玲等[45]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)合中藥多糖（白術(shù)、茯苓）能夠促進(jìn)空腸黏膜ZO-1、Claudin-1和Occludin mRNA的表達(dá)，進(jìn)而改善斷奶仔豬小腸免疫屏障功能。有研究表明，在日糧中添加0.1%的茯苓多糖可提高斷奶仔豬的生長(zhǎng)性能和免疫力[46]。金娜等[47]研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加枸杞多糖可提高育肥豬腸道中微生物的多樣性，維持腸道微生物菌群平衡，促進(jìn)腸道健康，提高機(jī)體的免疫力。Fan等[48]研究表明，刺五加多糖能夠改善免疫應(yīng)激仔豬的黏膜炎癥損傷和腹瀉。有研究表明，牛膝多糖（ABPS）、黃芪多糖（APS）、白術(shù)多糖（AMP）對(duì)斷奶仔豬具有促生長(zhǎng)效應(yīng)和提高免疫力效應(yīng)，可降低豬腹瀉率，促進(jìn)免疫器官發(fā)育，提高免疫球蛋白含量和補(bǔ)體含量；此外，3種多糖還通過(guò)上調(diào)IL-1β、IL-2、L-6、TNF-α、IFN基因表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞因子分泌，提高了淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，可發(fā)揮免疫調(diào)控作用[49]。研究表明，黃芪多糖、人參多糖可提高斷奶仔豬的生長(zhǎng)性能，改善仔豬的免疫功能，緩解體內(nèi)過(guò)多的免疫應(yīng)激[50]。

6.2 黃酮類

黃酮類化合物是傳統(tǒng)中藥的主要活性成分之一，具有廣泛的生物活性，包括抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗應(yīng)激、抗炎和抗腫瘤等[51-52]。

在基礎(chǔ)日糧中添加某些中藥類黃酮可顯著提高仔豬日增重，提高飼料效率，加速生長(zhǎng)和肌肉發(fā)育，促進(jìn)仔豬生長(zhǎng)，提高免疫力[53]。劉杰等[54]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠后期和哺乳期母豬日糧中添加大豆黃酮有助于增強(qiáng)母豬的免疫功能，提高乳中免疫活性物質(zhì)濃度。在日糧中添加柑橘黃酮可改善斷奶仔豬的生長(zhǎng)性能，降低斷奶仔豬的腹瀉率，維持腸道健康，提高免疫力和抗氧化能力，改善腸道屏障功能，增加結(jié)腸微生物群的多樣性和相對(duì)豐度，調(diào)節(jié)腸道微生物結(jié)構(gòu)，有望成為抗生素的替代品[55]。Smith等[56]研究發(fā)現(xiàn)，在日糧中添加大豆異黃酮（ISF）可提高豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）感染豬的免疫反應(yīng)，降低PRRSV感染豬的病死率。

6.3 揮發(fā)油類

植物揮發(fā)油也稱為精油、香油或芳香油，是一種天然的抗氧化劑。植物揮發(fā)油具有抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)生長(zhǎng)等藥理作用，可改善動(dòng)物適口性[57]。

在妊娠后期、哺乳期母豬日糧中添加植物精油能夠改善母豬繁殖性能和哺乳仔豬的生長(zhǎng)性能，調(diào)節(jié)母豬血清氧化還原平衡，提高免疫相關(guān)因子，改善母乳成分，增強(qiáng)初乳免疫，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，且以200 mg/kg植物精油作用效果更佳[58]。孫代鵬等[59]研究表明，日糧添加植物精油可顯著改善斷奶仔豬的生長(zhǎng)性能和免疫功能。馬明等[60]研究顯示，植物精油合劑可提高紫云花豬仔豬抗病性能，改善紫云花豬仔豬的營(yíng)養(yǎng)情況和免疫狀態(tài)，增強(qiáng)紫云花豬仔豬的免疫功能。有研究表明，妊娠末期在母豬日糧中添加揮發(fā)性植物油可有效提高哺乳母豬的免疫力，改善母乳質(zhì)量[61]。在斷奶仔豬的日糧中添加植物精油可顯著改善仔豬生長(zhǎng)性能，提高血清中超氧化物歧化酶（SOD）的活性和IgG的水平，降低腹瀉率，提高飼料轉(zhuǎn)化率[62-63]。常娟等[64]研究表明，在仔豬日糧中添加茴香精油可提高仔豬的平均日增重，降低料重比，提高干物質(zhì)和粗脂肪的表觀消化率，改善仔豬腸道健康。

7 結(jié)論

隨著抗生素的禁用、限用，“無(wú)抗增免”將成為養(yǎng)豬生產(chǎn)中重要的手段和應(yīng)對(duì)措施。開發(fā)高效、穩(wěn)定、低毒低殘留的免疫增強(qiáng)劑，產(chǎn)生較好的經(jīng)濟(jì)效益，是養(yǎng)豬業(yè)綠色健康發(fā)展的方向。