維生素K 對2 型糖尿病作用機制的研究進展

郭安然 劉秀香

青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室，山東青島 266034

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種由于胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和β 細胞分泌胰島素相對不足引起的代謝性疾病，對全身的多器官和系統(tǒng)均可造成嚴重影響，是全球關(guān)注的嚴重威脅人體健康的慢性疾病之一。2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病最常見的類型，占糖尿病患病率的90%，據(jù)估計，2019 年全球DM 患病人數(shù)為4.63 億，到2045 年將增加到7 億[1]。T2DM 的主要臨床表現(xiàn)為高血糖、IR 和胰島素分泌功能障礙。IR 是指多種因素導(dǎo)致胰島素對葡萄糖的敏感性下降，攝取率和利用率均降低，機體代償性分泌胰島素增多，最終可導(dǎo)致高血糖，嚴重者發(fā)生T2DM，可造成糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝發(fā)生紊亂。血糖控制是T2DM 病情進展以及預(yù)防或延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)作的關(guān)鍵因素。

天然維生素K 是一族具有強抗氧化生物活性的甲萘醌系列衍生物，是一種含有共同化學(xué)物質(zhì)2-甲基-1，4-萘醌環(huán)化合物的統(tǒng)稱，根據(jù)側(cè)鏈的不同分為維生素K1（葉綠醌）和維生素K2（甲基萘醌），維生素K2進一步分為MK-n（n 表示側(cè)鏈中異戊二烯基單元的數(shù)量）[2]。維生素K1不能由人體合成或分泌，主要從天然綠色蔬菜（如菠菜、甘藍等）及藻類中獲取，可儲存在所有組織中；維生素K2的主要來源是發(fā)酵食品、肉類和乳制品，納豆是其最佳來源，也可由人體腸道菌群合成，在腦、腎和胰腺中的分布相對較高[3]。研究表明，維生素K 在改善胰島素敏感性和葡萄糖耐量、預(yù)防IR 和降低T2DM 風(fēng)險方面具有有益作用[4]。

維生素K 依賴性蛋白（vitamin K dependent protein，VKDPs）包括骨鈣素（ostecalcin，OC）、基質(zhì)Gla 蛋白（matrix gla protein，MGP）、生長抑制蛋白6（growth arrest specific protein 6，Gas-6）以及蛋白S，均為帶有谷氨酸殘基的跨膜蛋白[5]。維生素K 是γ-谷氨酰羧化酶的輔助因子，催化特定谷氨酸轉(zhuǎn)錄后羧基化為γ-羧基谷氨酸殘基，使VKDPs 具有結(jié)構(gòu)完整性[6]。維生素K 可通過介導(dǎo)VKDPs、脂肪細胞因子、炎癥細胞因子等影響IR 作用，進而調(diào)節(jié)糖代謝，維生素K 的深入研究為許多臨床疾病（包括DM）的預(yù)防、診斷和治療提供了新的視角和方向。本文旨在闡述維生素K 對T2DM 的影響及可能的作用機制，增加對新輔助療法發(fā)展的理解，以更好地控制血糖和改善T2DM 患者的生活水平。

1 維生素K 對DM 的可能作用機制

1.1 維生素K 依賴蛋白的調(diào)節(jié)作用

VKDPs 在調(diào)節(jié)多種生理功能過程中均發(fā)揮著有益作用，與多種疾病進展具有相關(guān)性，表明VKDPs 可能成為各種疾病的生物標(biāo)志物。VKDPs 在T2DM 中可能的作用機制如下：

1.1.1 OC OC 是主要由成骨細胞分泌的維生素K 依賴性蛋白之一，其是與鈣離子結(jié)合不可缺少的結(jié)構(gòu)[7]?？侽C 包括羧化OC（carboxylated OC，cOC）和低羧化OC（uncarboxylated OC，ucOC）。維生素K 是OC γ-羧基化的關(guān)鍵。研究表明，OC 具有促進β 細胞增殖、胰島素分泌以及提高機體胰島素敏感性的作用[8]。通過增加維生素K 含量，可促進VKDPs 發(fā)揮作用，將ucOC 轉(zhuǎn)換為cOC，進而降低T2DM 患者的IR 作用。在骨-胰腺內(nèi)分泌通路的研究中，發(fā)現(xiàn)胰島素信號刺激成骨細胞分化和OC 產(chǎn)生，進而調(diào)節(jié)胰島細胞分泌胰島素[8]。動物研究的結(jié)果表明，ucOC 形式通過刺激胰島β 細胞中的細胞周期蛋白D1 和胰島素表達以及脂肪細胞中的脂聯(lián)素表達來改善胰島素敏感性和增強胰島β 細胞功能，從而改善小鼠的葡萄糖耐受不良現(xiàn)象[9-10]。血液中cOC 水平下降可能是肥胖患者IR 的選擇性早期癥狀，而cOC 水平下降與伴隨肥胖的炎癥早期標(biāo)志物的出現(xiàn)有關(guān)[11]。

1.1.2 MGP MGP 是骨骼細胞、血管平滑肌細胞等細胞中合成的礦物質(zhì)結(jié)合性細胞外基質(zhì)蛋白，羧化的MGP 是強效的血管鈣化抑制因子，并且被認為是維生素K 缺乏癥的生物標(biāo)志物[12]。血管鈣化是指羥磷灰石結(jié)晶沉積于血管系統(tǒng)的病理過程，臨床多見于動脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎病等疾病。T2DM 患者中可檢測到高水平的未羧基化的MGP，表明T2DM 患者有動脈鈣化的風(fēng)險[13]。但目前需要更多的實驗數(shù)據(jù)分析和支持MGP 與糖代謝的相關(guān)性。

1.1.3 Gas-6 Gas-6 是由成骨細胞、血小板、成纖維細胞和血管平滑肌細胞分泌生成的一種維生素K 依賴蛋白，其參與T2DM 及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程。Gas-6 主要通過與Axl 和Tyro3 受體酪氨酸激酶相結(jié)合，啟動響應(yīng)的的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，參與調(diào)節(jié)細胞存活、分化的功能，并且與炎癥、血小板聚集黏附、IR 和內(nèi)皮細胞功能有關(guān)[14]。研究表明，T2DM 發(fā)病與炎癥反應(yīng)和固有免疫反應(yīng)的激活有關(guān)[15]。2012 年，Lee 等[16]進一步證實了Gas-6 多態(tài)性和T2DM 的關(guān)系。國內(nèi)多項研究表明，血清Gas-6 水平與T2DM 的發(fā)生呈負相關(guān)，考慮Gas-6 可能通過抑制炎癥反應(yīng)，成為T2DM 的保護因素[17-18]。因此，降低Gas-6 水平將可能成為治療T2DM 新的靶點。

1.2 脂聯(lián)素的調(diào)節(jié)作用

脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性蛋白，具有調(diào)節(jié)能量代謝、保護血管和心肌、增強胰島素敏感性的作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，大鼠的脂聯(lián)素水平下降，脂肪生成增多，導(dǎo)致IR 作用增強[19]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素K 可通過增加循環(huán)總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素的含量，進而降低T2DM 患者的IR[20]；APPL1 是介導(dǎo)脂聯(lián)素信號的調(diào)節(jié)蛋白，可參與胰島素等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與IR、內(nèi)皮細胞功能紊亂、肥胖及T2DM等相關(guān)。研究表明，在DM 小鼠模型中，APPL1 的水平顯著下調(diào)[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平與炎癥細胞因子密切相關(guān)，可引起炎癥反應(yīng)，進而減少對脂肪的分解作用，增加IR 作用[22-23]。

1.3 炎癥細胞因子的調(diào)節(jié)作用

IR 是T2DM 的常見病理生理特征，可以減弱胰島素對糖和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)，引起代謝紊亂。近期研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中含有與胰島素敏感性有關(guān)的炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等，炎癥因子分泌增加可導(dǎo)致相關(guān)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進而誘發(fā)IR，與T2DM 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[24]。

炎癥細胞因子的作用機制如下：①TNF-α 是重要的炎癥介質(zhì)之一，能夠激活炎癥細胞、抑制和殺死惡性細胞，在免疫代謝和炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。TNF-α 可以抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中胰島素受體底物（酪氨酸）磷酸化，促進脂肪分解，誘導(dǎo)IR，促進T2DM 的發(fā)生發(fā)展[25]。②IL 是由免疫細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，包括IL-6、IL-8、IL-10 等，可通過調(diào)節(jié)免疫代謝、能量代謝發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 水平與T2DM 病情嚴重程度呈正相關(guān)，可以通過調(diào)節(jié)胰島素受體信號通路，抑制胰島素受體底物磷酸化，減少葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4 的表達，進而阻礙胰島素刺激下的葡萄糖轉(zhuǎn)運[26]。③CRP 是一種蛋白質(zhì)，當(dāng)人體處于感染、炎癥或損傷時，血漿中CRP 水平急劇上升，能有效預(yù)測和判斷IR 的發(fā)生、發(fā)展甚至預(yù)后[27]。已有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者血清中CRP 水平升高并且與病情嚴重程度呈正相關(guān)[28]。因此，維生素K 可能通過抑制炎癥來減弱胰島素反應(yīng)和血糖狀態(tài)，但目前實驗中未能觀察到維生素K、炎癥因子與糖代謝相關(guān)指標(biāo)（空腹及餐后血糖、胰島素水平、IR 指數(shù)等）的具體關(guān)系，因此需要更多的試驗進行更深入的研究。

2 維生素K 對T2DM 相關(guān)并發(fā)癥的影響

隨著T2DM 患者數(shù)量的增加，T2DM 相關(guān)并發(fā)癥也呈上升趨勢。其主要包括視網(wǎng)膜病、腎病、心血管疾病等以微血管和大血管病變?yōu)榛A(chǔ)的并發(fā)癥[29]。其中，糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是T2DM 主要的微血管并發(fā)癥之一，在全球范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和病死率。研究表明，慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）患者的VKDPs 水平較低，循環(huán)中去磷酸化的MGP 水平和CKD 分期之間呈負相關(guān)，尤其是在CKD3～5 期患者中，表明MGP 可作為T2DM 患者死亡率的預(yù)測因子[30]。在腎病綜合征患者中，表皮生長因子受體與腎小管間質(zhì)和腎小球的MGP mRNA表達呈負相關(guān)，高MGP 基因表達與表皮生長因子受體下降和終末期腎病的風(fēng)險增加相關(guān)[31]。這一證據(jù)解釋了MGP 對腎臟具有保護作用，并進一步表明維生素K對腎功能具有有益的影響。

3 問題和展望

T2DM 是臨床常見的慢性代謝性疾病，需要長期進行藥物治療。目前T2DM 治療藥物種類較多，不同藥物治療有效性和安全性方面存在差異，仍需要不斷探索新的治療方案。大部分研究提示補充維生素K可通過調(diào)節(jié)機體胰島素代謝從而降低T2DM 發(fā)病風(fēng)險，改善糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。目前來說，各個國家對于維生素K 的用量和時間并沒有完全統(tǒng)一，維生素K 對T2DM 的影響機制也尚不明確，具體的治療策略、不良反應(yīng)、最佳補充時間和計量仍需繼續(xù)觀察和研究。因此，未來仍需進一步開展大樣本的隊列研究和臨床干預(yù)研究以論證維生素K 和糖代謝之間的關(guān)系。我們更加期待未來可以探索出維生素K 更多不為人知的秘密，這仍是一個令人矚目的研究領(lǐng)域。