早期胃癌保胃功能治療進展

張 彬 ，趙高平，2△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610072)

胃癌目前在全球最常見惡性腫瘤中位列第四及惡性腫瘤致死率中位列第二。1962年日本內(nèi)鏡協(xié)會提出早期胃癌的概念(early gastric cancer, EGC)，即指病變僅限于黏膜層或黏膜下層，不論病灶大小或有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。與進展期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)相比，EGC具有預(yù)后好、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低等特點，通過規(guī)范治療，其5年生存率可超過90%[2]，明顯高于進展期胃癌。文獻報道進展期胃癌的5年生存率不到50%[3，4]；可見早期診斷與治療對改善胃癌預(yù)后及降低死亡率至關(guān)重要。目前，EGC保功能治療主要分為內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)治療，內(nèi)鏡下治療主要包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)；外科手術(shù)治療主要包括胃局部切除術(shù)(local resection，LR)、胃節(jié)段性切除術(shù)(segmental gastrectomy,SG)、保留幽門的胃切除術(shù)(pylorus-preserving gastrectomy，PPG)及近端胃切除術(shù)(proximal gastrectomy, PG)。而EGC內(nèi)鏡下切除已被廣泛應(yīng)用于臨床中，對符合第5版日本胃癌診治指南內(nèi)鏡下治療絕對適應(yīng)癥的EGC，內(nèi)鏡下治療被認(rèn)為是一種標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇[5]；然而，部分中心報道EGC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為5%～20.8%[6～8]，對這部分EGC，通過內(nèi)鏡下治療可能并不能達到根治效果，而通過標(biāo)準(zhǔn)的外科根治手術(shù)可能稍顯過度，加之淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis, LNM)是EGC最重要的預(yù)后因素[9]。本文就EGC保功能具體治療方式及其適應(yīng)證進行綜述。

1 內(nèi)鏡下治療

1.1 EMR1984年EMR被首次報道，同時被廣泛認(rèn)為是一種有效、微創(chuàng)、安全的治療方法；EMR最初于1992年用于切除早期食管癌，后用于切除EGC，而且是最早應(yīng)用于EGC內(nèi)鏡下治療的方法。然而，EMR并不能一次性切除較大病變且有局部復(fù)發(fā)高風(fēng)險的可能，因此其適應(yīng)癥相對局限，日本第5版胃癌診治指南及日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會第2版早期胃癌EMR與ESD診治指南均將其適應(yīng)證定為：浸潤深度為T1a、無潰瘍、直徑≤2 cm的分化型癌[10]；因其損傷相對小、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低、恢復(fù)快等優(yōu)點，可使部分EGC患者減少接受不必要的外科手術(shù)。然而，EMR不能完整切除直徑>1.5～2.0 cm的腫瘤，因其可能導(dǎo)致組織學(xué)切除不完整，并可能增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險[11]。并且，當(dāng)不進行整塊切除或切緣陽性，將會增加其復(fù)發(fā)的風(fēng)險，EGC行EMR術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險相對較高；因而目前較少應(yīng)用于EGC的治療。

1.2 ESDESD是在EMR基礎(chǔ)上發(fā)展起來的內(nèi)鏡新技術(shù)，1999年首次報道ESD的手術(shù)方式；在ESD報道之前，對EMR適應(yīng)證之外的EGC，均采用外科手術(shù)治療，但隨著ESD技術(shù)發(fā)展普及，已經(jīng)可以對較大或潰瘍性病變進行整塊切除。與EMR相比，ESD治療EGC的整塊切除率和完全切除率高、復(fù)發(fā)率低，但出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率相對較高。在一定程度上，ESD克服了EMR的局限，能整塊切除淺表腫瘤病變，從而降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。并且其5年總生存率較高，一項關(guān)于817例EGC行ESD的研究[12]報道其術(shù)后5年總生存率高達96.4%，而疾病特異性生存率高達99.6%。然而，自2006年以來，ESD逐漸取代了EMR，成為EGC內(nèi)鏡下治療的主要方法，至2015年，ESD占據(jù)了EGC內(nèi)鏡下治療的90%以上[13]。ESD的絕對適應(yīng)證為：①無潰瘍的分化型腺癌，浸潤深度為T1a，直徑>2 cm；②有潰瘍的分化型腺癌，浸潤深度為T1a，直徑≤3 cm。相對適應(yīng)證為：無潰瘍的未化型腺癌，浸潤深度為T1a，直徑≤2 cm[5]。部分關(guān)于EGC治療的研究對比ESD與外科手術(shù)的薈萃分析顯示[14,15]，兩組的總體生存率、疾病特異性生存率、無病生存率相似，且ESD具有低不良事件發(fā)生率、住院時間短、費用低及更好的生活質(zhì)量等優(yōu)勢，但ESD組的無復(fù)發(fā)生存率較低。此外一項關(guān)于4986例EGC行ESD與外科手術(shù)治療對比的薈萃分析[16]表明，ESD組的無病生存率低于手術(shù)組，前者為90.19%，后者為97.15%；與外科手術(shù)相比，ESD組患者復(fù)發(fā)后根治性治療(內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù))的發(fā)生率更高。Jeon等[17]的研究顯示ESD組的5年癌癥復(fù)發(fā)率明顯高于手術(shù)組。此外，第5版日本胃癌診治指南也指出，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率<1%、符合內(nèi)鏡下切除絕對適應(yīng)癥的EGC，將ESD作為標(biāo)準(zhǔn)治療，而這部分EGC，ESD具有相當(dāng)于外科手術(shù)的治療效果。

2 外科手術(shù)治療

手術(shù)切除是胃癌的主要治療方式，也是目前胃癌治愈率最高的治療方法；隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展、前進，外科治療正向更加精準(zhǔn)、微創(chuàng)的方向發(fā)展；眾所周知，EGC也有一定的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，對這部分在內(nèi)鏡治療適應(yīng)證之外的EGC，可行外科根治性手術(shù)；但外科根治性手術(shù)對EGC的治療可能稍顯過度，而近年來有不少國內(nèi)外學(xué)者在探索EGC的保功能手術(shù)，以求達到更精準(zhǔn)的外科切除。目前外科保胃功能手術(shù)有LR、SG、PPG及PG。

2.1 LRLR是指胃的非環(huán)周性切除；第5版日本胃癌診治指南仍將胃局部切除作為一種研究性的手術(shù)方式。然而，有EGC局部切除聯(lián)合前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)清掃個例報道，證實了腹腔鏡胃局部切除的可行性與安全性，取得了良好的效果，并且認(rèn)為LR有望成為治療淋巴結(jié)陽性EGC的一種有前途、微創(chuàng)、功能保護的手術(shù)[18]。對內(nèi)鏡治療適應(yīng)證之外的EGC，行外科根治性手術(shù)(全胃切除、遠(yuǎn)端胃大部切除)可能稍顯過度，且可能有一定的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。然而，LR不僅能切除原發(fā)病灶，而且可以保留胃更多的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能及胃的神經(jīng)，同時能避免一定的并發(fā)癥。有研究認(rèn)為胃局部切除是降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的理想方法，LR主要包括腹腔鏡病灶提拉法、非接觸式病灶提拉法、內(nèi)鏡全層切除法、腹腔鏡胃鏡聯(lián)合病灶切除法等；LR的適應(yīng)證為：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGC[19]。在一定程度上，LR能補充內(nèi)鏡下治療的一些局限，如較低的整塊切除率、較高的復(fù)發(fā)率等。在一項EGC行胃切除的研究中[20]，術(shù)后病檢提示僅有20%的病例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而80%淋巴結(jié)為陰性，這意味著約80%的病例接受了不必要的淋巴結(jié)清掃，且胃切除的程度也相對過度。An等[21]的一項關(guān)于EGC腹腔鏡保胃功能手術(shù)加前哨淋巴結(jié)清掃與標(biāo)準(zhǔn)胃切除加淋巴結(jié)清掃的多中心隨機對照試驗短期結(jié)果顯示，兩種手術(shù)方式的并發(fā)癥發(fā)生率和嚴(yán)重程度相當(dāng)。因此，需要更好的術(shù)前或術(shù)中準(zhǔn)確識別淋巴結(jié)性質(zhì)的方法，同時進行更精準(zhǔn)的外科治療，從而避免不必要的淋巴結(jié)清掃、減少手術(shù)創(chuàng)面。

文獻指出EGC局部切除的理想模型為：術(shù)中進行SLN活檢，明確其性質(zhì)，若SLN活檢陰性則行腹腔鏡聯(lián)合胃鏡全層切除病灶胃壁，從而減少不必要的胃組織切除[22]。然而，EGC局部切除相關(guān)的問題，如胃變形、功能損傷、確保手術(shù)切緣安全、誘導(dǎo)腹膜轉(zhuǎn)移的可能及發(fā)生變質(zhì)性胃癌風(fēng)險等亟待解決，且目前沒有大樣本研究證實其優(yōu)于常規(guī)手術(shù)，因此EGC局部切除被認(rèn)為是一種探索性手術(shù)。但近年來，有學(xué)者提出對于內(nèi)鏡治療絕對適應(yīng)癥之外的EGC，即病變相對局限而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高的EGC，可行病灶局部切除加淋巴結(jié)清掃[23]；但目前尚缺乏多中心大樣本的臨床研究證實其有效性與安全性。

2.2 SLNSLN的概念確定了其是出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)，有研究證實前哨淋巴結(jié)理論是正確的；如果SN活檢為陰性，則轉(zhuǎn)移到其他淋巴結(jié)被認(rèn)為也是陰性，該概念已被臨床應(yīng)用于黑色素瘤和乳腺癌中[23]。目前最準(zhǔn)確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測方法是術(shù)中進行前哨淋巴結(jié)活檢；文獻報道，SLN活檢的敏感性為93%，準(zhǔn)確率為99%，表明SLN性質(zhì)是決定淋巴結(jié)清掃的可靠指標(biāo)[21]。此外，有文獻報道[24]使用放射性膠體和藍(lán)色染色的雙示蹤法被認(rèn)為是目前對EGC穩(wěn)定檢測SLN最可靠的方法；而首選的放射性示蹤劑是锝-99的膠體，而異磺藍(lán)和吲哚氰綠(ICG)是目前首選的染色示蹤劑。有研究關(guān)于EGC接受SLN活檢結(jié)果顯示[25]，SLN檢測率為90%～100%，確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測準(zhǔn)確率為85～100%，同時證實了SLN概念在胃癌中也是可行的，特別是在EGC病例中。因此，準(zhǔn)確了解并掌握SLN的分布及性質(zhì)，對決定最小程度胃切除是至關(guān)重要的。對于EGC，根據(jù)SLN的性質(zhì)，我們可行更加個體化的胃功能保護，如腹腔鏡SLN清掃聯(lián)合ESD這種新的更為微創(chuàng)的方法，甚至可以保留整個胃的解剖生理功能。Youn等[26]一個單中心隊列研究表明EGC行腹腔鏡胃切除聯(lián)合前哨淋巴結(jié)清掃的術(shù)后生活質(zhì)量優(yōu)于常規(guī)腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)。因此，前哨淋巴結(jié)理論將為更精準(zhǔn)的保胃功能手術(shù)提供保障。

2.3 SGSG術(shù)式早在20世紀(jì)50～60年代就應(yīng)用于胃潰瘍的外科治療中；在20世紀(jì)末SG開始應(yīng)用于EGC的治療，作為不適合內(nèi)鏡下切除的EGC的補充手術(shù)選擇。然而，該術(shù)式同時保留了胃的賁門和幽門，對患者術(shù)后生活質(zhì)量有很大改善，可避免部分遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，遠(yuǎn)期營養(yǎng)缺乏相對少。其中，保留幽門的SG適應(yīng)證為：①胃中部cT1N0期胃癌；②病灶遠(yuǎn)端距幽門近端≥4 cm[5]。近年來，部分學(xué)者認(rèn)為保留賁門的SG適應(yīng)證為：①腫瘤分期：cT1N0；②腫瘤上緣距賁門≥4 cm；③切緣距賁門≥1.0 cm；④術(shù)中冰凍，明確切緣及淋巴結(jié)為陰性[27]。Ishikawa等[28]通過比較胃節(jié)段切除術(shù)(SG)與遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)(distal Gastrectomy, DG)治療EGC的結(jié)局，證實通過仔細(xì)選擇EGC患者，SG可以是一種安全有效的手術(shù)方式，效果可與DG相當(dāng)。值得注意的是，第5版日本胃癌診治指南指出，胃節(jié)段切除術(shù)作為一種研究性的手術(shù)方式，不推薦作為治療早期胃癌的常規(guī)手術(shù)開展。

2.4 PPG廣義上講PPG屬于胃節(jié)段性切除；早在1967年，Maki就提出保留幽門的胃切除術(shù)(PPG)，并應(yīng)用于胃潰瘍的治療中；PPG的適應(yīng)證主要為：術(shù)前評估為cT1N0且腫瘤位于胃中段1/3的早期胃癌，病灶下緣距幽門近端>4 cm[5]。然而，近年來也有學(xué)者指出，對于侵犯胃上部1/3的EGC，滿足腫瘤近端距食管胃結(jié)合部(esophagogastric junction,EGJ)≥3 cm，腫瘤遠(yuǎn)端邊緣距幽門>4cm，也同樣可以行PPG手術(shù)[29]。一項薈萃分析[30]包括4871例患者的21項研究證實，與DG相比，PPG具有相似的臨床效果，對EGC是一種可行且安全的手術(shù)選擇，PPG不僅可降低吻合口漏、早期傾倒綜合征、膽汁反流的風(fēng)險，還能防止總蛋白、白蛋白、血紅蛋白的缺乏以及體重的減輕；PPG的主要優(yōu)點是保留了幽門的正常解剖生理功能。Takeuchi等[23]研究認(rèn)為，與傳統(tǒng)的遠(yuǎn)端胃切除術(shù)相比，PPG在胃切除術(shù)后并發(fā)癥(如傾倒綜合征、膽汁反流性胃炎、體重減輕和營養(yǎng)不良)的發(fā)生率較低。Huang等[31]對比分析腹腔鏡輔助保留幽門胃切除術(shù)與腹腔鏡輔助遠(yuǎn)端胃切除術(shù)的術(shù)后生活質(zhì)量，證實腹腔鏡輔助保留幽門胃切除術(shù)在術(shù)后生活質(zhì)量、總蛋白和血紅蛋白上有優(yōu)勢，并推薦用于腫瘤位于胃中1/3的EGC。

2.5 PG近年來，胃底賁門癌的發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢，而靠近賁門的胃癌手術(shù)方式主要還是全胃切除食管空腸吻合，全胃切除后難免或多或少會造成遠(yuǎn)期的營養(yǎng)風(fēng)險，而PG保留了遠(yuǎn)端胃的解剖結(jié)構(gòu)與生理功能，術(shù)后營養(yǎng)整體情況優(yōu)于全胃切除。近端胃切除后消化道重建方式眾多，但各有利弊。第5版日本胃癌診治指南指出，早期胃上部癌，切除后保留遠(yuǎn)端1/2以上的殘胃；中國胃癌保功能專家共識指出，PG術(shù)式應(yīng)為：行近端胃切除后，保證切緣距腫瘤至少2 cm，殘胃容量至少為切除前容量的1/2，并行D1或D1+淋巴結(jié)清掃[32]。傳統(tǒng)PG術(shù)后消化道重建可致嚴(yán)重的胃食管反流，影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。因此，相繼出現(xiàn)了多種近端胃切除后的消化道重建方式，如食管-管型胃吻合、雙通道吻合(double tract reconstruction，DTR)、間置空腸吻合、食管殘胃側(cè)側(cè)吻合(SOFY，又稱Side Overlap吻合)、雙肌瓣吻合等[33]，起到了一定的抗反流作用。有薈萃分析關(guān)于1966～2019年行近端胃切除后消化道重建的29項研究結(jié)果[34]顯示，抗反流效果中反流性食管炎、吻合口狹窄、吻合口滲漏及殘留食物的發(fā)生率較高，但目前缺乏大樣本的臨床病例研究證實其最佳的抗反流重建術(shù)式。此外，一項關(guān)于592例EGC患者行近端胃切除雙通道吻合與全胃切除比較的薈萃分析[35]顯示，腹腔鏡近端胃切除與全胃切除術(shù)后臨床療效相當(dāng)，且腹腔鏡近端胃切除在預(yù)防維生素B12缺乏方面效果更好，也不會增加吻合口狹窄和反流性食管炎的風(fēng)險。

3 小結(jié)

胃癌的發(fā)病率、死亡率均較高，而EGC的病灶相對局限、分期較早、整塊切除率較高；因此EGC的早診斷、早治療對患者的整體預(yù)后非常重要。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，EGC內(nèi)鏡下治療具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低、恢復(fù)快、費用低等優(yōu)點，且療效相當(dāng)；但內(nèi)鏡下治療具有較低的整塊切除率、組織學(xué)完整切除率以及相對較高的復(fù)發(fā)率。而外科手術(shù)切除了原發(fā)病灶，徹底清掃了淋巴結(jié)，達到了根治效果，但切除范圍相對過度。因此，EGC選擇治療方式時，應(yīng)綜合考慮腫瘤位置、大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險等因素，做出最適合患者病情的最優(yōu)方案，為患者保留胃更多的解剖結(jié)構(gòu)與生理功能，以更好地提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，各種精準(zhǔn)先進的診療技術(shù)不斷應(yīng)用于臨床，EGC的治療方法也正朝著精準(zhǔn)化方向改變；加之保胃功能等理念相繼出現(xiàn)，EGC的治療也正朝著根治與保胃功能并重的方向發(fā)展。隨著EGC內(nèi)鏡下治療技術(shù)不斷發(fā)展，其已成為EGC的一線治療方式之一，且內(nèi)鏡治療后生活質(zhì)量較高，但對內(nèi)鏡醫(yī)生的操作要求較高。此外，外科對EGC的手術(shù)治療也正處于更為微創(chuàng)和個體化的發(fā)展中，從以前的強調(diào)根治到現(xiàn)在強調(diào)根治與保胃功能并重的理念不斷優(yōu)化，不僅突顯對EGC治療的積極，對患者術(shù)后生活質(zhì)量的重視，而且治療方案正朝著“更精準(zhǔn)、更微創(chuàng)、更個體化”的方向發(fā)展。