鐵死亡納米制劑在腫瘤治療應(yīng)用中的研究進(jìn)展

季鵬，張雅潔，潘浩，葛凱悅，曹高潔，朱興宇，吳正紅

（1.泰州學(xué)院醫(yī)藥與化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 泰州225300；2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京211198）

通過動(dòng)物和細(xì)胞水平的研究，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞存在多種死亡方式，如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、鐵死亡等。細(xì)胞凋亡通過殺死腫瘤細(xì)胞抑制癌癥發(fā)生，化療即利用細(xì)胞凋亡與癌癥之間的關(guān)系破壞腫瘤，并將其標(biāo)記為死亡。細(xì)胞焦亡是由半胱天冬氨酸蛋白酶家族蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。炎性體在細(xì)胞焦亡中起調(diào)控作用。焦亡使腫瘤細(xì)胞生長減慢，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其與胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、皮膚癌、惡性間質(zhì)瘤等關(guān)系密切[1]。這2種細(xì)胞死亡方式是通過直接或間接促進(jìn)細(xì)胞死亡而有效殺死癌細(xì)胞[2]。但久之，癌細(xì)胞會(huì)通過喪失凋亡機(jī)制或變異增強(qiáng)抗凋亡信號(hào)來減輕損傷，從而產(chǎn)生耐藥性[3]。近年來，通過激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境下抗腫瘤免疫力，以發(fā)揮抗腫瘤作用的免疫療法成為一種具有良好應(yīng)用前景的治療方式，但其會(huì)造成自身免疫過激，引起潛在的毒性以及腫瘤免疫逃逸。因此，探索新型腫瘤治療方法迫在眉睫。

2012年Dixon等[4]首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了一種新型細(xì)胞死亡方式——鐵死亡（ferroptosis）。不同于傳統(tǒng)意義的細(xì)胞凋亡和壞死，鐵死亡是由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化物過量累積導(dǎo)致氧化還原失衡引起的細(xì)胞死亡方式。鐵死亡可通過促進(jìn)芬頓反應(yīng)、谷氨酰胺分解代謝、多不飽和脂肪酸代謝等方式調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡[5]。此外，納米技術(shù)的快速發(fā)展也為鐵死亡藥物提供了新的應(yīng)用前景。納米制劑可顯著提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，使藥物在穩(wěn)定劑作用下分散于介質(zhì)（通常為水）中，再利用高壓均質(zhì)或控制析晶等納米化技術(shù)形成藥物納米膠體分散體系。納米制劑具有載藥量高，比表面積大，與生物膜黏附時(shí)間長以及易于產(chǎn)業(yè)化等特點(diǎn)，可以提高其口服生物利用度，改善體內(nèi)分布。隨著鐵死亡機(jī)制和納米技術(shù)研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)納米載體負(fù)載鐵死亡誘導(dǎo)劑可有效抑制癌細(xì)胞分化、遷移以及減少耐藥性，這為乳腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、鼻咽癌等癌癥治療提供了新思路[6]。

雖然當(dāng)前基于鐵死亡的納米制劑研究發(fā)展迅速，并取得了一定成果，如索拉非尼（sorafenib，SRF）、順鉑以及多藥聯(lián)合治療等，但是也存在諸多問題，如缺乏靶向性，尺寸小易進(jìn)入血腦屏障造成潛在毒性，藥物載藥量小，生物利用度低等。本文綜述了鐵死亡及納米藥物最新研究進(jìn)展，以期為安全高效的鐵死亡藥物研發(fā)提供借鑒。

1 鐵死亡的概念

2001—2003年，斯托克韋爾實(shí)驗(yàn)室完成的一項(xiàng)化合物篩選實(shí)驗(yàn)篩選出可以設(shè)計(jì)殺死腫瘤細(xì)胞（攜帶RAS突變體）而不會(huì)殺死其同源親本的前體。通過這一實(shí)驗(yàn)，對(duì)鐵死亡的相關(guān)研究開始得到發(fā)展。鐵死亡經(jīng)典激動(dòng)劑伊拉斯?。‥rastin）、RSL3和能夠致使RAS突變的BeJLR細(xì)胞也在2003和2008年被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。但直到2012年，人們才正式用“鐵死亡”一詞來描述這種由伊拉斯汀誘導(dǎo)的鐵依賴、非凋亡形式的細(xì)胞死亡。Wan等[7]在對(duì)鐵死亡進(jìn)行深入研究后，總結(jié)了鐵死亡的3項(xiàng)特征，即谷胱甘肽過氧化物酶-4（glutathione peroxidase 4，GPX4）修復(fù)脂質(zhì)過氧化物能力的喪失、氧化還原活性鐵的累積和含多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）磷脂的氧化。其中的第3項(xiàng)特征是鐵死亡的主要驅(qū)動(dòng)因素。因此，調(diào)節(jié)第3項(xiàng)特征過程的分子可能誘導(dǎo)或抑制鐵死亡。

除了這些特征分子外，鐵死亡還表現(xiàn)出區(qū)別于其他類型細(xì)胞死亡的形態(tài)特征：在凋亡中不誘導(dǎo)染色質(zhì)凝集或凋亡小體形成；在壞死性鐵死亡中不發(fā)生質(zhì)膜破裂；在自噬中不引起雙膜自溶體形成；在焦性鐵死亡中不引起質(zhì)膜破裂或?qū)е戮€粒體收縮和線粒體膜密度增加等[8]。鐵死亡除了具有特殊的形態(tài)特征外，還具有鐵積累、脂質(zhì)過氧化等獨(dú)特的生化特征。

基于對(duì)鐵死亡的研究，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了鐵死亡涉及多種病理過程，如肝臟、心臟和腎臟的缺血再灌注損傷、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病[9-10]。目前已經(jīng)在多種不同類型腫瘤患者中觀察到了鐵死亡現(xiàn)象，包括乳腺癌[11]、胃癌[12]、肺癌[13]和胰腺癌[14]等。這為惡性腫瘤的治療提供了一種新方法。

2 鐵死亡與癌癥的關(guān)系

目前，一些化療藥物在臨床癌癥治療中取得了成功。但由于癌細(xì)胞遺傳物質(zhì)變化，對(duì)現(xiàn)有化療藥物的耐藥性逐漸增強(qiáng)，這對(duì)于癌癥的治療仍是嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)，許多耐藥腫瘤細(xì)胞通過維持間葉細(xì)胞狀態(tài)來減少化療藥物的損傷，但是鐵死亡誘導(dǎo)劑可以通過誘導(dǎo)耐藥腫瘤細(xì)胞繞過細(xì)胞凋亡通路，直接發(fā)生鐵死亡。這是鐵死亡誘導(dǎo)劑在治療癌癥方面相比其他化療藥物的一大優(yōu)勢(shì)。大量研究證實(shí)，鐵死亡在殺傷腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤生長中起著關(guān)鍵作用，如鐵死亡是非小細(xì)胞肺癌[15]、乳腺癌[11]、白血病[16]、胰腺癌[17]等多種腫瘤細(xì)胞的致死原因。因此，鐵死亡誘導(dǎo)可能是一種新的癌癥治療策略。

目前，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)了一些鐵死亡藥物，如SRF、磺胺法拉嗪和納米氧化鐵用于臨床治療，但像SRF這類可以在多種癌癥中誘導(dǎo)鐵死亡的臨床藥物相對(duì)較少[18]。此外，體內(nèi)HT-1080細(xì)胞的異種移植模型中發(fā)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑（伊拉斯汀、哌嗪伊拉斯素和RSL3）也可以抑制腫瘤生長?？傊谂R床癌癥治療中，尋找更多可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的高效藥物，特別是誘導(dǎo)耐藥腫瘤細(xì)胞鐵死亡藥物已經(jīng)迫在眉睫。

3 鐵死亡在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制

3.1 促進(jìn)芬頓反應(yīng)

芬頓反應(yīng)（Fenton reaction）的實(shí)質(zhì)是二價(jià)鐵離子（Fe2+）催化過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2），產(chǎn)生有毒的羥基自由基（· OH），從而引發(fā)細(xì)胞脂質(zhì)過氧化。雖然這種鐵依賴性的細(xì)胞內(nèi)化學(xué)反應(yīng)可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長，但是腫瘤細(xì)胞內(nèi)的過氧化氫、鐵離子濃度普遍較低，無法發(fā)揮顯著的鐵死亡誘導(dǎo)作用。因此，有研究者根據(jù)這一不足制備出芬頓反應(yīng)激活劑，可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)引發(fā)高效的芬頓反應(yīng)。Zheng等[19]將p53（抑癌因子）嵌入到金屬框架中，這不僅可以引發(fā)芬頓反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧化反應(yīng)，也可以介導(dǎo)旁觀者效應(yīng)，引起周圍癌細(xì)胞發(fā)生高效鐵死亡。

3.2 抑制腫瘤細(xì)胞中的Xc-系統(tǒng)/谷胱甘肽過氧化物酶-4

Xc-系統(tǒng)是一種由胱氨酸-谷氨酸構(gòu)成的反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由輕鏈亞基（SLC3A2）和重鏈亞基（SLC7A11）組成。它可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外L-胱氨酸和細(xì)胞內(nèi)L-谷氨酸在細(xì)胞膜處的交換，生成谷胱甘肽[20]。谷胱甘肽對(duì)于保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡誘導(dǎo)劑伊拉斯汀可以通過抑制Xc-系統(tǒng)直接抑制細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成，降低GPX4反應(yīng)物濃度，以此促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累，最終誘導(dǎo)鐵死亡。除了通過抑制Xc-系統(tǒng)來間接抑制GPX4活性外，還可以采用直接抑制GPX4活性的方式?，F(xiàn)有的失活GPX4的方法主要包括向腫瘤靶向遞送GPX4的小分子抑制劑和具有GPX4抑制功能的納米載體。Feng等[21]將SRF包裹于納米載體中，再將Fe3+和單寧酸分別配位到載SRF的納米載體表面，制備出SFT-MB納米粒。在腫瘤酸性環(huán)境中響應(yīng)并釋放出Fe3+，進(jìn)而被單寧酸還原成Fe2+，從而維持鐵離子不斷向亞鐵離子轉(zhuǎn)變的氧化還原過程，可保證Fe2+的持續(xù)性供應(yīng)，并協(xié)同SRF促進(jìn)芬頓反應(yīng)。

3.3 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化水平

脂質(zhì)過氧化是鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵，主要來源于膜磷脂中受氧化刺激的PUFA[22-23]。通過將PUFA氧化，可形成脂質(zhì)過氧化物。在ROS的作用下，脂質(zhì)過氧化物可形成脂質(zhì)自由基，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，引起細(xì)胞損傷。而且，這些自由基可以轉(zhuǎn)移PUFA中的質(zhì)子，引發(fā)新一輪的脂質(zhì)氧化，進(jìn)一步傳遞氧化損傷。此外，脂質(zhì)ROS水平還可通過親脂氧化劑進(jìn)行提高。如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶能夠刺激Erastin以加速細(xì)胞內(nèi)ROS的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。此外，除了誘導(dǎo)芬頓反應(yīng)和抑制GPX4外，通過在癌細(xì)胞內(nèi)外源遞送PUFA加速脂質(zhì)過氧化物也是增強(qiáng)鐵死亡作用以治療癌癥的有效策略[24]。

4 鐵死亡納米技術(shù)在癌癥治療中的應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)，通過納米載體負(fù)載鐵死亡誘導(dǎo)劑可以有效降低遞藥系統(tǒng)毒性，克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性，并顯著提高針對(duì)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡作用[25]。新興的納米醫(yī)學(xué)療法即基于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS的過量積累和脂質(zhì)過氧化，主要包括：1）觸發(fā)或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的芬頓反應(yīng)[26-27]；2）抑制GPX4在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)[21,28]；3）腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化的外源性調(diào)節(jié)[29-30]。這些方法主要涵蓋了觸發(fā)鐵死亡的2個(gè)關(guān)鍵因素：細(xì)胞內(nèi)ROS水平和脂質(zhì)過氧化。隨著納米醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，多樣化的多功能性納米材料能夠發(fā)揮生成H2O2，清除谷胱甘肽，以及提供芬頓反應(yīng)催化劑等功能[31]。此外，一些含鐵元素納米材料本身也可誘導(dǎo)鐵死亡，從而協(xié)同藥物實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的增效殺傷。這類能誘導(dǎo)鐵死亡的納米材料制成的藥物被稱為鐵死亡納米制劑。Gao等[32]根據(jù)腫瘤微環(huán)境具有弱酸性、低氧和高濃度的谷胱甘肽等生理特性設(shè)計(jì)出腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)型的Fe3O4納米粒。該納米粒到達(dá)腫瘤部位后，在谷胱甘肽的作用下，F(xiàn)e3+會(huì)被還原成Fe2+，并與H2O2生成· OH，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS的水平，從而誘發(fā)鐵死亡。如今，多種治療方法的聯(lián)合對(duì)于癌癥具有更強(qiáng)的治療效果，如光熱療法、饑餓療法、免疫療法與鐵死亡療法的結(jié)合[33-34]。根據(jù)不同腫瘤鐵死亡發(fā)生的特點(diǎn)，對(duì)可用于鐵死亡治療的納米制劑以及與傳統(tǒng)療法的聯(lián)合治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

4.1 乳腺癌治療

乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的一種惡性腫瘤，是威脅女性健康的惡疾。目前，已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道鐵死亡納米制劑與傳統(tǒng)療法的聯(lián)合治療對(duì)乳腺癌細(xì)胞有著較為理想的抑制增殖效果。Zhu等[35]將一種化療激素藥物康普立停A4（Azo-CA4）裝載入上轉(zhuǎn)換納米顆粒（upconversion nanoparticles，UCNPs）中。在異種移植乳腺癌的小鼠模型評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，近紅外光輻射下的Azo-CA4會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，從而引起UCNPs微管破裂，釋放出Azo-CA4，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長周期出現(xiàn)阻滯。另外，將近紅外光轉(zhuǎn)換成紫外光的同時(shí)，UCNPs又可誘導(dǎo)Fe3+還原為Fe2+，從而促進(jìn)了脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡。該研究證實(shí)了光熱療法與鐵死亡納米制劑聯(lián)合治療對(duì)乳腺癌的治療效果較好。該制劑的突出之處在于巧妙利用近紅外光和紫外光的轉(zhuǎn)換，分別使藥物Azo-CA4和UCNPs各自發(fā)揮藥效，并實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗癌作用。由于鐵死亡抗腫瘤機(jī)制的特性，近紅外光照射下Azo-CA4納米載體可以延長動(dòng)物的生存時(shí)間。同樣，凋亡分析顯示裝載Azo-CA4的納米載體在誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡方面具有更強(qiáng)的能力。由于Azo-CA4在控制微管動(dòng)力學(xué)中具有構(gòu)象依賴的活性，因此這種設(shè)計(jì)可以使藥物集中作用于腫瘤部位，而不會(huì)對(duì)健康器官產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。

除了光熱療法與鐵死亡納米制劑協(xié)同作用外，免疫療法與鐵死亡納米制劑的聯(lián)合作用也能對(duì)乳腺癌發(fā)揮理想的治療效果。Zhang等[36]構(gòu)建了一種仿生的Fe3O4磁小體（Pa-M/Ti-NC），采用白細(xì)胞膜包裹Fe3O4磁性納米粒，并將TGF-β抑制劑（TGF-β inhibitor，Ti）載在膜內(nèi)，PD-1抗體（PD-1 antibody，Pa）錨定在納米粒的外表面。靜脈注射給藥后，F(xiàn)e3O4磁性納米粒可實(shí)現(xiàn)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）診斷與納米藥物示蹤。在腫瘤部位，Ti和Pa可以協(xié)同產(chǎn)生免疫原性微環(huán)境，由此提高癌細(xì)胞內(nèi)H2O2水平；并且Fe3+被還原成Fe2+。在Fe2+的催化作用下，H2O2可產(chǎn)生毒性· OH并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞鐵死亡。而腫瘤抗原的暴露又可提高微環(huán)境的免疫原性。該制劑創(chuàng)新性設(shè)計(jì)基于營造免疫原性微環(huán)境來提高胞內(nèi)H2O2水平，進(jìn)而通過還原反應(yīng)得到大量Fe2+，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡，最終實(shí)現(xiàn)鐵死亡與免疫調(diào)節(jié)相互促進(jìn)，達(dá)到了理想的聯(lián)合抗腫瘤效果。該研究結(jié)果中不難發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與免疫調(diào)節(jié)相互促進(jìn)使得工程磁小體治療效果明顯，且很少出現(xiàn)異常。這表明工程磁小體可以作為一個(gè)具有較高安全性和性能的抗癌治療方式。

4.2 肝癌治療

肝癌是發(fā)病率排名第六的惡性腫瘤，也是全球第四大腫瘤相關(guān)死亡原因。目前，SRF是臨床上針對(duì)肝癌治療常用的有效藥物。然而，單純使用SRF治療肝癌效果有限。為此，F(xiàn)eng等[21]將Fe3+和單寧酸配位到載SRF的納米載體表面，制備了SFTMB納米粒并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示該制劑能充分利用肝癌中的酸性微環(huán)境。通過攜帶還原劑單寧酸以及外源性的Fe3+，既通過還原反應(yīng)獲得Fe2+，進(jìn)而使H2O2反應(yīng)生成· OH殺傷腫瘤細(xì)胞，又釋放SRF誘導(dǎo)其發(fā)生鐵死亡，并通過單寧酸將芬頓反應(yīng)的產(chǎn)物之一Fe3+源源不斷地還原成Fe2+，實(shí)現(xiàn)了循環(huán)性的誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，極大地提高了治療癌癥的效果。這種多功能納米粒SFT-MB的設(shè)計(jì)以干預(yù)腫瘤鐵代謝增強(qiáng)鐵死亡，而達(dá)到強(qiáng)烈抑制腫瘤增殖的目的。與SRF給藥組相比，SFT-MB在處理細(xì)胞后，大量細(xì)胞失去了細(xì)胞的完整性，這表明納米粒SFT-MB有著更強(qiáng)的腫瘤抑制效果。

除直接供應(yīng)外源鐵離子加速芬頓反應(yīng)的鐵基納米材料外，還有一系列不含鐵的納米材料通過利用內(nèi)源性鐵來誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞死亡。Wang等[30]報(bào)道了一種通過“一鍋法”合成的精氨酸修飾的錳摻雜硅納米粒（arginine-rich manganese silicate nanobubbles，AMSNs）。研究者將阿霉素（adriamycin，DOX）載入AMSNs并注入人肝癌細(xì)胞Huh7腫瘤異種移植裸鼠體內(nèi)評(píng)價(jià)藥效，發(fā)現(xiàn)AMSNs/DOX組相比AMSNs組以及游離DOX組而言，對(duì)腫瘤的抑制率最高。由此證明，它能使GPX4失活進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。與傳統(tǒng)納米顆粒相比，以精氨酸為基礎(chǔ)建立的超薄表面覆蓋層和納米氣泡結(jié)構(gòu)顯著提高了AMSNs的谷胱甘肽耗盡效率，從而使GPX4高效滅活腫瘤細(xì)胞。該研究結(jié)果顯示，不同于以往報(bào)道的錳基納米材料在腫瘤治療中只提供了消耗GSH的輔助功能這一說法，合理設(shè)計(jì)的AMSNs可直接在體內(nèi)外誘導(dǎo)鐵死亡，獲得高效的腫瘤靶向治療。

4.3 肺癌治療

原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，主要起源于氣管、支氣管和肺的惡性腫瘤。它是當(dāng)今世界上發(fā)病率和死亡率增長最快，對(duì)人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。生物體內(nèi)存在一種內(nèi)源性氧化還原酶——葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GOD）。它可以專一且高效地催化β-D-葡萄糖形成葡萄糖酸和H2O2，H2O2又會(huì)和Fe2+反應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。腫瘤的生長需要葡萄糖供應(yīng)ATP以獲得能量，而GOD可以消耗腫瘤中大量的葡萄糖切斷腫瘤營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，阻礙腫瘤血管生長，因此被稱為腫瘤的“饑餓療法”。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合鐵死亡和“饑餓療法”為肺癌的治療提供了一條新思路。Li等[37]報(bào)道了一種負(fù)載GOD的納米聚合物膠束（theraNR），在腫瘤酸性微環(huán)境下能特異性增加膠束的通透性，從而使theraNR能到達(dá)腫瘤部位，釋放出GOD。GOD可以催化葡萄糖生成H2O2；生成的H2O2將在細(xì)胞內(nèi)源性鐵的作用下轉(zhuǎn)化為ROS，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)葡萄糖被消耗，無法獲取能量，抑制了腫瘤的生長。不同于一般納米制劑，該制劑利用腫瘤的酸性微環(huán)境，開創(chuàng)性地實(shí)現(xiàn)了增加膠束通透性，使其能到達(dá)腫瘤部位，一定程度上達(dá)到了“靶向”效果，通過納米膠束攜帶的GOD，既大量消耗了腫瘤細(xì)胞的能量物質(zhì)葡萄糖，又利用生成的H2O2與內(nèi)源性鐵誘導(dǎo)鐵死亡，實(shí)現(xiàn)了鐵死亡與“饑餓療法”的聯(lián)合作用。此外，鐵死亡和免疫調(diào)節(jié)的協(xié)同治療也為肺癌治療打開了一個(gè)新的窗口[38]。

4.4 結(jié)直腸癌治療

結(jié)直腸癌是胃腸道常見的惡性腫瘤。目前主要采用手術(shù)輔助化療，但效果不理想[39]。Mosafer等[40]開發(fā)了用適配體AS1411修飾的超順磁性氧化鐵納米 粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticle，SPION）。該適配體負(fù)載了DOX和聚乳酸-羥基乙酸（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）納米顆粒。研究表明，AS1411修飾的納米顆粒能夠遞送大量的DOX到達(dá)腫瘤部位，從而增強(qiáng)DOX對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性，這進(jìn)一步說明這種納米制劑在外磁場(chǎng)的作用下能夠靶向腫瘤組織。該納米制劑的特別之處在于上調(diào)p53的表達(dá)，對(duì)鐵死亡途徑有正向調(diào)節(jié)作用，能顯著地抑制腫瘤生長。

4.5 宮頸癌治療

宮頸癌是女性癌癥排名中的第四大常見惡性腫瘤。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性是宮頸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素[41]。目前，科研人員已發(fā)現(xiàn)超聲的空化作用可以將載體負(fù)載的藥物在腫瘤部位有效釋放，并產(chǎn)生高濃度ROS來提高療效。如Li等[42]通過乳化法構(gòu)建了以H2O2為內(nèi)核，外殼載有Fe3O4納米粒的PLGA囊泡（H2O2/Fe3O4-PLGA）。在超聲作用下，囊泡在腫瘤部位發(fā)生裂解，原本封裝的H2O2可以滲透并穿過降解的PLGA與裝在聚合體膜內(nèi)的Fe3O4發(fā)生芬頓反應(yīng)，生成· OH誘發(fā)鐵死亡。在人宮頸癌細(xì)胞小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，H2O2/Fe3O4-PLGA給藥組中小鼠體內(nèi)的腫瘤已完全被消除，并且健康小鼠注入H2O2/Fe3O4-PLGA后無毒性和副作用。該制劑的優(yōu)點(diǎn)在于可以通過超聲作用實(shí)現(xiàn)腫瘤部位定向給藥，極大地減少了給藥量，并且對(duì)正常器官無毒性和副作用。H2O2/Fe3O4-PLGA也是良好的MRI造影劑，在micro-US診斷系統(tǒng)下可以同時(shí)進(jìn)行治療和成像。因此，鐵死亡納米制劑聯(lián)合超聲治療宮頸癌是一種具有較大潛力的療法。

4.6 鼻咽癌治療

鼻咽癌是指發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤，其發(fā)病率為耳鼻咽喉惡性腫瘤之首。近年來，順鉑藥物與放療的聯(lián)合作用已成為局部區(qū)域晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。近期，Bejjanki等[43]制備了順鉑磁性四氧化三鐵納米藥物，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了靶向分子葉酸修飾的順鉑磁性四氧化三鐵納米藥物，能實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向被腫瘤細(xì)胞攝取，并且能夠響應(yīng)腫瘤微環(huán)境釋放出鐵離子和順鉑，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。該制劑創(chuàng)新性地選用葉酸受體為靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)納米制劑靶向給藥，順鉑與鐵死亡可發(fā)揮協(xié)同作用，極大地提高了療效。

5 總結(jié)與展望

鐵死亡作為一種新興的細(xì)胞死亡方式，在癌癥治療方面有著巨大的潛力，其相關(guān)的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究，協(xié)同腫瘤細(xì)胞鐵死亡的多角度聯(lián)合療法將成為未來的治療趨勢(shì)。同時(shí)，新興的納米材料也在腫瘤細(xì)胞鐵死亡中發(fā)揮著不可或缺的作用，如清除谷胱甘肽、生成大量H2O2、降低鐵死亡對(duì)正常細(xì)胞的毒害作用等。此外，本文綜述的鐵死亡納米制劑可以加速芬頓反應(yīng)，降低細(xì)胞GPX4的活性和抑制腫瘤細(xì)胞中的Xc-系統(tǒng)，不僅延長了鐵死亡在細(xì)胞中的發(fā)生時(shí)間，還改善了治療腫瘤的靶向性?，F(xiàn)有不少鐵死亡納米藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床研究中，可通過高通透性和滯留（enhanced permeability and retention，EPR）效應(yīng)和對(duì)腫瘤微環(huán)境的刺激反應(yīng)能力，在腫瘤靶向傳遞方面發(fā)揮了巨大的作用。此外，不同形式的鐵死亡納米制劑與基因治療、氣體治療或免疫治療等的聯(lián)合治療也在迅速發(fā)展。綜上所述，雖然鐵死亡納米制劑在癌癥治療上的相關(guān)研究還處在起步階段，針對(duì)各種癌癥的作用機(jī)制也尚未完全闡明，但是其潛在應(yīng)用前景巨大，必將成為未來腫瘤治療的全新領(lǐng)域。