Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞的作用及相關(guān)機制的研究進展

劉 辰

中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院醫(yī)務(wù)部醫(yī)患關(guān)系科，廣東深圳 518033

糖尿病是一種由于胰島素相對或絕對分泌不足和/或胰島素抵抗引起的慢性代謝性疾病，以高血糖為主要特征[1]。持續(xù)的高血糖癥可導(dǎo)致多種器官受損，引起大量的并發(fā)癥，嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟在2019 年公布的最新數(shù)據(jù)顯示，全世界20～79 歲的糖尿病患者總?cè)藬?shù)大約為4.63 億，預(yù)測到2030 年糖尿病患者總?cè)藬?shù)將達5.78 億，到2045 年將達7 億[2]。由于糖尿病慢性長期用藥和患病群體龐大的特點使得治療糖尿病的藥物位居全球第二大市場。當(dāng)前，治療糖尿病的藥物主要分為以下幾類：胰島素、二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑。Exendin-4 屬于GLP-1 受體激動劑，可以通過多種途徑作用于胰島β 細(xì)胞，起到血糖控制的作用，是近年來糖尿病治療研究的熱點[3]。因此，本文總結(jié)Exendin-4對β 細(xì)胞的作用及相關(guān)分子機制，并討論Exendin-4在糖尿病中的應(yīng)用，有助于Exendin-4 在糖尿病治療中的進一步發(fā)展。

1 Exendin-4 概況

希臘毒蜥是一種有毒的蜥蜴物種，原產(chǎn)于美國西南部和墨西哥北部。1992 年，Eng 等[4]利用反向C18高效液相色譜法分析希臘毒蜥毒液時，觀察到一個特殊的蛋白質(zhì)峰值，因為其與Exendin-3 有95%的同源性，將其命名為Exendin-4。他們后續(xù)的研究還發(fā)現(xiàn)，Exendin-4 與GLP-1 在結(jié)構(gòu)上具有53%同源性，可以劑量依賴性的促進葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，起到血糖控制的作用，屬于GLP-1 受體激動劑。2005 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Exendin-4 化學(xué)合成物艾塞那肽上市用于治療糖尿病。

2 Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞的作用及機制

Exendin-4 可以增強胰島β 細(xì)胞胰島素分泌，促進β 細(xì)胞的增殖、調(diào)控細(xì)胞自噬及抑制細(xì)胞凋亡來改善胰島的功能[5-6]。這些作用是調(diào)控血糖的關(guān)鍵，也是近年來糖尿病治療研究的熱點。

2.1 Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞胰島素分泌的影響及機制

目前，研究表明Exendin-4 主要通過激活胰島素前體基因的轉(zhuǎn)錄以增加胰島素合成和促進葡萄糖依賴的胰島素釋放兩方面促進胰島β 細(xì)胞胰島素分泌[5]。近期，一些新的體外研究進一步探究了Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞胰島素分泌的影響機制[7-8]，指出Exendin-4可以通過環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）激活，調(diào)節(jié)蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和cAMP 激活轉(zhuǎn)換蛋白2，恢復(fù)縫隙連接蛋白36 耦合，部分逆轉(zhuǎn)炎癥因子導(dǎo)致的胰島素分泌抑制。此外，Exendin-4 還參與了胰島素抵抗中的胰島素分泌的調(diào)節(jié)，其中胰島素受體、胰島素受體底物和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信號通路可能在其中發(fā)揮作用。以上報道加強了筆者在Exendin-4 影響胰島素分泌機制上的認(rèn)識，但是值得注意的是，這些結(jié)果還需要在體內(nèi)和大動物中進一步驗證。

2.2 Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞增殖的影響及機制

缺乏功能性胰島β 細(xì)胞是導(dǎo)致糖尿病的重要原因之一[9]。主流觀點認(rèn)為，Exendin-4 和胰島β 細(xì)胞的受體結(jié)合后，通過提高細(xì)胞內(nèi)的cAMP 濃度，使胞內(nèi)Ca2+的濃度增加，激活靶基因，從而促進胰島β 細(xì)胞的增殖[10]。但Xie 等[11]的近期研究結(jié)果顯示，Exendin-4可以通過激活胰島素樣因子1 受體，從而激活PKB、mTOR 和核糖體蛋白S6 激酶1，促進胰島β 細(xì)胞增殖。也有實驗結(jié)果顯示在胰島β 細(xì)胞中特異性敲除表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）后，Exendin-4 促進胰島β 細(xì)胞增殖的作用顯著降低[12]，這說明Exendin-4 可以通過EGFR 促進胰島β 細(xì)胞增殖。這些研究提示，除經(jīng)典通路外，Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞增殖的影響機制中可能存在一些非經(jīng)典通路。

2.3 Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞凋亡的影響及機制

細(xì)胞凋亡是糖尿病胰島β 細(xì)胞死亡的一種主要死亡方式[13-14]。近年來，研究者在不同的β 細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，Exendin-4 可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶通路保護棕櫚酸脂毒性誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[15-17]。除此之外，有實驗結(jié)果還表明Exendin-4 可以通過上調(diào)胰十二指腸同源盒1 介導(dǎo)的長鏈非編碼RNA 改善脂毒性誘導(dǎo)的胰島β 細(xì)胞凋亡[18]。He 等[19]也指出Exendin-4 可以通過調(diào)節(jié)Kelch ECH 相關(guān)蛋白1/NF-E2 相關(guān)因子2 信號通路抑制1 型糖尿病小鼠模型中的胰島β 細(xì)胞凋亡。從以上研究可以看出，Exendin-4 可以通過多種不同的通路抑制胰島β 細(xì)胞的凋亡，而其中有些通路在其他細(xì)胞死亡方式（如鐵死亡）中也起作用。那么Exendin-4 是否也抑制了胰島β 細(xì)胞的其他死亡方式，這需要進一步闡明。

2.4 Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞自噬的影響及機制

自噬在胰島β 細(xì)胞質(zhì)量和功能的調(diào)節(jié)中起著雙刃劍的作用。最新研究表明Exendin-4 可以通過調(diào)節(jié)胰島β 細(xì)胞中的自噬，保護胰島β 細(xì)胞的質(zhì)量和功能[20-21]。一方面，Exendin-4 可以通過適當(dāng)激活自噬促進胰島β 細(xì)胞存活和功能修復(fù)，這種作用可能是通過鳥嘌呤核苷酸交換因子4-Ca2+-蛋白磷酸酶3-轉(zhuǎn)錄因子EB 軸發(fā)揮作用[22]。另一方面，Exendin-4 可以通過抑制過度的自噬促進胰島β 細(xì)胞存活和功能修復(fù)。在小鼠胰島β 細(xì)胞系MIN6 實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)Exendin-4可以通過抑制過度的自噬逆轉(zhuǎn)胰島素淀粉樣多肽導(dǎo)致的胰島β 細(xì)胞凋亡[23]。Lim 等[24]也發(fā)現(xiàn)Exendin-4 能通過抑制他克莫司引起的胰島β 細(xì)胞自噬過度激活，減輕氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，保護胰島功能。因此，在未來的研究中，我們需要通過深入探討Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞自噬的影響機制，對自噬做到精準(zhǔn)調(diào)控，使其有助于胰島β 細(xì)胞的存活和功能。

3 Exendin-4 應(yīng)用展望

盡管Exendin-4 在糖尿病治療的臨床應(yīng)用上取得了較好的效果[25]，但是結(jié)合最新的研究，我們可以從不同的角度對Exendin-4 的進一步應(yīng)用進行展望：①開發(fā)Exendin-4 口服劑型，加強患者依從性。在研究時，可利用已批準(zhǔn)的非活性成分去合成含有吸收促進劑、保護劑和穩(wěn)定劑的口服顆粒，克服Exendin-4 胃腸道吸收障礙這一難題[26]。②對Exendin-4 進行化學(xué)修飾，減少藥物副作用，延長藥物活性。例如，對Exendin-4 進行維生素B12或單?；切苊撗跄懰?Lys（27）結(jié)合修飾時，可以減少實驗動物嘔吐和腹瀉等胃腸道的不良反應(yīng)的發(fā)生[27-28]，對Exendin-4 進行特定位點的脂肪鏈修飾可以延長其在體內(nèi)的活性[29]。③加強Exendin-4 在組織工程應(yīng)用中的研究，如體外擴增胰島組織[30]、聯(lián)合干細(xì)胞促進胰島組織再生[31]等。④尋找Exendin-4 對胰島β 細(xì)胞作用的新機制，為Exendin-4 治療糖尿病提供新的理論指導(dǎo)，開辟新的治療方向。

4 小結(jié)

Exendin-4 可以通過多種分子機制調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞中胰島素的分泌和釋放，促進胰島β 細(xì)胞的增殖、調(diào)控細(xì)胞自噬及抑制細(xì)胞凋亡來改善胰島的功能，從而達到控制血糖、治療糖尿病的作用。在未來的研究中，對Exendin-4 作用的分子機制和相關(guān)應(yīng)用的深入探索，將有利于Exendin-4 在糖尿病治療中的進一步發(fā)展。