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    維生素C研究進(jìn)展及其在寵物臨床中的應(yīng)用

    2022-12-06 19:29:32翟衛(wèi)民
    現(xiàn)代畜牧獸醫(yī) 2022年3期
    關(guān)鍵詞:膠原蛋白維生素細(xì)胞

    翟衛(wèi)民

    (上海晶明寵物醫(yī)院,上海 200331)

    1 維生素C的理化性質(zhì)

    維生素C可治療維生素C缺乏病,又稱(chēng)為抗壞血酸[1-3]。提純的維生素C為無(wú)臭、味酸的白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,久儲(chǔ)易變色為微黃。維生素C微溶于乙醇,不溶于有機(jī)溶劑,易溶于水,呈酸性。密度為1.694 g/cm3,熔點(diǎn)為190~192℃,沸點(diǎn)為553℃。天然的維生素C廣泛存在于酸棗、橘子、檸檬等水果和番茄、馬鈴薯、卷心菜等蔬菜中,是動(dòng)物機(jī)體必需的微量有機(jī)物質(zhì)之一,在調(diào)節(jié)機(jī)體代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。大多數(shù)哺乳動(dòng)物乃至大多數(shù)脊椎動(dòng)物均可以D-葡萄糖為原料,在肝臟中自行合成維生素C。但靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、飛行類(lèi)哺乳動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)、魚(yú)類(lèi)以及豚鼠因缺乏L-古洛糖酸內(nèi)脂氧化酶(L-gulono-g-lactone oxidase,GULO)而失去此功能,必須從外界獲取維生素C。但因自體合成數(shù)量及腸道吸收量的限制,所有動(dòng)物均有可能出現(xiàn)維生素C缺乏的情況。

    維生素C在動(dòng)物體內(nèi)主要以還原型維生素C,即L-抗壞血酸(L-ascorbic acid,ASC)和氧化型維生素C,即L-脫氫抗壞血酸(L-dehydroascorbic acid,DHA)等兩種形式存在,且ASC占大多數(shù)。動(dòng)物機(jī)體內(nèi)很多細(xì)胞均易將DHA轉(zhuǎn)化成ASC,故以二者總和計(jì)算維生素C的含量。維生素C的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式可分為自由擴(kuò)散、協(xié)助擴(kuò)散、主動(dòng)運(yùn)輸[4-7]。胃和小腸部位的非電離型維生素C可通過(guò)自由擴(kuò)散方式跨膜運(yùn)輸,但對(duì)于疏水性極差的ASC、DHA效率極低,DHA可依賴(lài)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporters,GLUTs)協(xié)助擴(kuò)散。

    GLUT包括5個(gè)蛋白亞型,廣泛分布于多種組織細(xì)胞中。其中,紅細(xì)胞可利用GLUT,依靠?jī)?nèi)外化學(xué)電動(dòng)勢(shì)獲取DHA并立即還原為ASC,雖然維持了DHA的血漿濃度優(yōu)勢(shì),但也受到血漿濃度的限制。其他組織細(xì)胞則可依賴(lài)鈉離子依賴(lài)型維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependent vitamin C transporters,SVCTs)獲得逆濃度梯度的維生素C,通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸方式運(yùn)輸ASC,其中起到主要作用的是SVCT1和SVCT2。

    SVCT1主要分布于小腸、腎臟上皮細(xì)胞中,SVCT2則廣泛分布于機(jī)體各類(lèi)組織中,其中,胎盤(pán)、神經(jīng)元中尤其多。SVCT1主要負(fù)責(zé)胃腸對(duì)維生素C的吸收和腎臟對(duì)維生素C的重吸收,而SVCT2則主要負(fù)責(zé)維生素C的分配和運(yùn)輸。由此可知,受制于SVCT的能力,即使大劑量口服維生素C,血漿中維生素C的濃度也存在上限,而機(jī)體維生素C的消耗受意外條件的影響而增加,使靜脈注射大劑量維生素C提高疾病治愈率成為可能。

    2 維生素C的作用

    2.1 抗氧化

    維生素C的大部分生物學(xué)功能由其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)決定。維生素C分子式為C6H8O6,內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)上存在兩個(gè)活躍的羥基,極易發(fā)生電離(pKa分別為11.6、4.2),生成ASC和DHA,而DHA可在一系列酶促反應(yīng)中被還原為ASC。因此,ASC成為了天然抗氧化劑,上述反應(yīng)中還原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)依賴(lài)DHA還原酶介導(dǎo)的反應(yīng)最具有代表性。

    線(xiàn)粒體氧化磷酸化過(guò)程及細(xì)菌、病毒誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)過(guò)程中均可產(chǎn)生大量活性氧自由基。許多蛋白質(zhì)和酶需要巰基(—SH)才能夠發(fā)揮生理功能,但巰基易受到氧化自由基的氧化,若無(wú)法盡快清除活性氧自由基即能發(fā)生DNA氧化、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、氨基酸氧化等。保護(hù)紅細(xì)胞膜上的巰基可防止溶血、保護(hù)血紅蛋白防止其氧化成高鐵血紅蛋白等[8-10]。另外,維生素C能夠與維生素E協(xié)同作用[11],及時(shí)清除疏水區(qū)間氧化自由基;通過(guò)還原反應(yīng)介導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移,還能夠有效維持氧化還原環(huán)境的平衡,對(duì)維持細(xì)胞完整性及細(xì)胞正常的生理活動(dòng)非常重要。

    2.2 膠原蛋白合成

    膠原蛋白(collagen)主要存在于皮膚、骨骼、內(nèi)臟等各部位,可維持皮膚及其他器官的形態(tài)。為促進(jìn)膠原蛋白分子交聯(lián)、保證組織結(jié)構(gòu)的完整,需要膠原蛋白脯氨酸-4-羥化酶(collagen-4-hydroxylase,C-P4H)。C-P4H是亞鐵離子和2-氧戊二酸鹽依賴(lài)型雙加氧酶,催化膠原蛋白脯氨酸殘基發(fā)生羥基化反應(yīng),生成(2S,4S)-4-羥脯氨酸。而維生素C正是C-P4H發(fā)揮酶活性的輔助因子。

    除了C-P4H,如此家族中多巴胺β-羥化酶(dopamine beta-hydroxylase,D-βH)可催化多巴胺生成去甲腎上腺素,γ-丁內(nèi)胺雙加氧酶(γ-butyrobetaine dioxygenase,GBBH)可催化肉毒堿合成,肽酰甘氨酸加氧酶(peptidylglycineα-hydroxylating monooxygenase,PHM)可催化部分激素前體蛋的酰胺化反應(yīng)等。一旦缺乏維生素C,大量的Fe2+被氧化為Fe3+,C-P4H很快失去酶活性,嚴(yán)重影響膠原蛋白上脯氨酸殘基羥基化,引發(fā)維生素C缺乏病。特定部位毛細(xì)血管破損無(wú)法及時(shí)修復(fù),引發(fā)瘀血、傷口愈合延遲、關(guān)節(jié)痛、紫癜等,嚴(yán)重者可引起死亡[12-15]。若重新添加維生素C,大量Fe3+被還原成Fe2+,C-P4H酶活性可完全恢復(fù)。此外,維生素C還可促進(jìn)Fe3+向Fe2+轉(zhuǎn)化,還能夠增加機(jī)體對(duì)鐵元素的吸收,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白表達(dá)。

    2.3 延緩細(xì)胞衰老和凋亡

    維生素C能夠通過(guò)對(duì)5-甲基嘧啶修飾酶1,JumonjiC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶的調(diào)節(jié),參與對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的重塑和對(duì)效應(yīng)基因表達(dá)的調(diào)控。維生素C能夠通過(guò)增強(qiáng)HIF-PHs的活性,誘導(dǎo)HIF-2α降解,促進(jìn)前體iPSCs成熟,抑制重編程過(guò)程中p53基因的表達(dá)。維生素C還能夠調(diào)控蛋白ALKBHs,ALKBHs不僅能夠除去組蛋白H2A上的甲基化修飾,還可與核心多能因子相互作用,共同調(diào)控胚胎干細(xì)胞特異性miRNA的表達(dá)。上述反應(yīng)不僅能夠延緩細(xì)胞的衰老和凋亡,還可對(duì)部分組織的修復(fù)起到促進(jìn)作用。

    2.4 抗癌抗腫瘤

    20世紀(jì)70年代起,人們開(kāi)始維生素C抗腫瘤抗癌癥方面的研究。經(jīng)過(guò)多次臨床試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn),逐步揭開(kāi)維生素C抗癌、抗腫瘤的秘密。

    基因組異常高甲基化是引發(fā)細(xì)胞癌變的重要原因,DNA基因啟動(dòng)區(qū)CpG島中的高甲基化可抑制抑癌基因的表達(dá)。大部分成因是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases,DNMTs)功能亢進(jìn)和TET家族蛋白的功能缺失,而維生素C能夠提升TET家族中絕大部分酶活性,相應(yīng)減少甚至避免了DNA高甲基化,促進(jìn)抑制腫瘤基因的表達(dá)[16-17],促進(jìn)干細(xì)胞分化,增強(qiáng)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase inhibitor,DNMTi)誘導(dǎo)的免疫信息。

    HIF-1α是轉(zhuǎn)錄因子,癌癥細(xì)胞中HIF-1α?xí)憩F(xiàn)出更高的表達(dá)水平,可調(diào)控?cái)?shù)百個(gè)惡性腫瘤相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄,通過(guò)上調(diào)細(xì)胞糖酵解、紅細(xì)胞生成、細(xì)胞存活通路、血管生成及組織重塑等使細(xì)胞適應(yīng)快速生長(zhǎng)而引起的缺氧及代謝應(yīng)激,其中包括決定腫瘤血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。維生素C不僅能夠調(diào)控HIF-1α羥基化修飾,還可作為Fe2+/α-KGDDs的輔助因子增強(qiáng)HIF羥化酶的功能,抑制HIF-1α的轉(zhuǎn)錄并阻斷其下游通路,促進(jìn)其蛋白降解。

    在維生素C不同活性形式相互轉(zhuǎn)化過(guò)程中,當(dāng)脫氫抗壞血酸濃度達(dá)到100 nmol/L以上時(shí),即可生成H2O2;H2O2進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,首先可造成DNA損傷,為修復(fù)損傷會(huì)消耗大量能量(ATP)。腫瘤細(xì)胞能夠表現(xiàn)出特有的瓦博各效應(yīng)(Warburg effect),即糖酵解反應(yīng)活躍,葡萄糖消耗量大,乳酸含量高,能量代產(chǎn)生效率低。維生素C進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)可迅速還原為維生素C原型,進(jìn)一步升高ROS水平,產(chǎn)生類(lèi)似H2O2的影響,導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭,線(xiàn)粒體損傷,進(jìn)而使細(xì)胞凋亡。有研究表明,維生素C對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用(EC50)大于20 mmol/L,而對(duì)癌癥細(xì)胞的EC50小于4 mmol/L[13]。

    2.5 調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路

    人們對(duì)維生素C的傳統(tǒng)研究領(lǐng)域集中于其氧化還原性及輔助因子輔酶,而作為調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路因子的相關(guān)研究是近二十年來(lái)新興和活躍的領(lǐng)域。

    有研究發(fā)現(xiàn),維生素C能夠通過(guò)降低ROS的水平抑制P38MAPK的活性,抑制P53引發(fā)的細(xì)胞衰老,還能夠通過(guò)激活ERK信號(hào)通路,促進(jìn)損傷組織內(nèi)皮細(xì)胞的再生及成熟[2]。維生素C可通過(guò)抑制NFkβ的信號(hào)激活參與炎癥發(fā)生、腫瘤形成、細(xì)胞凋亡等生物學(xué)過(guò)程。有研究表明,維生素C可通過(guò)激活MEK-ERK1/2通路促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖,能夠通過(guò)抑制部分腺苷酸環(huán)化酶降低細(xì)胞中cAMP的積累,抑制前體脂肪細(xì)胞的成熟和分化[2]。

    2.6 膽固醇代謝

    膽固醇不僅可作為細(xì)胞膜及血漿脂蛋白的重要組分,還是許多重要物質(zhì)的前體,如膽汁酸、腎上腺皮質(zhì)激素、維生素D、性激素等。膽固醇代謝過(guò)程中,維生素C是膽固醇環(huán)狀部分羥化的輔酶,側(cè)鏈分解即成為膽汁酸;膽固醇合成過(guò)程中,維生素C可通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)抑制膽固醇的合成[18-20]。因此,維生素C能夠雙向調(diào)節(jié)膽固醇的代謝與合成。

    3 維生素C在寵物臨床診療中的應(yīng)用

    維生素C在寵物臨床診療中的應(yīng)用多樣。如處理物理性損傷及化學(xué)性損傷,此類(lèi)損傷均為組織結(jié)構(gòu)完整性的破壞,修復(fù)需要大量膠原蛋白。包括創(chuàng)傷、角膜損傷、骨折以及中毒引起的肝臟、腎臟損傷等[21-23]。研究表明,維生素C可應(yīng)用于治療感染引起的疾病,病毒感染如犬瘟熱、貓瘟等;細(xì)菌引起的感染包括肺炎、胃腸炎、肝炎、腎炎以及子宮內(nèi)膜炎引起的子宮蓄膿等[24-26]。維生素C還可參與治療抗癌、抗腫瘤性疾病,如淋巴瘤、乳腺瘤、肥大細(xì)胞瘤等。此外,維生素C對(duì)洋蔥、辣椒、百合、對(duì)乙酰氨基酚等引起的中毒性疾病也具有一定治療效果。

    養(yǎng)殖過(guò)程中使用維生素C可優(yōu)化血清指標(biāo),增強(qiáng)動(dòng)物抗氧化能力。生理濃度水平的維生素C具有表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)節(jié)作用,但對(duì)于疾病治療必須為更高的血清濃度,甚至10倍以上濃度。高濃度無(wú)法依靠口服給藥途徑達(dá)到,必須通過(guò)靜脈給藥[27-30]。有關(guān)維生素C的安全性,人民醫(yī)院臨床實(shí)踐報(bào)道最高劑量為3 000~10 000 mg/d,大鼠試驗(yàn)劑量可達(dá)1 000 mg/d,均未見(jiàn)不良反應(yīng)。大鼠試驗(yàn)中以劑量為150 mg/d療效較好[31]。

    4 結(jié)論

    維生素C在動(dòng)物機(jī)體中的生化過(guò)程和所起的作用仍有待探索和研究。維生素C在涉及炎癥、腫瘤、損傷等疾病的寵物臨床治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

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