沉默信息調(diào)節(jié)因子1 在術(shù)后認知功能障礙中保護作用的研究進展

秦曉宇 王春愛

1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院麻醉科，甘肅蘭州 730050

術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉手術(shù)后一種常見的并發(fā)癥，指的是與手術(shù)相關(guān)的認知能力下降，其特征是包括學習、記憶、語言能力、感知、注意力、執(zhí)行功能和抽象思維等認知功能的損害，可持續(xù)數(shù)天、數(shù)月甚至數(shù)年[1]。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）是sirtuins 家族中大家關(guān)注最多的一個。最初研究發(fā)現(xiàn)SIRT1 主要功能是在應激條件下抑制細胞的凋亡及衰老，提高細胞存活率。近幾年，SIRT1 在老年認知領(lǐng)域研究越來越多。作為調(diào)控壽命的重要基因，它能夠在麻醉手術(shù)后認知功能障礙中起到一定的保護作用，可能會成為治療POCD 的新靶點。本文檢索了近年來SIRT1 與POCD 相關(guān)的研究，并對其進行整理。以系統(tǒng)綜述SIRT1 在麻醉手術(shù)后的認知保護作用及其相關(guān)機制，為以后的科學研究提供一定的幫助。

1 SIRT1 概述

SIRT1 基因位于10 號染色體長臂21 區(qū)第3 亞帶，且具備多重功能，其在細胞中位置的多樣化促使細胞能夠感知細胞核、細胞質(zhì)和線粒體中能量水平的變化。其在人體各個器官中均有分布，SIRT1 通過使許多組織（包括肝臟、肌肉、脂肪組織、心臟和內(nèi)皮）中的靶蛋白脫乙?；诖x健康中發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要表達于海馬、皮層、小腦及下丘腦等神經(jīng)元中，發(fā)揮重要的全身作用。增強哺乳動物中SIRT1 的活性后，可以在代謝紊亂、神經(jīng)變性和炎癥中起到一定的保護作用，使其成為非常具有吸引力的治療靶點。

2 SIRT1 在POCD 中介導的保護作用機制

2.1 神經(jīng)炎癥反應

麻醉手術(shù)后，信號從損傷部位發(fā)出，促炎細胞因子大量釋放到外周循環(huán)中。被傳遞到腦實質(zhì)的細胞因子可能會損傷負責學習和記憶功能的海馬神經(jīng)元。激活的中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞、骨髓來源的巨噬細胞、T 細胞和肥大細胞促使分泌更多的細胞因子，進一步加劇了麻醉手術(shù)后的神經(jīng)炎癥。阻斷這些免疫細胞和相關(guān)細胞因子之間的炎癥網(wǎng)絡可以減輕實驗動物的POCD[3]。

在麻醉手術(shù)后神經(jīng)炎癥導致的POCD 中小膠質(zhì)細胞尤為重要。它是腦損傷和衰老的傳感器，能夠檢測由內(nèi)源性損傷到外源性損傷引起的腦微環(huán)境的變化[4]。麻醉和手術(shù)激活了海馬小膠質(zhì)細胞神經(jīng)毒性表型M1、M2b 的表達，減少了神經(jīng)保護表型M2a 的表達。同時，SIRT1 激動劑白藜蘆醇可以扭轉(zhuǎn)這種變化[5]。此外，它還可以降低海馬小膠質(zhì)細胞對脂多糖的免疫反應性。白藜蘆醇誘導的神經(jīng)保護作用同時被特定的SIRT1 抑制劑所抑制[6]。白藜蘆醇可通過SIRT1 信號通路對POCD 產(chǎn)生潛在預防作用[5-6]。另外，手術(shù)誘導的POCD 老年大鼠小膠質(zhì)細胞中TLR4 表達水平顯著增加，髓樣分化因子88 水平上調(diào)，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）-1β 增加，這表明小膠質(zhì)細胞中TLR4 的激活可能調(diào)節(jié)POCD 的發(fā)生[7]。一項心臟手術(shù)誘導的POCD模型實驗表明，SIRT1 可通過TLR4/NF-κB 途徑介導POCD 的改善[8]。

核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）屬于Rel 轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，是一種早期重要的核轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB 是SIRT1 的下游作用靶點之一，當細胞受到刺激時，NF-κB 信號通路可在第一時間對外界刺激作出反應，NF-κB 可從細胞質(zhì)進入細胞核啟動相關(guān)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄過程[9]。在早期免疫反應和炎癥反應中，NF-κB 可調(diào)控各階段相關(guān)分子，促進了炎癥因子大量釋放，包括TNF-α、IL-6 等。術(shù)前大鼠腹腔內(nèi)注射右美托咪定后，可增加海馬神經(jīng)元內(nèi)SIRT1 的含量，從而抑制NF-κB 表達水平，減輕認知障礙[10]。另一項關(guān)于睡眠碎片化對于POCD 影響的研究表明，睡眠碎片化可通過抑制SIRT1，激活NF-κB、Bax、Caspase-3引起海馬神經(jīng)元炎癥反應，從而導致POCD[11]。

DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）是DNA 甲基化四種轉(zhuǎn)移酶中的一種，參與CG 序列甲基化的維持，影響DNA 上與促炎因子（IL-6、TNF-α 和IL-1β）相關(guān)DNA 片段啟動子的甲基化狀態(tài)，從而影響這些促炎因子的表達[12]。SIRT1 介導的神經(jīng)毒性表型的小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)炎癥的激活，部分是通過調(diào)節(jié)老年P(guān)OCD 模型海馬中ac-NF-κB 和DNMT1 的表達來實現(xiàn)的，這些變化導致了認知功能的損害[13]。增強SIRT1 的活化，減輕神經(jīng)炎癥反應，可以有效預防POCD 的發(fā)生。

星狀神經(jīng)節(jié)阻滯（stellate ganglion block，SGB）是臨床上常見的交感神經(jīng)阻滯方式，可擴張顱內(nèi)血管，增加腦血供，改善氧代謝，對腦缺血缺氧疾病患者具有顯著的治療效果[14]。SGB 可降低機體的應激水平，減少炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應。研究證實，SIRT1 信號通路參與了SGB 減輕老齡大鼠POCD 的過程[15]。星狀神經(jīng)節(jié)阻滯后海馬神經(jīng)元SIRT1 的表達增強，進而抑制了NF-κB 的活性，下調(diào)了炎癥因子的表達，降低了POCD 的發(fā)生。

2.2 氧化應激和線粒體能量代謝

氧化應激（oxidative stress，OS）由體內(nèi)自由基和抗氧化防御機制失衡引起，趨于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物[16]。氧化應激是體內(nèi)自由基產(chǎn)生的負調(diào)節(jié)反應，是導致細胞衰老、炎癥和慢性疾病的主要因素之一。海馬神經(jīng)元的氧化應激損傷與認知障礙發(fā)生密切相關(guān)。

POCD 發(fā)生時細胞內(nèi)的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性下降，此時機體清除氧自由基能力有所下降。同時海馬區(qū)細胞內(nèi)的丙二醛（malonic dialdehyde，MDA）含量增加[17]，細胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化的程度也在增加。研究證實，POCD 模型大鼠SIRT1、SOD 表達下降，MDA 表達上調(diào)。且銀杏葉注射液、右美托咪定可通過SIRT1 信號通路改變SOD、MDA 的表達[10,18]。Nrf2 是幾種細胞保護因子的主要調(diào)節(jié)因子，包括抗氧化酶和抗炎因子。研究表明，高壓氧預處理可增加SIRT1 表達，進而激活Nrf2/HO-1 通路，從而改善了異氟醚誘導的認知缺陷[19]。

此外，SIRT 1 還可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α（peroxlsome proliferatoractivated receptor-γ coactlvator-1α，PGC-1α），一種高度保守的核轉(zhuǎn)錄輔激活因子，可促進線粒體的生物合成。眾所周知，線粒體是活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成的主要部位，PGC-1α 通過提高線粒體的能量代謝并上調(diào)體內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等幾種抗氧化酶的表達，使ROS清除系統(tǒng)的作用增強[20]。研究證實，由高脂肪飲食引起的異氟醚誘導的POCD 加重可能是通過抑制老年小鼠海馬中SIRT1/PGC-1α/FNDC5/BDNF 通路的表達來介導的。且SIRT1 激活劑白藜蘆醇可通過該通路減輕海馬依賴性記憶喪失[21]。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）

ERS 是細胞在應激下的初始反應，是激活未折疊蛋白反應的主要細胞反應。長時間的ERS 可以進一步誘導炎癥和細胞凋亡[22]。ERS 在動物模型手術(shù)引起的認知損害中起著重要作用[23-24]。SIRT1 激活劑白藜蘆醇顯著降低了術(shù)后ERS 途徑UPR 相關(guān)蛋白和包括NF-κB 在內(nèi)的海馬炎癥介質(zhì)的表達，且伴隨著更高的SIRT1 蛋白表達水平[25]。ERS 增加了術(shù)后神經(jīng)元的凋亡，而熱休克蛋白（heat shock proteins，HSP）等伴侶分子有助于減少未折疊的蛋白質(zhì)反應，從而促進蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。哺乳動物SIRT1 介導熱休克因子1（heat shock factor-1，HSF1）的去乙酰化作用，上調(diào)HSF1 與HSP70 啟動子結(jié)合，從而減少UPRs 并促進ERS 的恢復。在許多神經(jīng)退行性病變模型中，熱量限制（caloric restriction，CR）可以提高認知能力。研究證實，CR 通過HSF1/HSP 途徑以SIRT1 介導的方式增加HSP70 的表達，抑制了海馬區(qū)域內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，減輕術(shù)后記憶障礙[26]。

2.4 神經(jīng)元細胞凋亡

麻醉手術(shù)后海馬區(qū)神經(jīng)細胞凋亡壞死誘導了POCD 的發(fā)生。而細胞凋亡受各種基因和信號的調(diào)控。SIRT1 通過脫乙酰化作用或者調(diào)控相關(guān)信號蛋白減少了海馬區(qū)域的細胞凋亡，發(fā)揮了一定的腦保護作用。在SIRT1 去乙?；陌谢蚧虻鞍桩斨?，p53 與抑制細胞凋亡和促進細胞生長密切相關(guān)。在吸入麻醉誘導的POCD 大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性SIRT1 的過表達及其對p53 的去乙?；饔?，抑制了p53 介導的細胞凋亡，從而對抗了吸入麻醉所導致的神經(jīng)毒性[27]。另一項研究證明了上調(diào)C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3 可通過介導AMPK/SIRT1 和PI3K/AKT 信號通路抑制老齡大鼠神經(jīng)細胞凋亡以及IL-1β、TNF-α 和IL-6促炎細胞因子的表達，從而減輕老年大鼠因七氟醚暴露而引發(fā)的神經(jīng)功能缺損和認知功能障礙[28]。

2.5 自噬

自噬是蛋白質(zhì)降解、回收蛋白質(zhì)和消除老化或受損細胞器的主要細胞內(nèi)途徑。在各種不利條件下，自噬在神經(jīng)系統(tǒng)的修復和損傷中起著重要作用，增強自噬可以改善認知損傷[29]。AMP 活化蛋白激酶是細胞內(nèi)一種普遍存在的能量感應酶。POCD 大鼠海馬AMPKα1過表達后，SIRT1 和自噬相關(guān)蛋白均發(fā)生改變，而且SIRT1 抑制劑處理后，SIRT1 和自噬相關(guān)蛋白呈相關(guān)性改變，說明AMPK-SIRT1 信號通路可能影響自噬，進而影響AMPKα1 介導的POCD 改善[30]。

2.6 調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞相關(guān)因子或蛋白

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cellline-derived neurotrophic factor，GDNF）是兩種分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)元細胞的生長、分化、髓鞘形成和存活中顯示出重要作用，與海馬突觸可塑性、學習、記憶等密切相關(guān)[31]。BDNF 和各種多不飽和脂肪酸之間存在密切的相互作用，它們共同發(fā)揮細胞保護、抗炎等的作用。SIRT1 通過調(diào)控BDNF 和GDNF 的mRNA 表達水平，改善了異氟醚誘導的認知功能障礙[32]。發(fā)揮了保護腦神經(jīng)、減少腦損傷、促進神經(jīng)再生的作用。

微管細胞骨架是神經(jīng)元的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)成分。微管由微管蛋白及微管相關(guān)蛋白組成，tau 蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白。tau 蛋白磷酸化成為p-tau 蛋白，ptau 蛋白會降低tau 結(jié)合微管的能力，破壞神經(jīng)元軸突轉(zhuǎn)運，突觸功能受損，最終導致神經(jīng)退行性疾病發(fā)生[33]。在麻醉手術(shù)前給予SIRT1 激動劑可以有效降低p-tau 蛋白表達，緩解老齡大鼠由麻醉手術(shù)引起的認知損傷[34]。假如tau 蛋白的乙?；疆惓Ｉ?，使過度磷酸化的tau 蛋白清除受阻，異常積聚轉(zhuǎn)化成細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，最終可影響認知功能。通過基因干擾抑制SIRT1 表達后，tau 蛋白乙?；皆黾?、異常p-tau 蛋白水平升高。在一項對tau 蛋白磷酸化的研究中發(fā)現(xiàn)，SIRT1 可以抑制tau 蛋白在ser404、thr231 位點的磷酸化，使蛋白表達水平下降[35]。由此，SIRT1 可能通過調(diào)節(jié)tau 蛋白表達改善了認知障礙。

3 小結(jié)

近些年，隨著我國經(jīng)濟水平的提高，也伴隨著人口老齡化的加重。老年人手術(shù)后的快速康復成為了醫(yī)療領(lǐng)域關(guān)注的重點。65 歲以上老年手術(shù)患者POCD發(fā)生率為9%～46%，且隨年齡增長逐漸增高[36]，10%的患者在3 個月后仍然存在POCD。POCD 對老年患者生活質(zhì)量和術(shù)后康復造成了嚴重的影響，增加了術(shù)后發(fā)病率和病死率，同時增加了患者的住院時間與經(jīng)濟支出[37]。然而POCD 的發(fā)生機制尚不清楚。SIRT1 在POCD 的發(fā)生機制中具有重要的作用，它可以通過激活多種信號通路，調(diào)控多種相關(guān)蛋白和因子減輕麻醉手術(shù)后的海馬神經(jīng)元損傷。臨床研究亦證明，術(shù)后SIRT1 表達與患者簡易精神狀態(tài)檢查量表評分呈正相關(guān)，可以作為檢測POCD 的一項指標[38]。SIRT1 在POCD 中的保護作用機制仍需要深入研究，需要更多關(guān)于SIRT1 具體的細胞靶點機制方面的探究，為臨床防治POCD 提供有效措施。