腫瘤疫苗納米佐劑的研究進(jìn)展

張莉莉，向韡，劉超*，劉剛**

（1. 廣西醫(yī)科大學(xué)廣西生物醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新中心，廣西組織器官修復(fù)醫(yī)用生物材料工程技術(shù)研究中心，廣西 南寧 530021；2. 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院, 分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心,福建 廈門 361102）

免疫療法是腫瘤治療的重要策略，其作用方式是通過誘導(dǎo)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，或逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境以增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤的清除。在調(diào)節(jié)先天性免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程中，樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）起著關(guān)鍵作用。DCs能夠激活初始免疫應(yīng)答及誘導(dǎo)免疫記憶，具有獨特的攝取和處理抗原的能力，可將腫瘤抗原遞送至引流淋巴結(jié)，并對抗原進(jìn)行交叉呈遞后激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），使其對表達(dá)相應(yīng)抗原蛋白的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用[1]。腫瘤疫苗正是利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，以達(dá)到清除或控制腫瘤的目的。盡管在過去數(shù)十年中研發(fā)了各種類型腫瘤疫苗，但腫瘤抗原免疫原性弱造成的免疫耐受、臨床試驗應(yīng)答率低等問題仍是當(dāng)前面臨的巨大挑戰(zhàn)。

隨著現(xiàn)代疫苗研發(fā)技術(shù)的成熟與進(jìn)步，新型疫苗佐劑的發(fā)展為有效解決上述難題提供了新的策略。根據(jù)作用機(jī)制可將疫苗佐劑分為2大類：免疫原性增強(qiáng)劑形式與藥物遞送載體形式。納米顆粒作為免疫原性增強(qiáng)劑刺激免疫系統(tǒng)引發(fā)免疫反應(yīng)；或作為藥物遞送載體即抗原遞送平臺，將抗原與免疫刺激物轉(zhuǎn)運至宿主免疫系統(tǒng)。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，通過納米藥物遞送系統(tǒng)將抗原與佐劑精準(zhǔn)遞送至免疫細(xì)胞已成為可能。這項技術(shù)有望加速腫瘤預(yù)防和治療性疫苗的開發(fā)。研究表明，功能化納米顆粒將抗原及佐劑靶向遞送至淋巴結(jié)，可在不降低安全性的情況下提高疫苗效力[2]。這種作用效率的提高得益于納米顆粒的表面積與體積的高比值，能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤抗原的高效裝載，提供足量刺激抗原呈遞細(xì)胞的抗原，進(jìn)一步通過在納米顆粒表面修飾抗體或其他靶向配體后可實現(xiàn)主動靶向特定的免疫細(xì)胞亞群，從而發(fā)揮更有效的抗原刺激效應(yīng)。與游離抗原相比，納米顆粒負(fù)載的抗原可引起更強(qiáng)勁的免疫反應(yīng)[3]。結(jié)合納米醫(yī)學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)及免疫學(xué)前沿成果開發(fā)有效、安全，且易于生產(chǎn)的納米載體疫苗是未來疫苗研發(fā)的最有前景的方向之一[4]。本文對近年來若干應(yīng)用于腫瘤疫苗研究中的納米佐劑進(jìn)行綜述，并對這些納米佐劑在腫瘤疫苗中的應(yīng)用前景進(jìn)行展望，以期為促進(jìn)納米醫(yī)學(xué)及腫瘤疫苗學(xué)的發(fā)展提供參考。

1 用于免疫調(diào)節(jié)的納米佐劑

納米技術(shù)不斷的發(fā)展激發(fā)了腫瘤疫苗領(lǐng)域研究者將具有佐劑效應(yīng)的材料制備成納米疫苗的興趣。功能化納米佐劑一方面可以提高抗原呈遞細(xì)胞對抗原的交叉呈遞能力；另一方面可以利用其本身可促進(jìn)激活免疫細(xì)胞的作用誘導(dǎo)高效的特異性免疫應(yīng)答。抗原與納米佐劑共同刺激免疫細(xì)胞，可最大限度地激活免疫應(yīng)答。

鋁佐劑是目前唯一獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)作為人類疫苗的佐劑。鋁佐劑可選擇性增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)，但無法有效誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)。Dong等[5]將氨基酚功能化的α-Al2O3制備成納米顆粒，可有效誘導(dǎo)自噬依賴性的抗原交叉呈遞，在體內(nèi)外誘導(dǎo)了顯著的T細(xì)胞增殖。

Luo等[6]將一種合成的含有叔胺與線性或環(huán)側(cè)鏈的聚合物納米顆粒PC7A作為納米佐劑，通過STING通路激活Ⅰ型干擾素刺激基因，具有強(qiáng)烈的免疫刺激作用。這種納米佐劑與抗原混合后形成一種簡單的納米疫苗，可誘導(dǎo)強(qiáng)勁的細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答，并在多種腫瘤模型動物實驗中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果。

多糖衍生物也被證明具有免疫活性。將其作為疫苗佐劑可以增強(qiáng)機(jī)體的天然免疫功能。多糖佐劑主要包括葡聚糖、甘露聚糖、殼聚糖及其衍生物等[7]。基于潛在的促炎特性，將殼聚糖制備納米顆粒并在表面修飾甘露糖基團(tuán)，通過包裹腫瘤細(xì)胞裂解物可靶向抗原呈遞細(xì)胞，促進(jìn)DCs對抗原攝取和呈遞，對腫瘤具有良好的治療及預(yù)防效果[8]。

Zhu等[9]報道了超微小金納米顆粒（4.5 nm）可直接穿透細(xì)胞質(zhì)激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性小體，促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生及微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubuleassociated protein 1 light chain 3，LC3）的降解，從而緩解LC3介導(dǎo)對NLRP3炎癥小體的抑制。該研究展示了金納米顆?？梢宰鳛橐呙缱魟?，顯著增強(qiáng)特異性抗體的產(chǎn)生。

某些生物材料組成的納米顆粒本身也可作為有效的免疫佐劑。類病毒顆粒（virus-like particles，VLPs）是病毒衍生的一種穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，通過基因融合或化學(xué)/肽鏈結(jié)合使其與腫瘤特異性抗原結(jié)合。VLPs可構(gòu)成強(qiáng)大而靈活的納米平臺。VLPs具有顆粒的性質(zhì)，可經(jīng)局部注射進(jìn)入淋巴結(jié)被DCs有效吞噬，隨后通過與內(nèi)體通路相關(guān)的轉(zhuǎn)運體進(jìn)入主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子（major histocompatibility complex classⅠ，MHC-Ⅰ）信號通路，可使抗原被交叉呈遞[10]。

Alam等[11]驗證了靶向DCs的VLPs作為疫苗載體可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫。結(jié)合了DCs特異性細(xì)胞黏附分子CD209的VLPs可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)DCs成熟和特異性免疫應(yīng)答，為疫苗接種提供一種有效的策略。CD209與VLPs的免疫原性相結(jié)合可能會成為一種增強(qiáng)腫瘤預(yù)防性和治療性的策略。

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2 用于藥物遞送的納米佐劑

另一類納米佐劑在疫苗中發(fā)揮著抗原或免疫制劑遞送、緩釋的功能。通過將生物材料或者無機(jī)、有機(jī)復(fù)合物制備成的各種類型納米粒子可通過吸附、連接、包裹、穿插等方式將免疫刺激分子和相關(guān)抗原協(xié)同運送至目標(biāo)組織器官與細(xì)胞。以下根據(jù)這類納米佐劑的主要成分進(jìn)行分類描述。

2.1 金屬與無機(jī)物

多種金屬與無機(jī)物通過靜電、疏水作用吸附抗原，發(fā)揮抗原儲存庫效應(yīng)。它們作為載體在疫苗領(lǐng)域的應(yīng)用極具潛力。

碳易被合成各種形狀的納米結(jié)構(gòu)，如納米管、納米棒、介孔球體等。此類納米顆?？赏ㄟ^多種機(jī)制進(jìn)入各種類型的細(xì)胞。在過去的幾十年，研究者對碳納米顆粒用于藥物遞送進(jìn)行了大量的研究。有研究將單壁碳納米管作為抗原載體，通過偶聯(lián)抗原肽后，與免疫佐劑Titer Max混合制備成疫苗，在免疫動物后產(chǎn)生了高滴度的特異性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）應(yīng)答[12]。隨后有研究制備了氧化的多壁碳納米管（multi-wall carbon nanotubes，MWCNTs）。氧化后的碳納米管具有大量含氧基團(tuán)，使其具有親水特性，因而具有良好的分散性；氧化的MWCNTs可提供大量的附著位點，使抗原與佐劑以非共價鍵的方式吸附于管壁上，作為抗原庫可使疫苗發(fā)揮持久作用，誘導(dǎo)強(qiáng)勁的CD4+及CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，接種疫苗后顯著抑制了腫瘤的發(fā)展[13]。在另一項研究中，氧化石墨烯作為抗原的遞送平臺，也誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫反應(yīng)[14]。

基于磷酸鈣合成的納米材料因其生物相容性和生物降解性也被應(yīng)用于腫瘤納米疫苗研究領(lǐng)域。這種材料具有多孔性，可增加免疫刺激物的裝載。磷酸鈣在微酸性環(huán)境下溶解后不僅使得裝載物得以釋放，并且產(chǎn)生的Ca2+和 PO43-為無毒成分。磷酸鈣這些特性使其作為納米佐劑在遞送免疫刺激物的應(yīng)用方面具有強(qiáng)大的吸引力。有研究團(tuán)隊成功開發(fā)了一種基于甘露糖修飾的脂質(zhì)磷酸鈣納米顆粒疫苗，通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境增加了疫苗的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而有效抑制了晚期腫瘤的生長[15]。

此外，利用陽離子物質(zhì)修飾無機(jī)或者金屬納米顆粒，通過吸附作用負(fù)載DNA和siRNA等核酸結(jié)構(gòu)，可實現(xiàn)在體內(nèi)將核酸疫苗靶向遞送至DCs，并誘導(dǎo)持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答[16-18]?；诮鸺{米顆粒極其穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，研究者可以對納米顆粒的大小、形狀和聚集狀態(tài)進(jìn)行調(diào)控。Zhang等[19]以陽離子型的金納米顆粒作為核心，吸附陰離子型的免疫佐劑PolyIC制備新的納米平臺，精氨酸修飾的抗原經(jīng)逐層沉積在金納米顆粒的表面形成多層的聚電解質(zhì)薄膜；通過調(diào)整沉積循環(huán)次數(shù)，可直接控制佐劑與抗原組合的比例和濃度。

無機(jī)物制備載體有易成型和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的獨特優(yōu)勢。使用不同方式對其進(jìn)行修飾時，它們特定的納米形態(tài)不易被破壞，但其局限性在于大多需要進(jìn)行表面官能團(tuán)的修飾，或者包覆后才能將目標(biāo)物搭載，需要添加大量的修飾物來增加裝載率，故可能會增加疫苗制備的復(fù)雜性以及額外毒性。多項研究將無機(jī)物和有機(jī)物結(jié)合制備納米復(fù)合材料，在免疫治療上具有更優(yōu)越的性能。由金屬陽離子或團(tuán)簇與有機(jī)橋接配體的配位形成的金屬-有機(jī)骨架納米顆粒（metal-organic frameworks，MOFs）是一種先進(jìn)優(yōu)良的載體材料，具有毒性低、包封效率高、合成條件適中等優(yōu)點[20]。有研究基于MOFs的納米顆粒制備原位腫瘤疫苗，用于光治療后的抗腫瘤免疫治療中，并展示了其在未來的臨床轉(zhuǎn)化潛力[21]。

2.2 高分子聚合物

高分子生物材料具有良好的生物相容性和生物降解性。目前基于聚乳酸-羥基乙酸（polylacticco-glycolic acid，PLGA）、聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、聚乳酸（polylactic acid，PLA）及其衍生物的高分子聚合物納米遞送系統(tǒng)被廣泛研究與開發(fā)。高分子納米微粒可通過親水與疏水的作用制備或包覆多種藥物，并實現(xiàn)藥物緩釋的作用。

PLGA是FDA批準(zhǔn)的一種生物可降解聚合物，具有良好的成顆粒性能。多項研究將PLGA作為納米核心負(fù)載藥物，并廣泛應(yīng)用于藥物控釋產(chǎn)品的開發(fā)中[22]。有研究者利用PEG衍生物制備了AlO(OH)聚合物納米顆粒，聯(lián)合佐劑CPG可發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用[23]。

一些聚合物本身所具有的特定性能，或不同納米形態(tài)特征也賦予了其在疫苗平臺應(yīng)用中的獨特性。Xu等[24]利用胍基苯甲酸具有的在細(xì)胞質(zhì)中遞送蛋白及核酸的能力，將其作為蛋白抗原載體，以促使DCs對抗原進(jìn)行有效的交叉呈遞。通過聯(lián)合CpG佐劑與程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抗體，胍基苯甲酸納米疫苗平臺顯示出良好的抗腫瘤效果。

有研究者開發(fā)了一種可注射水凝膠，為腫瘤疫苗提供了有效的可持續(xù)釋放平臺。皮下注射后局部釋放的納米級多聚物可使抗原物質(zhì)被DCs內(nèi)化，并能有效控制免疫調(diào)節(jié)因子的釋放，招募DCs的能力比傳統(tǒng)的同類產(chǎn)品提高6倍[25]。

除納米顆粒、水凝膠的形式，這些聚合物還可以制備成膠束、樹枝狀大分子的形式。聚合物膠束具有制備簡單、易于修飾以及可同時裝載多種藥物的特點。在腫瘤疫苗應(yīng)用中，由于其粒徑較小，容易滲透至淋巴結(jié)內(nèi)，有利于腫瘤抗原和免疫佐劑的遞送。Jiang等[26]通過將抗原與兩親性聚組氨酸-聚乙二醇[poly(L-histidine)-poly(ethylene glycol)，PLH-PEG]偶聯(lián)，創(chuàng)建了一種新的pH/氧化還原雙敏感膠束腫瘤納米疫苗（ovalbumin-loaded pH/redox dual-sensitive micellar vaccine，OLM-D）。OLM-D可以加速抗原從溶酶體逃逸，提高抗原交叉呈遞，從而增強(qiáng)腫瘤疫苗的治療效果，這對腫瘤納米疫苗的設(shè)計具有指導(dǎo)意義[26]。

2.3 脂質(zhì)載體與仿生膜囊泡

脂質(zhì)體屬于新型靶向給藥系統(tǒng)，是一種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)和通透性的磷脂雙分子囊泡。脂質(zhì)體或改性的類脂質(zhì)體作為靶向載體已成為近年來研究熱點。它們的低毒性也推動了研究者利用脂質(zhì)體作為疫苗載體的研究。目前已開展一系列針對脂質(zhì)體腫瘤疫苗有效性與安全性的臨床試驗[27]。

有研究利用磷脂、高密度脂蛋白組裝成納米圓盤，可以將佐劑與抗原肽嵌入其中，制備了個性化腫瘤疫苗[28]。此外，一些單層脂質(zhì)體經(jīng)過聚合物修飾后可優(yōu)化其性能。Yuba等[29]使用具有羧基基團(tuán)的聚環(huán)氧丙醇衍生物修飾而形成pH響應(yīng)的脂質(zhì)體，促進(jìn)了抗原的細(xì)胞質(zhì)遞送，并且可誘導(dǎo)DCs的MHCⅠ類分子介導(dǎo)的抗原呈遞，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答。在該課題組近期研究中，通過納入具有生物活性的多糖，使脂質(zhì)體靶向抗原呈遞細(xì)胞的表面受體，在免疫動物后引起了較強(qiáng)的抗原特異性免疫反應(yīng)和抗腫瘤作用[30]。在過去的十幾年里，有許多研究專注于使用聚電解質(zhì)制備多層膜的囊泡，以優(yōu)化單層脂質(zhì)體囊泡封裝能力，實現(xiàn)抗原與佐劑的共包封[19,31-34]。

外泌體是一種備受關(guān)注的源于質(zhì)膜的胞外脂質(zhì)囊泡，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的衍生物，在特定的細(xì)胞之間介導(dǎo)通信，也可以在免疫應(yīng)答中發(fā)揮多樣化的作用。有研究表明，單次注射來自成熟DCs攜帶抗原的外泌體可誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞應(yīng)答[35]。從M1型巨噬細(xì)胞中獲取的類外泌體納米囊泡可以使M2TAMs重新極化為M1型巨噬細(xì)胞，可抑制腫瘤的增長，并增強(qiáng)免疫檢查點抑制劑的治療效果[36]。將外泌體作為疫苗開發(fā)的工具具有廣闊前景，但仍然面臨一些挑戰(zhàn)，其中包括來自不同細(xì)胞衍生外泌體的表征及純化技術(shù)有待進(jìn)一步發(fā)展。

細(xì)胞膜作為天然的膜抗原載體，其衍生的人工囊泡在抗原遞送中有著重要作用。Zhang等[37]通過基因工程技術(shù)將病毒抗原定向表達(dá)在細(xì)胞膜上，制備了擬病毒囊泡疫苗。腫瘤細(xì)胞膜含有大量的免疫原性抗原，腫瘤細(xì)胞膜用于制備納米囊泡，可被用于激發(fā)特異性免疫反應(yīng)。Yang等[38]用甘露糖修飾的PLGA納米核心裝載免疫調(diào)節(jié)劑，通過利用富含腫瘤特異性抗原的腫瘤細(xì)胞膜進(jìn)行包裹，所制備的納米疫苗增強(qiáng)了DCs等抗原呈遞細(xì)胞的攝取，觸發(fā)了強(qiáng)勁的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在另一項研究中，研究者在腫瘤細(xì)胞膜囊泡表面包裹一層PEG以增強(qiáng)膜納米囊泡在血清中的穩(wěn)定性，通過與αPD-1抗體的聯(lián)合治療，63%腫瘤動物模型得到治愈，且誘導(dǎo)了有效的保護(hù)性免疫[39]。Ye等[40]將腫瘤細(xì)胞膜納米囊泡摻入含有免疫佐劑的熱敏水凝膠中，包埋于皮膚組織，可持續(xù)刺激免疫反應(yīng)，并減少外科手術(shù)后腫瘤向其他器官轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。這或許提示了未來個體化腫瘤疫苗發(fā)展及在臨床應(yīng)用的一個方向。

3 用于聯(lián)合治療的納米佐劑

單一療法治療后，腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)成為另一嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。已有大量研究將基于各種生物材料的納米顆粒作為免疫治療的輔助工具，并將其發(fā)展為新型納米制劑，與腫瘤局部治療聯(lián)合使用。在腫瘤聯(lián)合治療中，開發(fā)多功能納米制劑來實現(xiàn)多種治療藥物的靶向、有效的遞送，實現(xiàn)一體化的治療成為趨勢。

Yang等[41]報道了一種“多功能一體”的pH響應(yīng)智能納米囊泡，不僅可以作為聯(lián)合治療的納米載體，還可通過凋亡前的鈣網(wǎng)蛋白暴露導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡來激活宿主的免疫功能。多功能制劑可實現(xiàn)多種療法的聯(lián)合使用，引起級聯(lián)免疫反應(yīng)，顯著提高治療效果，是聯(lián)合免疫治療方案的一種優(yōu)化。Xu等[42]開發(fā)了一種尺寸為80 nm、孔徑為5 ~ 10 nm的可生物降解的二氧化硅納米顆粒，可將CpG佐劑、光敏劑注入納米顆粒內(nèi)部，在表面通過二硫鍵偶聯(lián)腫瘤新抗原，并攜帶放射性標(biāo)記物后，將其作為聯(lián)合免疫治療的多功能納米平臺。通過正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(shù)引導(dǎo)光動力治療和基于新抗原的腫瘤免疫治療。在臨床試驗研究中，研究者觀察到腫瘤消融治療后腫瘤細(xì)胞碎片可引發(fā)抗腫瘤免疫效應(yīng)，受到這些發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，提出了一種聯(lián)合光熱治療、佐劑和免疫檢查點阻斷的策略，在腫瘤熱消融后通過使用能促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的制劑來抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[43]。有研究將一種以PLGA為核心表面引入多種基團(tuán)的納米顆粒，在放射治療后，通過非共價和共價的相互作用捕獲腫瘤抗原形成原位腫瘤疫苗，激活強(qiáng)勁的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，展示出顯著的抗腫瘤效果[44]。

4 結(jié)語與展望

基于納米佐劑的疫苗系統(tǒng)顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，但納米佐劑在臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化過程中依舊面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，納米佐劑如何高效地將免疫刺激物轉(zhuǎn)載遞送至體內(nèi)淋巴器官或淋巴細(xì)胞；局部注射是否能避免免疫刺激物發(fā)生全身播散后導(dǎo)致的毒性；納米顆粒在體內(nèi)對機(jī)體各個系統(tǒng)產(chǎn)生的安全性問題也有待解決。對于納米佐劑與免疫細(xì)胞或器官的具體作用分子機(jī)制，佐劑與抗原劑量的關(guān)系，特定腫瘤類型與納米佐劑類型間的選擇，疫苗佐劑與治療藥劑的組合等復(fù)雜問題仍然需要更深入的研究。當(dāng)前，納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展為腫瘤疫苗的開發(fā)提供了許多新技術(shù)的參考，納米佐劑以不同方式增強(qiáng)癌癥免疫療法。這些納米佐劑可很大程度上增強(qiáng)裝載物對免疫細(xì)胞與免疫器官的靶向遞送。對于目前主要側(cè)重于誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫的治療方法，基于納米佐劑合成的腫瘤納米疫苗從策略上提供了巨大的實現(xiàn)可能性。鑒于納米疫苗研發(fā)經(jīng)驗的積累以及免疫治療臨床成功案例在不斷地增加，可以預(yù)見的是，新一代具有突破性的腫瘤疫苗已經(jīng)不再遙遠(yuǎn)。