多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療藥物的研究進(jìn)展

楊雪蓮，李數(shù)，郭倩倩，孫德群*

（1. 西南科技大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 綿陽(yáng) 621000；2. 山東大學(xué)（威海）海洋學(xué)院，山東 威海 264209）

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是一種常見(jiàn)的腦部腫瘤，常滲入鄰近組織，且形狀多變而無(wú)確定范圍，因此在治療時(shí)存在耐藥性、患者預(yù)后較差且生存期短等問(wèn)題[1]。迄今為止，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是采用外科手術(shù)進(jìn)行最大安全范圍的切除后，聯(lián)合使用局部放射性療法和替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療。GBM具有高侵襲性生長(zhǎng)模式，在不損害患者腦功能的前提下，無(wú)法通過(guò)手術(shù)完全切除腫瘤，且原發(fā)腫瘤易轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和患者死亡[2]。

近年來(lái)為尋找更有效的GBM治療靶點(diǎn)，針對(duì)GBM發(fā)病機(jī)制的研究已取得一定成果。如經(jīng)過(guò)對(duì)GBM基因組表達(dá)的分析發(fā)現(xiàn)，有3個(gè)主要的信號(hào)通路變化與GBM的形成密切相關(guān)：1）RTK-RASPI3K通路，其突變涉及生長(zhǎng)因子受體家族（EGFR，ERBB2/PDGFRA，MET），NF1，PTEN，RAS，PI3K等；2）P53信號(hào)通路，其突變涉及CDKN2A（ARF），MDM2，MDM4等；3）RB信號(hào)通路，其突變涉及CDKN2A（P16/TNK4A），CDKN2A，CDKN2C等[3]。多數(shù)腫瘤具有2種或以上的通路改變。另一重要發(fā)現(xiàn)是對(duì)于腫瘤干細(xì)胞的認(rèn)知，即認(rèn)為GBM中的一部分膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（glioblastoma stem cells，GSCs）是GBM生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)的根源[4]。研究指出，GBM的生長(zhǎng)發(fā)展以及對(duì)放、化療的抵抗作用均與GSCs密切相關(guān)[5]。GSCs的狀態(tài)受多個(gè)信號(hào)通路調(diào)控，包括EGFR，Notch，Wnt，Shh等[5-6]。對(duì)于GBM發(fā)病機(jī)制的研究更有利于發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)。

臨床治療中為了提高GBM患者的生存期，在外科手術(shù)基礎(chǔ)上必須進(jìn)行術(shù)后的輔助治療。因此，對(duì)于化療藥物的選擇是關(guān)鍵因素，但目前抗GBM的臨床藥物較少，經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的有TMZ、卡莫司汀、洛莫司汀和貝伐單抗。其中，臨床使用最多的一線藥物是TMZ。但TMZ無(wú)法完全透過(guò)血腦屏障，加之耐藥性的存在嚴(yán)重影響了治療效果的發(fā)揮。另外有研究證明，TMZ與局部放射性療法聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓毒性[7]。由此可知，患病人數(shù)的不斷增多加之臨床用藥副作用反映出治療GBM的新藥開(kāi)發(fā)迫在眉睫。

研究者一直致力于開(kāi)發(fā)治療GBM的新藥，以期能夠找到治療GBM更好的藥物與方法。本文主要從藥理作用、作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)和不良反應(yīng)等方面綜述近年來(lái)具有抗GBM活性的化合物，包括臨床使用藥物、正處于各臨床研究階段的候選藥物、處于細(xì)胞水平研究階段的活性化合物以及小動(dòng)物體內(nèi)活性研究階段的先導(dǎo)化合物等。

1 抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物及活性化合物的靶點(diǎn)和機(jī)制

1.1 抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物及活性化合物

抗GBM的16種化合物作用機(jī)制或靶點(diǎn)、研發(fā)階段和不良反應(yīng)見(jiàn)表1。

表1 抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物、候選藥物及活性化合物的信息Table 1 The information on anti-GBM drugs, candidate drugs and bioactive compounds

續(xù)表2

1.2 化合物作用機(jī)制

由于GBM呈現(xiàn)出少量的腫瘤特異性藥物靶點(diǎn)，而GBM的一個(gè)常見(jiàn)變化即為O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）基因的啟動(dòng)子甲基化。它發(fā)生在30% ~ 60%的GBM患者中，且在腫瘤內(nèi)存在一定的異質(zhì)性[8-10]。正是這種DNA修復(fù)酶在GBM細(xì)胞中的低表達(dá)或缺失，使TMZ成為GBM的臨床一線治療藥物。因此，對(duì)于藥物作用機(jī)制的研究是開(kāi)發(fā)靶向藥物，提高治療效果以及減少毒性和副作用的基礎(chǔ)研究。

1.2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖達(dá)到抗腫瘤作用的藥物有TMZ、卡莫司汀、洛莫司汀、伏立諾他、甲苯咪唑、甲磺酸伊馬替尼和AG119。其中TMZ、卡莫司汀、洛莫司汀屬于烷化劑，主要通過(guò)產(chǎn)生DNA交聯(lián)起作用，從而抑制DNA和細(xì)胞復(fù)制，阻滯細(xì)胞增殖；伏立諾他是組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞分化、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)控而發(fā)揮治療作用；甲苯咪唑主要通過(guò)抑制微管蛋白的聚合而阻止細(xì)胞的有絲分裂，從而抑制腦瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散，并引發(fā)其凋亡；甲磺酸伊馬替尼通過(guò)抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及抑制轉(zhuǎn)錄激活蛋白，阻滯腫瘤細(xì)胞的增殖，引發(fā)其凋亡；AG119屬于受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）抑制劑，通過(guò)對(duì)受體酪氨酸激酶活性（可逆或不可逆）的抑制，阻斷細(xì)胞表面受體與配體結(jié)合后胞內(nèi)區(qū)活化信號(hào)，從而抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的最終生物學(xué)效應(yīng)。

1.2.2 抑制腫瘤細(xì)胞存活通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞存活的化合物有肽類疫苗、達(dá)克替尼、黃櫨的總黃酮類化合物（Cotinus coggygriaflavone，CCF）、γ-倒捻子素、伊立替康、ACT001和HSP65-GTL疫苗。達(dá)克替尼通過(guò)不可逆地抑制酪氨酸激酶，阻止磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、分化轉(zhuǎn)移與新生血管的形成，產(chǎn)生抗腫瘤活性；CCF主要通過(guò)影響PI3K-Akt-ERK信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)和增殖，并促進(jìn)其凋亡；γ-倒捻子素可引起GBM細(xì)胞濃縮，產(chǎn)生亞二倍細(xì)胞，使線粒體功能發(fā)生障礙，進(jìn)而引起癌細(xì)胞凋亡；伊立替康與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及DNA形成的復(fù)合物可引起DNA單鏈斷裂，從而阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成，發(fā)揮抗腫瘤的作用；ACT001和HSP65-GTL疫苗能夠抑制GBM細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，從而產(chǎn)生抗癌作用。

1.2.3 抑制血管生成通過(guò)抑制血管生成的化合物有貝伐單抗、西侖吉肽。貝伐單抗通過(guò)特定的連接血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制新血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；西侖吉肽特異性結(jié)合在GBM中過(guò)表達(dá)的整合蛋白（αvβ3和αvβ5）而抑制腫瘤細(xì)胞血管生成，從 而發(fā)揮抗腫瘤作用。主要化合物的作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的藥物、候選藥物及活性化合物的作用機(jī)制Figure 1 The mechanisms of action for anti-GBM drugs, candidate drugs and bioactive compounds

2 FDA批準(zhǔn)上市的抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物

2.1 替莫唑胺

TMZ是一種咪唑并四嗪類烷化劑，臨床上常用于治療因GBM引起的惡性腦瘤[11]。TMZ于1999年經(jīng)美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)上市，由Merck Sharp & Dohme（MSD）公司主要以膠囊劑形式生產(chǎn)。TMZ屬于前體藥物，在生理氫離子濃度指數(shù)（hydrogen ion concentration，即pH）條件下，經(jīng)快速非酶催化轉(zhuǎn)變成活性化合物5-（3-甲基三氮烯-1-）咪唑-4-酰胺（MTIC）。MTIC與DNA鳥(niǎo)嘌呤上第6位氧原子產(chǎn)生烷基化作用，并與第7位氮原子發(fā)生次要的烷基化而發(fā)揮藥效作用。TMZ的主要優(yōu)點(diǎn)是口服生物利用度高。親油性及體積等方面的特點(diǎn)使其能夠跨越血腦屏障達(dá)到一定的治療效果。因此，使用TMZ可以較好地改善患者預(yù)后情況[12]。將TMZ與局部放射性療法聯(lián)合使用可以延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，但相應(yīng)的毒性和副作用會(huì)有所增加[13-14]。

GBM屬于侵襲性腫瘤，具有很少的腫瘤特異性藥物靶向，且在GBM細(xì)胞中尚未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)突變。在90%膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)細(xì)胞生存的PI3K通路被激活[15-17]。但由于該信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在 GBM細(xì)胞亞群中作用復(fù)雜，故對(duì)其調(diào)節(jié)尚未成功轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用[18-21]。

化療耐藥仍然是GBM治療的主要障礙。外泌體介導(dǎo)的circRNAs轉(zhuǎn)移與包括GBM在內(nèi)的人類多種癌癥有關(guān)[22]。TMZ的耐藥性機(jī)制表明，外泌體circNFIX在TMZ耐藥的患者血清中上調(diào)，并且預(yù)示了患者的預(yù)后不良。對(duì)于TMZ的抗性細(xì)胞，其外泌體circNFIX通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲能力，以及抑制TMZ暴露下的細(xì)胞凋亡進(jìn)而將TMZ的抗性賦予受體敏感細(xì)胞[22]。研究結(jié)果顯示，由于circNFIX通過(guò)與miR-132結(jié)合直接與miR-132相互作用，因此外泌體介導(dǎo)的circNFIX轉(zhuǎn)移并激活miR-132，導(dǎo)致GBM對(duì)TMZ產(chǎn)生了耐藥性；也有研究表明，TMZ的耐藥機(jī)制與MGMT的表達(dá)有關(guān)[22]。這些耐藥機(jī)制的研究為TMZ的臨床應(yīng)用提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

為提高TMZ的治療效果，研究者開(kāi)始關(guān)注降低TMZ耐藥性的藥理增敏劑。研究者建立了人類GBM細(xì)胞中TMZ敏感性的功能基因標(biāo)記，通過(guò)查詢藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)以尋找可引起基因表達(dá)相應(yīng)變化的藥物[23]。通過(guò)這種方法確定了最有效的藥物是已上市的抗精神病藥物硫立達(dá)嗪[23]。該藥物可在沒(méi)有單獨(dú)表現(xiàn)出顯著毒性的同時(shí)提高TMZ的敏感性。研究者發(fā)現(xiàn)硫立達(dá)嗪的特異性化學(xué)增敏作用是通過(guò)破壞自噬體和溶酶體之間的融合以抑制晚期自噬，從而阻止與TMZ抗性相關(guān)的適應(yīng)性代謝改變[23]。此研究表明，硫立達(dá)嗪聯(lián)合TMZ使用可以在體內(nèi)顯著抑制GBM的生長(zhǎng)。

TMZ使用時(shí)會(huì)有較大的毒性和副作用，主要包括惡心、嘔吐、骨髓抑制、尿失禁等，且TMZ與局部放射性療法的聯(lián)合使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓毒性[7]。

2.2 卡莫司汀

卡莫司汀是一種廣譜抗癌藥，于1977年3月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，由Bristol-Myers Squibb 公司上市?？就〖捌浯x物可通過(guò)烷基化作用與核酸交聯(lián)，從而產(chǎn)生抗癌作用?？就?duì)急性白血病、腦膜性白血病均具有較好的治療效果?？就〉母窳⒌弥踩雱┛勺鳛镚BM患者手術(shù)和放療輔助物，延長(zhǎng)患者的中位生存期（median survival time，MST）[24]。盡管格立得植入劑與外科手術(shù)相結(jié)合治療新診斷GBM的方法已經(jīng)得到FDA的批準(zhǔn)，但臨床上卡莫司汀使用仍較少，其主要原因是藥效不顯著以及并發(fā)癥較多[25]。

2011年，中山大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)卡莫司汀緩釋植入劑治療GBM患者的臨床試驗(yàn)中，選取了22例復(fù)發(fā)性惡性GBM患者并進(jìn)行腫瘤切除手術(shù)，其中12例腫瘤全切除，8例次全切除，2例部分切除。隨后在瘤腔放置不同數(shù)量的卡莫司汀緩釋劑[26]。28 d后，11例患者未行其他治療，8例行基于亞硝脲類化療藥物或TMZ化療，3例患者使用放療及化療。結(jié)果表明，22例患者的MST為322 d，卡莫司汀緩釋植入劑耐受性及安全性良好，有延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性惡性GBM患者生存期的趨勢(shì)，故值得繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)。

卡莫司汀對(duì)GBM有一定的治療效果。因此，有研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其發(fā)揮GBM細(xì)胞凋亡作用的機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其主要機(jī)制可能與下調(diào)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的凋亡蛋白bcl-2表達(dá)，同時(shí)與升高bax/bcl-2的比值有關(guān)[27]。卡莫司汀治療GBM毒性和副作用較大，會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，顱內(nèi)壓升高，胃腸道反應(yīng)等。

2.3 洛莫司汀

洛莫司汀又稱羅氮芥等，于1976年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。洛莫司汀屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。藥物分子進(jìn)入人體后會(huì)從氨甲酰胺鍵處斷裂成2部分：氯乙胺部分將氯解離，通過(guò)形成乙烯碳正離子發(fā)揮烴化作用，致使DNA鏈斷裂，RNA及蛋白質(zhì)受到烴化，該藥物的抗癌作用主要與這部分相關(guān)；氨甲?；糠窒茸?yōu)楫惽杷狨?，再轉(zhuǎn)化為氨甲酸，主要與蛋白質(zhì)，特別是與賴氨酸末端氨基等發(fā)揮氨甲酰化反應(yīng)。有研究認(rèn)為，該藥物的骨髓毒性作用與這部分有關(guān)；同時(shí)氨甲?；饔眠€可破壞某些酶蛋白，使DNA受烴化破壞后較難修復(fù)，有助于該藥物的抗癌作用[28]。洛莫司汀作為一種脂溶性藥物，可以很好地透過(guò)血-腦脊液屏障，進(jìn)入腦脊液，常用于腦部原發(fā)腫瘤（GBM）及繼發(fā)性腫瘤，也常用于霍奇金淋巴瘤的治療。由于洛莫司汀毒性大，很少作為一線臨床用藥。

在臨床試驗(yàn)中，洛莫司汀已經(jīng)越來(lái)越多地作為復(fù)發(fā)性GBM的一種標(biāo)準(zhǔn)治療手段[28]。在一項(xiàng)聯(lián)合用藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究者將153例患有復(fù)發(fā)性GBM的患者隨機(jī)分成3組：第1組口服給予洛莫司汀110 mg · m-2（每6周給藥1次）；第2組靜脈注射給予貝伐單抗10 mg · kg-1（每2周給藥1次）；第3組口服給予洛莫司汀110 mg · m-2（每6周給藥1次）和靜脈注射給予貝伐單抗10 mg · kg-1（每2周給藥1次）。結(jié)果顯示，總生存期為9個(gè)月的患者在洛莫司汀組占43%，在貝伐單抗組占38%，在聯(lián)合用藥組占87%[29]。結(jié)果表明，洛莫司汀與貝伐單抗的聯(lián)合用藥可以明顯延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，效果較好。隨著對(duì)洛莫司汀聯(lián)合用藥研究的深入，PCV方案（procarbazine+chlorethyl cyclohexyl nitrosourea+vincristine）產(chǎn)生了最令人信服的療效數(shù)據(jù)[28]。

洛莫司汀的不良反應(yīng)包括：血液毒性，延遲性骨髓抑制；肺毒性，表現(xiàn)為肺浸潤(rùn)和纖維化等癥狀；胃腸道毒性，可能會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀；肝毒性，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素水平的升高等癥狀；腎毒性，主要為氮血癥，減少腎臟大小和腎功能衰竭引起的腎功能異常等癥狀。

盡管洛莫司汀存在較多的不良反應(yīng)，但它可能是僅次于TMZ治療GBM應(yīng)用最廣泛的藥物；在歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)準(zhǔn)則以及在全球腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)性臨床創(chuàng)新試驗(yàn)體系中，它被定義為歐洲的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的主要治療標(biāo)準(zhǔn)[30-31]。此外，療效較好的PCV療法已成為大多數(shù)具有異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變的WHO低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)[28]；而洛莫司汀是此療法中的關(guān)鍵組成部分。因此，洛莫司汀聯(lián)合用藥治療GBM患者具有良好的研究前景。

2.4 貝伐單抗

貝伐單抗又稱阿瓦斯汀，是重組的人源化免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單克隆抗體，可用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性腎癌和GBM。貝伐單抗于2004年在美國(guó)經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是第1個(gè)抑制腫瘤血管生成的藥物，其主要通過(guò)與VEGF特定的結(jié)合以抑制VEGF與其他配體結(jié)合，從而抑制新血管生成，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[32]。臨床試驗(yàn)表明，貝伐單抗可作為一種安全、有效的單一治療劑，可用于復(fù)發(fā)性GBM的治療。

貝伐單抗的不良反應(yīng)包括胃腸道穿孔、出血、腦病綜合征、卵巢衰竭、蛋白尿癥以及手術(shù)傷口愈合的并發(fā)癥等。

3 處于臨床前以及臨床研究階段抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的活性化合物

3.1 處于臨床研究階段的抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤候選藥物

3.1.1 甲磺酸伊馬替尼甲磺酸伊馬替尼是第1個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的靶向酪氨酸蛋白激酶抑制劑，可用于治療惡性腫瘤患者。該藥物體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并引發(fā)其凋亡。甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）受體、干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF）、c-kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和SCF介導(dǎo)的細(xì)胞行為。甲磺酸伊馬替尼于2001年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，可用于治療急變期、加速期的慢性粒細(xì)胞白血病患者。由于PDGF及其受體在GBM中共表達(dá)，表明刺激自分泌PDGF受體可能有助于腫瘤生長(zhǎng)，而甲磺酸伊馬替尼是PDGFR激酶抑制劑拮抗劑，故也可用于GBM患者的治療。

關(guān)于甲磺酸伊馬替尼治療GBM的敏感性，有研究表明，甲磺酸伊馬替尼最早在治療后24 h即可誘導(dǎo)GBM細(xì)胞在細(xì)胞周期的G0/G1階段生長(zhǎng)停滯[33]；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在20和30 μmol · L-1的濃度下，伴隨著G0/G1相中明顯的生長(zhǎng)停滯，凋亡細(xì)胞增加。治療后48 h，提示低濃度（1 ~ 10 μmol · L-1）的伊馬替尼可作為細(xì)胞抑制劑；高濃度（20，30 μmol · L-1）則主要作為細(xì)胞毒劑。

在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究人員將一種抑制DNA合成的細(xì)胞毒性劑羥基脲與甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)性GBM患者[34]。研究選取了231例患有復(fù)發(fā)性GBM的患者，給予羥基脲，同時(shí)給予甲磺酸伊馬替尼。結(jié)果顯示，患者M(jìn)ST為26.0周，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（6-month progression-free survival，PFS6）的患者占10.6%。由此，將甲磺酸伊馬替尼與羥基脲聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性GBM患者具有較好的耐受性，但在臨床上表現(xiàn)較低的抗腫瘤活性。甲磺酸伊馬替尼的不良反應(yīng)包括疲勞、中性粒細(xì)胞減少癥、皮疹、胸腔積液、腹水以及肺水腫等。

3.1.2 伏立諾他伏立諾他是HDAC抑制劑，主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，包括誘導(dǎo)細(xì)胞分化，引發(fā)細(xì)胞周期阻滯和腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。伏立諾他于2006年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療進(jìn)展、持續(xù)、復(fù)發(fā)性或使用2種全身性治療藥物仍無(wú)效的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（一種非霍奇金淋巴瘤）。

一項(xiàng)納入66例患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)考察了伏立諾他作為單一治療劑時(shí)治療復(fù)發(fā)性GBM的作用，結(jié)果表明PFS6患者占15.2%，MST為5.7個(gè)月[35]。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，伏立諾他治療復(fù)發(fā)性GBM患者具有良好的耐受性，但僅具有中等效應(yīng)活性。鑒于此，將伏立諾他與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用以探究其抗腫瘤的活性尚處于研究階段。

研究表明，轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）在GBM的Ⅳ期以上患者中的表達(dá)顯著增加。TFEB需要寡聚和定位來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄，且其表達(dá)和寡聚化有助于GBM細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療藥物如TMZ產(chǎn)生耐藥性[36]。據(jù)此，有學(xué)者研究聯(lián)合應(yīng)用伏立諾他和褪黑素對(duì)于克服TFEB影響的作用，誘導(dǎo)GBM細(xì)胞和GsCs凋亡[36]。伏立諾他和褪黑素對(duì)TFEB的下調(diào)和對(duì)其寡聚化的抑制，明顯增加了凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，激活了凋亡細(xì)胞的死亡過(guò)程[36]。研究結(jié)果表明，TFEB的表達(dá)有助于增強(qiáng)GBM對(duì)化療的抵抗，而伏立諾他和褪黑素通過(guò)抑制TFEB的表達(dá)和寡聚化來(lái)激活GBM細(xì)胞的凋亡信號(hào)[36]。因此，聯(lián)合應(yīng)用伏立諾他和褪黑素可能是一種有效的GBM治療策略。

Kang等[37]研究表明，磷脂酶D1（phospholipase D1，PLD1）是HDAC抑制劑（伏立諾他）的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)，并賦予GBM對(duì)HDAC抑制劑的抗性。伏立諾他與PLD1抑制劑的聯(lián)合治療進(jìn)一步減弱了侵襲、血管生成、集落形成能力和自我更新能力。研究發(fā)現(xiàn)PLD1抑制劑可克服顱內(nèi)GBM細(xì)胞對(duì)伏立諾他的耐藥性。這為PLD1作為伏立諾他耐藥靶點(diǎn)提供了新的研究思路[37]。

伏立諾他在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)非血液性毒性主要包括疲勞、脫水和高鈉血癥；出現(xiàn)血液學(xué)毒性主要包括血小板減少癥。其他不良反應(yīng)有深靜脈血栓形成、肺栓塞、暈厥、高血糖等。

3.1.3 西侖吉肽西侖吉肽是一種有效的整合素抑制劑，是德國(guó)默克集團(tuán)和慕尼黑工業(yè)大學(xué)共同合作研發(fā)的環(huán)狀五肽類化合物。該肽基于體內(nèi)αvβ3[Rabbit Anti-Integrin Alpha V+Beta 3（CD51+CD61）antibody]整合素配體，通過(guò)綜合運(yùn)用環(huán)化、空間篩選和甲基化掃描而得，對(duì)αvβ3整合素具有高親和性和選擇性。因此，該肽通過(guò)模仿精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的結(jié)合位點(diǎn)，可以特異性地結(jié)合在GBM中過(guò)表達(dá)的整合蛋白（αvβ3和αvβ5），進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。西侖吉肽于2005年獲FDA批準(zhǔn)，成為治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的孤兒藥。

適當(dāng)?shù)难汗?yīng)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要，因此血管生成成為癌癥發(fā)生的標(biāo)志。在GBM中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）可誘導(dǎo)VEGF和纖溶酶原激活物抑制劑1表達(dá)，促進(jìn)血管形成。在GBM中，TGF-β可以作為促進(jìn)新血管形成的血管生成因子。西侖吉肽通過(guò)降低TGF-β的水平和去磷酸化SMAD2阻止TGF-β在GBM細(xì)胞中的腫瘤促進(jìn)作用。因此在臨床前研究中，西侖吉肽表現(xiàn)出抗血管生成活性和抗侵襲活性[38]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，西侖吉肽作為單一治療劑對(duì)于治療復(fù)發(fā)性GBM患者具有較好的耐受性，但僅具有中等效應(yīng)活性[39]。

3.1.4 伊立替康伊立替康屬于喜樹(shù)堿衍生物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。伊立替康與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及DNA形成的復(fù)合物可引起DNA單鏈斷裂，從而阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。由于伊立替康可以穿過(guò)血腦屏障，且有臨床前研究證實(shí)伊立替康對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異種移植瘤有細(xì)胞毒性作用，表明其對(duì)GBM具有抗腫瘤活性[40-41]。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要考察了伊立替康和貝伐單抗聯(lián)合用藥對(duì)復(fù)發(fā)性GBM患者的治療效果[42]。試驗(yàn)納入32例患者，結(jié)果顯示中位無(wú)進(jìn)展生存期（media progression free survival，MPFS）為23周，PFS6患者占38%，總生存期為6個(gè)月的患者占72%，表明在毒性和副作用可以接受的情況下，將伊立替康和貝伐單抗聯(lián)合給藥效果較理想，可以顯著延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間。

除研究伊立替康與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高抗腫瘤療效外，改變給藥方法也一直是研究的重點(diǎn)。有研究報(bào)道一種新的伊立替康植入微粒（irinotecanloaded drug eluting seeds，iDES）用于植入GBM切除腔的邊緣，以提供持續(xù)的局部高劑量，并且能夠減少全身毒性[43]。研究團(tuán)隊(duì)以腫瘤核心區(qū)和復(fù)發(fā)性GBM患者腫瘤組織周圍的原代GBM細(xì)胞為研究對(duì)象，證明了伊立替康比TMZ更有效[43]。研究表明，iDES持續(xù)釋放伊立替康長(zhǎng)達(dá)7 d，且伊立替康的有效率為75%，而TMZ僅為50%[43]。但同時(shí)研究指出，僅有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%，40%和50%的iDES制劑釋放出300 ~ 1 000 mg伊立替康才能在體內(nèi)起效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在GBM異種移植小鼠切除模型中，生存期從27 d延長(zhǎng)到70 d，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)的跡象。這種創(chuàng)新給藥方法可以通過(guò)提高生存率和降低毒性以提高復(fù)發(fā)性GBM患者的治療效果。

將伊立替康與TMZ或貝伐單抗聯(lián)合用藥效果較好。同時(shí)通過(guò)創(chuàng)新給藥方法以提高復(fù)發(fā)性GBM患者的生存率和降低化療藥物的毒性也成為進(jìn)一步研究的方向。伊立替康在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為腹瀉和骨髓抑制；同時(shí)還可能出現(xiàn)的毒性和副作用為靜脈血栓形成和動(dòng)脈缺血性卒中等。

3.1.5 肽類疫苗靶向給藥是一種具有良好應(yīng)用前景的治療方法[44]。它根據(jù)腦腫瘤的生長(zhǎng)特點(diǎn)和腦部微環(huán)境，為未來(lái)治療腦瘤提供了可行的方法。Celldex公司研發(fā)的rindopepimut是一種可以靶向腫瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子Ⅲ型突變體（epidermal growth factor receptorⅢ，EGFRⅢ）的免疫類疫苗。該肽類疫苗可以在腫瘤細(xì)胞中大量表達(dá)，而在正常細(xì)胞中不表達(dá)。

一項(xiàng)關(guān)于rindopepimut的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組選取18例皮內(nèi)接種疫苗的GBM患者，其MST為26.0個(gè)月；對(duì)照組選取17例給予TMZ治療的患者，MST為15.0個(gè)月[45]。該臨床試驗(yàn)結(jié)果表明rindopepimut具有較好的治療效果，可以明顯延長(zhǎng)患者存活時(shí)間。

Rindopepimut疫苗的雙盲、隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，靶向免疫治療對(duì)GBM患者有一定的治療效果[46]。但是由于樣本量小，還需對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

目前，關(guān)于rindopepimut結(jié)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性GBM的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

3.1.6 ACT001ACT001是南開(kāi)大學(xué)陳悅教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí)8年攻關(guān)的抗GBM藥物。該藥即通過(guò)半合成對(duì)小白菊內(nèi)酯進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造所得到的具有良好水溶性和穩(wěn)定性的二甲氨基二氯醚（dimethylaminomicheliolide，DMAMCL）。該藥口服進(jìn)入血液和腦部，實(shí)現(xiàn)了在體內(nèi)的緩慢釋放。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中TMZ在腦部濃度僅為血液濃度的40%，而ACT001在腦部的濃度是血液濃度的1.8倍，其作用原理與TMZ也存在差異。

ACT001在體外實(shí)驗(yàn)中顯著抑制GBM細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）在GBM治療和免疫抑制中起重要作用；而ACT001能夠抑制GBM細(xì)胞中STAT3磷酸化和細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand，PD-L1）的表達(dá)[48]。繼續(xù)深入研究后發(fā)現(xiàn)，由于磷酸化的STAT3能夠結(jié)合到PD-L1的啟動(dòng)子并促進(jìn)PD-L1轉(zhuǎn)錄，而ACT001恰好能夠靶向結(jié)合STAT3并抑制其磷酸化，因此ACT001能夠抑制免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。通過(guò)此機(jī)制，ACT001可以抑制模型小鼠的GBM的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)其生存期[48]。

3.2 處于臨床前研究階段的抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤活性化合物

3.2.1 甲苯咪唑甲苯咪唑是一種廣譜驅(qū)腸蟲(chóng)藥，主要通過(guò)阻止微管蛋白聚合而致超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，影響寄生蟲(chóng)的生長(zhǎng)而發(fā)揮抗寄生蟲(chóng)作用[49]。甲苯咪唑還可以抑制線粒體內(nèi)的延胡索酸還原酶，減少葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，并使氧化磷酸化解偶聯(lián)，從而影響ATP的產(chǎn)生。甲苯咪唑曾用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)囊蟲(chóng)病，表明該藥可以較好地穿過(guò)血腦屏障。并且，一些臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲苯咪唑具有抗腫瘤活性，如對(duì)肺癌、黑色素瘤、腎上腺皮質(zhì)癌和卵巢癌等均具有較好的活性[50]。

Bai等[51]對(duì)甲苯咪唑的抗GBM活性進(jìn)行了研究。將小鼠分別接種人類U87-MG和小鼠GL261細(xì)胞，考察甲苯咪唑?qū)σ浦擦鲂∈蟮挠绊憽Ｔ诮臃N人類U87-MG細(xì)胞的小鼠中，對(duì)照組小鼠的存活時(shí)間為48 d，而甲苯咪唑處理組為65 d，甲苯咪唑顯著延長(zhǎng)小鼠存活時(shí)間（與對(duì)照組相比延長(zhǎng)了35.4%）。在接種小鼠GL261細(xì)胞的小鼠中，對(duì)照組小鼠的存活時(shí)間為30 d，而甲苯咪唑處理組為49 d，甲苯咪唑也顯著延長(zhǎng)了小鼠存活時(shí)間（與對(duì)照組相比延長(zhǎng)了63.3%）。該實(shí)驗(yàn)研究了甲苯咪唑的作用機(jī)制，主要通過(guò)抑制微管蛋白的聚合阻止細(xì)胞的有絲分裂，從而抑制腦瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散，并引發(fā)其凋亡[51]。

在GBM和髓母細(xì)胞瘤的動(dòng)物模型中，甲苯咪唑可在大腦中產(chǎn)生有效治療濃度，并表現(xiàn)出較強(qiáng)的治療效果。其通過(guò)抑制細(xì)胞中的微管蛋白聚合發(fā)揮治療作用[52]。作為微管抑制劑，長(zhǎng)春新堿目前用于包括低級(jí)別GBM和間變性少突膠質(zhì)瘤在內(nèi)多種腦腫瘤的治療[52]。然而，長(zhǎng)春新堿無(wú)法很好地滲透到腦腫瘤組織中，并表現(xiàn)出劑量限制性毒性，包括周圍神經(jīng)病變。因此，有研究比較了甲苯咪唑和長(zhǎng)春新堿對(duì)GL261原位腫瘤的治療效果，發(fā)現(xiàn)甲苯咪唑可顯著延長(zhǎng)動(dòng)物存活時(shí)間，而長(zhǎng)春新堿即使在接近其最大耐受劑量的劑量下，也未能顯示出任何療效[52]。該研究結(jié)果有力地支持了臨床上使用甲苯咪唑替代長(zhǎng)春新堿治療腦腫瘤。

臨床前試驗(yàn)證明甲苯咪唑具有抗GBM作用，對(duì)大腦具有良好的滲透性，相較于長(zhǎng)春新堿可更好地延長(zhǎng)動(dòng)物的存活時(shí)間，且有較長(zhǎng)時(shí)間臨床安全用藥記錄。由此可知，甲苯咪唑是一類具有良好研發(fā)前景的抗GBM藥物。

3.2.2 達(dá)克替尼達(dá)克替尼是一種泛人表皮生長(zhǎng)因子 受 體（human epidermal growth factor receptor，HER）酪氨酸激酶不可逆抑制劑，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的存活、自我更新和增殖均可以產(chǎn)生抑制作用。達(dá)克替尼適用于攜帶EGFR激活突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。該藥于2018年批準(zhǔn)上市，由輝瑞公司生產(chǎn)，對(duì)于GBM也有一定的抑制作用。

對(duì)于GBM，EGFR（HER1）的突變或擴(kuò)增是最常見(jiàn)的改變[53]。事實(shí)上，約40%的GBM病例表現(xiàn)出EGFR基因的擴(kuò)增，其中一半的患者攜帶EGFRⅢ突變。這種突變會(huì)造成受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的持續(xù)激活[53]，達(dá)克替尼作為HER酪氨酸激酶抑制劑，可用于GBM的治療，并且在臨床前模型中具有顯著的抗GBM活性。

Zahonero等[54]在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中研究了達(dá)克替尼對(duì)GBM的抑制作用。實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)克替尼可促進(jìn)GBM細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗GBM作用。經(jīng)達(dá)克替尼處理后，小鼠體內(nèi)腦瘤增長(zhǎng)得以抑制，且存活時(shí)間延長(zhǎng)。

達(dá)克替尼作為第2代EGFR抑制劑，能夠很好地抑制GBM細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)，效果較理想。

3.2.3 AG119AG119是一種RTK抑制劑，具有抗血管生成作用和抗微管活性[55]。

Towner等[56]對(duì)AG119的抗GBM活性進(jìn)行了臨床前研究。將小鼠接種GL261后隨機(jī)分成5組，其中4組分別給藥AG119，TMZ，抗血管生長(zhǎng)因子以及RTK抑制劑，第5組為空白對(duì)照組。給藥一段時(shí)間后觀察小鼠的存活時(shí)間，并用磁共振成像的方法測(cè)量小鼠腫瘤體積。結(jié)果顯示，4組試驗(yàn)組小鼠的存活時(shí)間相對(duì)于對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，其中TMZ組的小鼠存活時(shí)間最長(zhǎng)；4組小鼠的腫瘤的生長(zhǎng)得到抑制，其中AG119組小鼠的腫瘤體積最小，抑制效果最好。體外實(shí)驗(yàn)考察了AG119對(duì)U251和T98G細(xì)胞系的抑制作用。結(jié)果表明，AG119對(duì)這2種腦瘤細(xì)胞系均有較明顯的抑制作用，且IC50明顯低于TMZ組。以上結(jié)果均表明在治療GBM時(shí)，AG119效果較好，且無(wú)明顯毒性和副作用。

在臨床前試驗(yàn)中，AG119可以明顯抑制GBM，延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，且AG119不受甲基鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的耐藥性的影響。因此，AG119可能在治療耐藥GBM方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值[56]。3.2.4 γ-倒捻子素山竹子（Garcinia mangostanaL.）的果皮可以當(dāng)作一種傳統(tǒng)中藥[57]。從山竹子果皮中分離出的α-倒捻子素、β-倒捻子素和γ-倒捻子素對(duì)于人類結(jié)腸癌具有明顯的抑制作用[58]，并在移植了轉(zhuǎn)移性乳腺癌的小鼠模型中也表現(xiàn)出抗轉(zhuǎn)移活性[57]。從山竹子的果皮中分離和提純的γ-倒捻子素是雜氧蒽酮衍生物，具有抗GBM活性[59]。

Chang等[59]對(duì)γ-倒捻子素的抗GBM活性進(jìn)行了研究。分別用10，20，40，80，100，200 μmol · L-1的γ-倒捻子素處理U87MG和GBM8401細(xì)胞，用934 μmol · L-1的卡莫司汀作為陽(yáng)性對(duì)照，處理24 h后比較GBM細(xì)胞死亡占比。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，在U87MG細(xì)胞中，用100 μmol · L-1的γ-倒捻子素處理時(shí)，細(xì)胞死亡比例（89.18%）高于陽(yáng)性對(duì)照組（71.47%）；在GBM8401細(xì)胞中，用200 μmol · L-1的γ-倒捻子素處理時(shí)，細(xì)胞死亡比例（99.34%）高于陽(yáng)性對(duì)照組（92.3%）。在實(shí)驗(yàn)中，γ-倒捻子素表現(xiàn)出對(duì)劑量和時(shí)間的依賴性。

γ-倒捻子素可以引起GBM細(xì)胞濃縮，產(chǎn)生亞二倍細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物含量增加，并使線粒體功能發(fā)生障礙，進(jìn)而引起癌細(xì)胞凋亡[59]。γ-倒捻子素對(duì)GBM細(xì)胞具有較好的抑制作用，可對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

3.2.5 黃櫨的總黃酮類化合物黃櫨（Cotinus coggygria）的主要成分是黃酮類化合物，具有多種生物活性，如保肝作用。但關(guān)于CCF對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用的研究鮮有報(bào)道。

Wang等[60]對(duì)CCF在體內(nèi)外的抗GBM活性進(jìn)行了分析。選取U87，U251和DBTRG-05MG腦瘤細(xì)胞進(jìn)行觀察，以CCF處理這3種腦瘤細(xì)胞，對(duì)照組用DMSO處理。研究發(fā)現(xiàn)，CCF可以抑制腦瘤細(xì)胞的存活。CCF對(duì)U87，U251和DBTRG-05MG細(xì)胞的IC50分別為128.49，107.62和93.57 mg · L-1。研究表明，在U87和DBTRG-05MG 細(xì)胞中，CCF主要通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮作用，而在U251細(xì)胞中，CCF主要通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞壞死而發(fā)揮作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，用CCF處理接種GBM的小鼠，用TMZ作陽(yáng)性對(duì)照。結(jié)果表明，CCF可抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，并且其活性與TMZ相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)研究CCF的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，CCF主要是通過(guò)影響PI3K-Akt-ERK信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)和增殖，并促進(jìn)其凋亡[60]?？梢?jiàn)，CCF在體內(nèi)和體外均可抑制GBM細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，并促進(jìn)其凋亡或死亡，具有較好的抗GBM活性。

3.2.6 HSP65-GTL疫苗在外科手術(shù)、放射性療法和化療等方法作用下，GBM患者的MST僅約15個(gè)月[14]。免疫療法可以通過(guò)內(nèi)源性免疫作用選擇性殺滅存在于正常組織及其周圍組織的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)影響，從而有效延長(zhǎng)患者M(jìn)ST。

HSP65-GTL疫苗是用結(jié)核分枝桿菌（HSP65）和膠質(zhì)瘤組織裂解物（GTL）混合制得。將其皮下注射到接種GL261腦瘤的小鼠模型中，通過(guò)與對(duì)照組（皮下注射磷酸鹽緩沖溶液）比較，HSP65-GTL疫苗延長(zhǎng)了小鼠的存活時(shí)間，并維持了小鼠的體質(zhì)量。HSP65-GTL疫苗具有抑制GBM作用，其作用機(jī)制可能與輔助性細(xì)胞17有關(guān)[61]。

4 展望

目前，GBM是星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤。GBM的廣泛侵襲性導(dǎo)致其容易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的抗GBM藥物中，臨床一線藥物TMZ是當(dāng)前治療GBM患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案中不可或缺的化療藥物。但受限于耐藥性，采用標(biāo)準(zhǔn)療法治療的患者生存期較短，這也是迫切需要研發(fā)抗GBM新藥的主要原因?？笹BM新藥的研發(fā)吸引了大量生物醫(yī)藥和化學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)工作者，并不斷開(kāi)展了藥理、臨床試驗(yàn)和不良反應(yīng)等方面的研究。

由于靶向給藥可有效降低毒性和副作用，增加藥物有效濃度，故針對(duì)GBM的靶向藥物開(kāi)發(fā)一直是研究熱點(diǎn)。除文中所描述的靶向治療藥物肽類疫苗外，還有一種能穿過(guò)血腦屏障的最新靶向藥物paxalisib（代號(hào)：GDC-0084）。它是PI3K-AktmTOR通路的小分子抑制劑，Ⅰ期臨床治療效果較好，是一種值得期待的靶向藥物[62]。

近年來(lái)，科研人員開(kāi)發(fā)出一類可通過(guò)使腫瘤細(xì)胞停滯在G2/M期以達(dá)到抗癌效果的抗癌藥物?；诖?，研究人員發(fā)現(xiàn)一種常見(jiàn)的天然異硫氰酸酯——異硫氰酸烯丙酯（allyl-isothiocyanate，AITC）可通過(guò)此機(jī)制達(dá)到抗GBM效果[63]。實(shí)驗(yàn)證明，AITC顯著降低了人腦惡性膠質(zhì)瘤GBM 8401的增殖和生存能力[63]。

目前對(duì)含溴結(jié)構(gòu)域和額外終端域家族蛋白（bromodomain and extra-terminal，BET）家族研究表明，其主要通過(guò)結(jié)合到組蛋白尾部，發(fā)揮調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)等作用，并與炎癥、癲癇、肥胖、腫瘤等多種生物學(xué)過(guò)程及疾病發(fā)展有關(guān)[64]。近期有研究表明，BET抑制劑JQ1結(jié)合TMZ進(jìn)行治療，可以增強(qiáng)TMZ在 GBM治療中的療效[65]。

對(duì)GBM的研究表明，其預(yù)后不良主要?dú)w因于GBM細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性以及GSCs亞群的分化、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1和極光激酶A對(duì)細(xì)胞存活、遷移、分化都起著關(guān)鍵作用；而一種新的配體SA16被證明是同時(shí)抑制這2種激酶的有用工具，可阻斷GBM細(xì)胞增殖，降低腫瘤侵襲性，并引發(fā)細(xì)胞凋亡[66]。這種配體可用于開(kāi)發(fā)新的潛在的GBM和GSCs治療方法。

GBM的轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)。因此，抗血管生成的治療策略具有良好前景。但目前用來(lái)抑制VEGF的貝伐單抗治療效果不佳。多維替尼是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）受體和VEGF受體的口服有效抑制劑，可作為復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性GBM患者的治療藥物。但研究表明，該藥治療效果不明顯，故對(duì)于FGF受體抑制劑治療GBM的研究還需進(jìn)行更深入的研究[67]。

根據(jù)現(xiàn)有藥物的治療瓶頸選擇新藥開(kāi)發(fā)的方向是提高新藥治療效果的有效途徑。天然產(chǎn)物的提取物和靶向治療方向是理想的新藥開(kāi)發(fā)方向。根據(jù)GBM的特性，對(duì)于新藥的開(kāi)發(fā)應(yīng)更注重提高藥物的有效濃度、減少藥物的耐藥性、降低藥物的副作用等問(wèn)題。希望未來(lái)抗GBM的藥物能夠更好地延長(zhǎng)患者的生存期，緩解患者的病痛。