中醫(yī)藥防治糖尿病性黃斑水腫的研究進展

丁玎，張殷建，董志國，王大虎

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人民生活水平的提高，據(jù)統(tǒng)計，到2030 年，估計全世界20～79 歲年齡段中約有4.4 億人患有糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）[1]，流行病學數(shù)據(jù)顯示我國的糖尿病患者人數(shù)已居世界第1 位。糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的微血管和高度特異性的神經(jīng)血管并發(fā)癥[2]，由于視覺的靈敏性和精確性取決于人眼的黃斑，因此，糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是在DR 中直接導致視力的驟減，是引起失明的主要原因[3]。因此，防治糖尿病相關性盲，尤其是DME，成為了我國極為重要的公共衛(wèi)生問題。目前，DME 西醫(yī)治療方法主要有視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體腔注藥術(shù)及手術(shù)治療等，但存在部分患者不應答或需反復治療等弊端，而中醫(yī)藥的整體治療具有價格低廉、副作用少、效果好、療效維持時間長久等優(yōu)勢[4]。為深入了解中醫(yī)藥治療DME 的最新進展，筆者查閱了近5 年來相關文獻，從DME 的中醫(yī)認識、病因病機、臨床治療等方面，就中醫(yī)藥防治糖尿病性黃斑水腫進行最新綜述。

1 中醫(yī)對DME 的認識

1.1 DME 的病名

隨著現(xiàn)代醫(yī)學科技的發(fā)展，專業(yè)的眼科設備是診斷DME的重要手段，DME 在近現(xiàn)代才慢慢被人們所熟知。由于歷史的局限，古代中醫(yī)眼科沒有關于黃斑水腫的具體描述，但是對消渴會引起視力障礙已經(jīng)有所記載，如明代戴元禮在《秘傳證治要決》[5]中便提出：“三消久之，神血既虧或目無所見”。金代劉河間也在《宣明論方·消渴總論》[7]中指出：“又如周身熱燥怫郁，固變?nèi)改炕騼?nèi)障”。黃斑水腫根據(jù)其臨床癥狀的表現(xiàn)可歸屬中醫(yī)眼科“視瞻昏渺”“視直如曲”“消渴目病”等范疇。

1.2 黃斑水腫的臟腑歸屬

在中醫(yī)五輪學說中，把黃斑歸于水輪，內(nèi)應于腎，而黃斑又色黃，為脾之主色，肝開竅于目，肝經(jīng)系目系。結(jié)合黃斑的解剖位置和現(xiàn)代眼底檢查所見黃斑色澤及形態(tài)，《素問·金匱真言論》[7]中也提到了“中央黃色入通于脾”的理論。故認為黃斑疾病多與肝、脾、腎三臟密切相關。

“難癥痼疾，師法仲景”，也有醫(yī)者認為，黃斑水腫與《金匱要略》所論濕?。ㄍ鉂瘢⑺畾獠?、痰飲（廣義）相關。中醫(yī)認為是由于臟腑對水液宣化輸布功能失調(diào)而導致水腫。清代鄒澍《本經(jīng)疏證》[8]曰：“水者，節(jié)制于肺，輸引于脾，敷布于腎，通調(diào)于三焦、膀胱?！闭J為水腫還多與肺（通調(diào)水道）、脾（運化水濕）、腎(氣化蒸騰)三臟功能失常，三焦、膀胱水道不利有關。

1.3 DME 的病因病機

1.3.1 氣陰兩虛 消渴病發(fā)病日久，耗氣傷陰，《血證論·陰陽水火血氣論》[9]曰：“運血者，即是氣?！鄙υ?，氣血虧虛致目無所養(yǎng)，則視物昏花?！皻馍捎谘?，而固護于外”，氣虛則血不循經(jīng)，溢于脈外，出現(xiàn)眼底出血等表現(xiàn)。機體陰陽失調(diào)，臟腑功能紊亂以致氣陰兩虛，發(fā)為眼病。

1.3.2 肝腎陰虛 《嚴氏濟生方》[10]云：“消渴之疾，皆起于腎”；《仁齋直指方·消渴》[11]中提到：“腎水不竭，安有所謂渴哉”；《石室秘錄·消渴證治》[12]也記載：“消渴之證，雖分上、中、下，而腎虛致渴則無不同也”，均說明消渴以腎虛為本。腎水滋生肝木，腎為肝之母。消渴日久，耗竭腎陰，肝失其養(yǎng)，“母病及子”，腎虛累及肝臟，雙目失養(yǎng)則并發(fā)眼病。

1.3.3 脾虛氣弱 脾為后天之本，主運化水谷，為氣血生化之源?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》[13]中的病機十九條提到：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”因此，若脾失健運，則水濕內(nèi)停，害于目。李東恒在《蘭室秘藏》[14]指出：“夫五臟六腑之精氣，皆稟受于脾，上貫于目。脾者諸陰之首也，目者血脈之宗也，故脾虛則五臟六腑之精氣皆失所司，不能歸明于目矣?！本蛷娬{(diào)了脾之精氣對于眼的供養(yǎng)尤為重要。清陽不升，濁陰不降，脾失健運則不能將精微物質(zhì)升運于目，水濕停聚黃斑區(qū)則形成黃斑水腫。

1.3.4 血脈瘀滯 黃斑出血可視為離經(jīng)之血，即瘀血。醫(yī)家所言“血不利則為水”“血結(jié)亦病水”“水結(jié)亦病血”，故水腫和出血既可互為因果，又可并存互結(jié)而難消難散。歷代醫(yī)家也早已提到“久病多瘀”“頑病多痰”，DR 日久痰瘀互結(jié)，目絡瘀滯，相兼為患。故黃斑水腫日久不消，病程纏綿，難有速效，更難以治愈。

2 DME 的中醫(yī)治療

對于DME，現(xiàn)代眼科雖有多種治療方法，但均有一定的不足之處。其中抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物雖已成為DME 的一線治療方式[15]，但仍有部分患者對治療不敏感，反復多次注射治療，容易產(chǎn)生白內(nèi)障、增加眼內(nèi)炎風險等多種并發(fā)癥[16]。視網(wǎng)膜光凝術(shù)在達到消除水腫的同時，也對視網(wǎng)膜及黃斑的功能造成了不同程度的不可逆的損耗，可致色覺、夜間視力、對比敏感度的改變以及脈絡膜新生血管、視網(wǎng)膜下纖維化，視野缺損等[17]，且對彌漫性黃斑水腫的療效也欠佳。糖皮質(zhì)激素的藥物本身具有一定的毒副作用，可出現(xiàn)并發(fā)性青光眼和白內(nèi)障等，甚至可能導致視功能永久喪失[18]。手術(shù)治療花費較大，并發(fā)癥較多，預后差，且適應癥較少。目前以炎癥細胞因子、炎癥介質(zhì)、Tie2 受體抑制劑、激肽釋放酶抑制劑、感光細胞的移植替換等為靶點的新型治療方式仍處于研究試驗中[19]。因此探尋一種更安全、長久、有效的治療方法仍然是現(xiàn)在DME 研究的一大重點。

臨床中有研究[20]表明治療DME 可以結(jié)合全身及局部辨證，以益氣利水養(yǎng)陰為主，輔助活血通絡。另有研究[21]也表明了利水活血化瘀的中藥具有消炎抑菌作用，可增強機體免疫細胞活性，提高機體免疫，促進水腫滲出吸收，恢復黃斑功能。中藥治療本病具有一定的特色優(yōu)勢，其治療理念是通過辨證論治，加上對局部的把控，強調(diào)提高機體自身的抗病能力，從而解決問題，且臨床報道具有確切的療效。

2.1 中醫(yī)藥治療DME

2.1.1 辨證論治 馬宏杰等[22]將術(shù)后氣陰兩虛、血瘀水停證的DME 患者予生蒲黃湯加減方治療3 個月，方中藥物共奏益氣養(yǎng)陰、止血化瘀、通絡利水的功效，通過多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑的機制發(fā)揮效應。結(jié)果表明中藥治療能有效地延緩黃斑水腫復發(fā)，同時促進水腫、出血、滲出吸收，從而改善視網(wǎng)膜功能。葛含笑等[23]觀察自擬糖明組方治療氣陰兩虛型DME的臨床療效，通過最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness，CMT）、中醫(yī)證候變化的情況，結(jié)果表明自擬糖明組方治療氣陰兩虛型黃斑水腫療效是肯定的。陳向東等[24]觀察益肝明目湯治療肝郁脾虛，血瘀水停證DME 的療效，該方以四物湯為基礎，方中藥物以疏肝健脾為主，共奏活血利水之功效。

2.1.2 專方專藥 曲超等[25]采用Meta 分析研究芪明顆粒治療DME 的臨床療效，發(fā)現(xiàn)無論從有效率、視力、黃斑厚度改善情況都顯著優(yōu)于對照組，并且黃斑水腫復發(fā)率更低。芪明顆粒具有補氣生津、清肝明目、養(yǎng)陰補血之功效?，F(xiàn)代醫(yī)學[26]認為，芪明顆?？筛纳埔暰W(wǎng)膜的缺血缺氧狀態(tài)來抑制疾病的發(fā)展，能夠有效改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，減輕毛細血管通透性，減少微血管瘤數(shù)量，從而改善黃斑水腫情況，提高患者視力。芪明顆粒不僅有助于糖尿病患者控制血糖，改善黏凝狀態(tài)、眼干、失眠等癥狀，還具有減少炎癥反應、增強免疫力、穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境的功能[27]。何路等[28]采用玉液湯合溫陽活血利水方治療DME，玉液湯主治腎虛胃燥、氣不布津之消渴?，F(xiàn)代藥理研究[29]發(fā)現(xiàn)，其具有降糖、調(diào)脂、改善胰島素抵抗、改善血液高凝狀態(tài)作用，不僅可以預防糖尿病相關并發(fā)癥發(fā)生，并且能改善預后。溫陽活血利水方溫陽活血、化瘀利水，可通過擴張血管，改善血管內(nèi)血液微循環(huán)及缺氧狀態(tài)，降低血管阻力，增加局部血流。兩方合用，共奏活血行氣、利水健脾、溫陽化瘀、明目滲濕之功效。實驗結(jié)果也表明該組合方可改善DME 患者黃斑厚度、視力，下調(diào)血清可溶性E 選擇素、VEGF 表達，療效顯著，且安全性高[28]。王艷軍[30]采用正元蕓生滴丸治療非增生期DME 患者，黃斑水腫消退總有效率明顯高于對照組，臨床研究[31]證實，正元蕓生滴丸可減少血視網(wǎng)膜屏障的破壞，下調(diào)VEGF，減輕血管舒張，是治療非增生期DME 的有效藥物。

2.2 中西結(jié)合治療

2.2.1 中藥聯(lián)合玻璃體藥物注射 張滄霞等[32]研究自擬糖明組方聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療氣陰兩虛絡脈瘀阻型的DME 患者療效優(yōu)于對照組，可提高視覺質(zhì)量，改善全身癥狀，療效肯定持久安全。朱銳[33]采用芪明顆粒聯(lián)合阿柏西普玻璃體腔內(nèi)注射治療DME，治療3 個月后觀察組優(yōu)于對照組，血黏度降低，視力得到有效的改善和提高。曾志成等[34]用益氣養(yǎng)陰活血利水復方湯聯(lián)合玻璃體腔注射康柏西普治療DME，發(fā)現(xiàn)治療組不僅短期內(nèi)能明顯改善黃斑水腫，提高視力，而且在一定程度上能夠穩(wěn)定視力和CMT，減少抗VEGF 劑注射次數(shù)。羅繼紅等[35]用三消內(nèi)障方聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射治療氣陰兩虛證的DME 患者，治療組在BCVA 都有所提高，CMT 均優(yōu)于對照組。

2.2.2 中藥聯(lián)合激光治療 鄒紅等[21]將65 例DME 患者隨機分為治療組和對照組，治療組予活血健脾利水方免煎顆粒劑聯(lián)合激光治療，對照組予中藥安慰劑聯(lián)合激光治療。結(jié)果表明中治療組能提高患者的視力、減輕視網(wǎng)膜黃斑水腫、增加眼部血流，優(yōu)于對照組。唐聰?shù)萚36]用培土消水方協(xié)同玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普及眼內(nèi)光凝治療DME 的療效，6 個月后，證明聯(lián)合治療組可明顯改善視力，降低復發(fā)率。孫瑞雪等[37]研究發(fā)現(xiàn)芪明顆粒與黃斑格柵樣激光光凝聯(lián)合應用，治療可以有效地減輕DME，改善患者視力，鞏固療效，且安全性高，優(yōu)于對照組。魏麗娟等[38]于圍激光期給予DME 患者自擬益氣利水中藥湯劑服用，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合益氣利水中藥治療DME，能鞏固激光療效。

2.3 針刺治療

針刺治療糖尿病眼病首先以降糖治療糖尿病為基礎。針灸具有確切的降低血糖的作用，可以調(diào)整胰島素抵抗和胰島β 細胞功能障礙，可以通過有效地調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而達到降低血糖的目的[39]。針刺療法損傷小、成本低、安全性高、患者接受度高。針刺治療黃斑水腫是通過增強機體自身免疫力，調(diào)整全身血液循環(huán)，并能促進眼底和眼球周圍的氣血運行，疏通眼底脈絡，使眼周的微循環(huán)得到進一步改善，血脈通利、目得所養(yǎng)，從而達到治療疾病的目的。馬素紅等[40]觀察采用自擬化瘀明目湯聯(lián)合針刺療法治療DME 的臨床療效，針刺部位選取患側(cè)睛明、陽白、太沖、光明、太溪、胃脘下俞、雙側(cè)三陰交及合谷，諸穴配合以達活血化瘀、滋陰明目、疏肝理氣之效[41]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論是從視力還是CMT 的比較，聯(lián)合組的治療效果最佳。楊偉杰等[42]比較異病同治針刺綜合治療法與雷珠單抗玻璃體腔注射法治療黃斑水腫的臨床療效，眼局部選取球后、承泣、上健明以及絲竹空、瞳子髎、太陽等穴，具有疏通局部經(jīng)氣、疏通阻滯之功；以梅花針叩刺正光1、正光2 穴亦有疏經(jīng)活絡明目之效；新明1、新明2、風池穴、上天柱等都是治療眼病的經(jīng)驗穴及常用穴，能疏調(diào)眼底和眼周經(jīng)氣，化瘀明目。結(jié)果表明針刺組總有效率優(yōu)于雷珠單抗組。針刺綜合治療方案能有效治療黃斑水腫，明顯提高患者視力，改善患者主觀感受和提高生活質(zhì)量，并且病程越短療效越顯著。周宏宇等[43]將93 例雷珠單抗治療后復發(fā)性黃斑水腫患者隨機分成2 組，其中47 例對照組繼續(xù)采用雷珠單抗治療，另46 例針刺組針刺風池、睛明、魚腰、絲竹空、承泣、瞳子、攢竹穴位。1 個月后針刺組黃斑水腫有效率為97.87%，而對照組為80.44%，針刺治療復發(fā)性黃斑水腫效果有效。

2.4 中醫(yī)治療DME 的不足

中醫(yī)治療DME 雖然已有一些優(yōu)勢，但是仍存在許多不足之處：（1）缺乏標準。雖然治療DME 的中醫(yī)藥方法很多，但是缺乏多中心的合作觀察，對辨證分型、療效評定也無統(tǒng)一的標準。在未來的DME 防治中，中醫(yī)應制定統(tǒng)一的證型，進而根據(jù)各證型的中醫(yī)證候特點結(jié)合其病理生理、眼底熒光血管造影等相關方面的改變，進行統(tǒng)計分析，得出科學的統(tǒng)一的辨證標準；針刺治療糖尿病眼病選穴復雜多樣，各個醫(yī)家沒有統(tǒng)一的治療方案；糖尿病患者皮膚若發(fā)生破損，不易愈合，臨床研究中對這種問題的關注較少；（2）對重癥效果欠佳。增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）是DR 的晚期表現(xiàn)，可導致患者視力嚴重下降，甚至致盲[44]，所以治療刻不容緩，而中藥對于增殖期糖尿病性黃斑水腫療效欠佳[36]，PDR 合并黃斑水腫的患者玻璃體積血會導致視網(wǎng)膜新生血管膜和牽拉性視網(wǎng)膜脫離，需通過玻璃體切除術(shù)治療。因此，如何快速有效地改善患者的視覺功能及質(zhì)量，是應放在第1 位考慮；（3）臨床科研問題。部分中藥方是各地醫(yī)院科室醫(yī)生的自擬方或院內(nèi)制劑，有些方藥甚至不公開，這對患者和臨床科研都有著一定的阻礙；臨床研究設計不夠嚴謹，主要表現(xiàn)在樣本量小，難以做到雙盲、隨機。

因此，應深化療效的機制研究，擴大樣本量，增加觀察指標的客觀性，以增強療效的可信度。同時應加強DME 的中醫(yī)藥防治研究，提高臨床的療效，使中醫(yī)藥治療DME 的理論更系統(tǒng)化，為大眾的健康事業(yè)做出更大的貢獻。

3 小結(jié)

中醫(yī)藥防治DME 是在中醫(yī)整體辨證論治基礎上，采用中醫(yī)、針灸以及其他中醫(yī)方法，也會聯(lián)合西醫(yī)最新有效的藥物和手段，具有并發(fā)癥減少、降低副作用、價格低廉等優(yōu)點[44]，為臨床實踐研究提供了新的思路，這對于防治DME、改善DR預后具有重大意義。中醫(yī)藥是中華文明的瑰寶，治療DME 有著無限的潛力和空間，作為一名新時代的中醫(yī)藥人，應接過先人的手杖，充分結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學手段，利用最前沿的疾病認知、最先進的科學的研究方法，為中醫(yī)藥研究DME 開辟更廣闊的天地。