青少年抑郁障礙的研究與診療現(xiàn)狀

吳婷，張文武，杜亞松

青少年抑郁障礙是一種嚴(yán)重的心理健康問題。有調(diào)查顯示，美國2009-2019 年期間，12～17 歲青少年重度抑郁發(fā)作患病率從8.1%上升到15.8%，尤其是青春期女性患病率從11.4%上升到23.4%。國內(nèi)青少年抑郁障礙的流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏，但有問卷調(diào)查的薈萃分析顯示，2008-2018 年期間中學(xué)生抑郁障礙的患病率在逐年上升，2000 年之前的患病率估計為18.4%，而2016 年后為26.3%。青少年抑郁障礙患病率的增加伴隨著高自殺率、高自殘率等特征，顯示出嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。據(jù)2019 年世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，自殺已成為15 歲以上青少年死亡的三大原因之一。在2007-2018年期間，美國青少年和成年早期致死性自殺的檢出率增加了57.4%。非自殺性自傷行為也非常突出，在中國13～18 歲中學(xué)生中的檢出率高達(dá)27.4%。這些行為問題增加的潛在原因大部分歸因于抑郁障礙患病率的增加。國內(nèi)一項研究顯示，38.2%的青少年抑郁障礙患者存在自殺觀念。

2019 年12 月，中國衛(wèi)生健康委員會、教育部等10 個部門啟動了以兒童青少年心理健康為重點的聯(lián)合行動計劃，要求學(xué)校及?？漆t(yī)院增加兒童青少年心理健康服務(wù)。2021 年教育部明確提出，要將抑郁障礙篩查納入學(xué)生健康體檢內(nèi)容。但目前對該領(lǐng)域的知識有限，且專業(yè)服務(wù)人員相對不足，在青少年抑郁障礙的識別、管理、診斷和治療等各個方面還具有很大的挑戰(zhàn)。

1 青少年抑郁障礙的病因?qū)W研究

1.1 生物標(biāo)記物研究 相對于成人，青少年抑郁障礙的生物標(biāo)記物研究相對缺乏，但有限的研究有助于了解兒童抑郁障礙易感性模型、明確診斷和判斷治療反應(yīng)。最近一項綜述總結(jié)認(rèn)為5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)多態(tài)區(qū)域（5-HTTLPR）等位基因s/s 型、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等位基因（BDNF）val/val 型增強(qiáng)了兒童青少年對壓力的抑郁反應(yīng)。FK506 結(jié)合蛋白基因（FKBP5）rs1360780、rs3800373 和色氨酸羥化酶基因（TPH2）G-703T，也可能作為抑郁風(fēng)險增加的預(yù)測因子。5-HTTLPRs/s 等位基因可能與兒童青少年人群中抗抑郁藥物治療反應(yīng)較差有關(guān)，但這結(jié)果與在成人中的研究結(jié)果并不一致。

在表觀遺傳學(xué)研究方面，糖皮質(zhì)激素受體基因（NR3C1）高甲基化，外周血NR3C1 mRNA 表達(dá)下降，可能是早期抑郁障礙易感性增加的標(biāo)志，其他表觀遺傳生物標(biāo)志物，例如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（SLC6A4）和同源結(jié)構(gòu)蛋白基因（OTX2）的高甲基化也被關(guān)注，但目前還沒有研究證實兒童抗抑郁藥物治療后的表觀遺傳變化。

在生化指標(biāo)方面，血清白介素-6（IL-6）水平升高、BDNF水平下降與青少年抑郁有關(guān)，而且有可能作為預(yù)測治療反應(yīng)的指標(biāo)，但鑒于與成人研究結(jié)果不一致，仍需要更多的大樣本研究來驗證血清BDNF和IL-6 作為抗抑郁治療反應(yīng)生物標(biāo)志物的有效性。

1.2 腦功能影像學(xué)研究 在兒童青少年期，大腦仍處于發(fā)育階段，尤其在青少年期。負(fù)責(zé)認(rèn)知控制的前額葉皮層成熟程度與這一階段因為生理快速發(fā)展所需要調(diào)節(jié)的情緒沖動很難匹配。杏仁核相關(guān)回路的功能障礙與重度抑郁障礙密切相關(guān)。一項薈萃分析顯示成人抑郁障礙杏仁核靜息態(tài)功能連接特異性異常主要位于情感網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，包括右海馬體/海馬旁和雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)眶額葉皮層的連接增加，以及與雙側(cè)島葉和左尾狀核的連接性降低。而青少年抑郁障礙主要在認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的杏仁核靜息態(tài)功能連接降低，包括左背外側(cè)前額葉皮層和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)杏仁核連接失衡，表現(xiàn)為右楔前葉的超連接性和右下顳回的低連接性，這提示青少年抑郁障礙可能有不同于成人抑郁障礙的神經(jīng)病學(xué)基礎(chǔ)。

人類腦連接項目（HCP）是為獲取、處理、分析和共享標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)提供資源的項目，這個項目選擇一致的神經(jīng)成像任務(wù)來研究與認(rèn)知控制、情緒和獎勵相關(guān)的大腦區(qū)域的激活。這個項目的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在觀看恐懼畫面時，青少年抑郁障礙患者額葉區(qū)域和杏仁核之間的功能連通性下降，這也說明認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)參與的杏仁核功能連結(jié)異常與青少年抑郁有關(guān)。

1.3 社會心理因素研究 對青少年抑郁障礙患病率快速上升的現(xiàn)象，是生物學(xué)因素占主導(dǎo)，還是更多的環(huán)境因素參與了發(fā)病是值得探討的問題。國內(nèi)一項研究收集了712 名10～12 歲雙胞胎兒童，通過定量遺傳模型來研究遺傳和環(huán)境對焦慮和抑郁的影響，結(jié)果顯示童年晚期焦慮和抑郁障礙的遺傳率在青春期中期可下降到忽略不計的程度，而共同的環(huán)境影響可以解釋大部分持續(xù)的焦慮和抑郁癥狀。研究也說明，不良心理社會因素作為危險因素在青少年抑郁障礙的發(fā)病中起到了重要角色。

國內(nèi)一項包含160 多篇研究的薈萃分析結(jié)果確定了15 個與青少年抑郁障礙發(fā)病有關(guān)的心理社會風(fēng)險因素，具有中-大影響程度的包括親子溝通不良、消極生活事件、學(xué)業(yè)壓力、被虐待、家庭功能不良、被欺凌和家庭凝聚力差等。德爾菲共識研究（Delphi consensus study）顯示31 個與青少年抑郁有關(guān)的風(fēng)險因素，關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的因素包括：家庭抑郁史、受欺負(fù)的經(jīng)歷和消極的家庭環(huán)境，中度關(guān)聯(lián)的風(fēng)險因素包括：身體疾病或殘疾、女性、喪親、創(chuàng)傷、濫用藥物及自卑。此外，還有個別研究證明了早年不安全依戀、虐待等因素與青少年期抑郁障礙有關(guān)。童年期受虐待與青少年抑郁、成人期抑郁都有相關(guān)性，但相關(guān)的虐待類型有所不同，情感忽略較軀體虐待及性虐待對青少年抑郁有更強(qiáng)的影響。Zhou 等研究發(fā)現(xiàn)，青少年積極發(fā)展總量表及積極自我身份認(rèn)同因子的高評分，可以預(yù)測第二個時間點較低的抑郁評分。

國內(nèi)一項對青少年抑郁在疫情中發(fā)展軌跡的研究顯示，疫情爆發(fā)期間，青少年抑郁情緒的比率顯著高于其他人群，但隨著疫情緩解，社會性隔離導(dǎo)致的大部分青少年抑郁癥狀逐步緩解，但部分青少年表現(xiàn)為延遲反應(yīng)或慢性抑郁過程。研究顯示較少的社會支持或積極的應(yīng)對，更多的消極應(yīng)對，以及較差的家庭功能是發(fā)展為延遲或慢性功能障礙的風(fēng)險預(yù)測因素。

2 癥狀識別與診斷

2.1 癥狀識別 未被識別和治療的青少年抑郁障礙會增加肥胖、自殘行為、自殺企圖和成功自殺的風(fēng)險，也會影響學(xué)業(yè)表現(xiàn)以及與父母、同伴的關(guān)系。很多歐美國家提出要在初級醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)及學(xué)校開展青少年抑郁障礙的篩查，以提高青少年的抑郁障礙及自殺風(fēng)險的篩查率、識別率，便于及時向?qū)I(yè)精神衛(wèi)生機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)診。

鑒于青少年抑郁障礙患病率的升高，2004 年美國兒科學(xué)會（APA）加強(qiáng)了對兒科醫(yī)生的抑郁障礙相關(guān)知識的教育和培訓(xùn)，以支持兒科初級衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)及時篩查、識別與轉(zhuǎn)診，但2013 年APA 的再次調(diào)查顯示，盡管有所提高，但總體治療率仍低于25%。因此美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）提出了對所有12～18 歲青少年在學(xué)校、初級醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)常規(guī)篩查的建議。其中一項實施質(zhì)量改進(jìn)的措施值得借鑒，包括實施青少年教育，使用PHQ-9 篩查，按PHQ-9評分結(jié)果分類、隨訪和轉(zhuǎn)診。這項工作在17 個初級醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)推進(jìn)，并在7 個月后，青少年接受篩查的比例從34%提高到了97%，篩查陽性率提高了3.5 倍。

目前在社區(qū)、學(xué)校對青少年抑郁障礙早期的篩查、識別主要依靠青少年自評的問卷工具。常用篩查工具包括兒童抑郁量表（CDI）、兒童焦慮障礙自評量表（DSRSC）、Reynolds 青少年抑郁量表（RADS）、流調(diào)用抑郁量表（CES-D）及貝克抑郁量表兒童版（BDI-II-C）等，這些量表用于篩查的信效度較好，對閱讀水平要求低，適合于兒童、青少年人，但篩查用量表診斷的特異性低，假陽性率比較高。

近年使用較廣的篩查工具為DSM-5 推薦的病人健康問卷（PHQ），該問卷有9 條目版本（PHQ-9）和2 條目版本（PHQ-2）。PHQ-9 已經(jīng)證明有較好的信效度，PHQ-2 條目少，使用簡便，但在同一人群比較的研究顯示，PHQ-9 檢測陽性率為10.6%，PHQ-2檢測陽性率僅為7.4%，而且該研究也提到PHQ-2 不能很好地識別自殺。另一個值得探討的問題是青少年自評的可靠性。有研究顯示，以臨床診斷性訪談為標(biāo)準(zhǔn)，青少年對自己的癥狀和主觀經(jīng)驗報告的可靠性明顯高于父母的代理報告，尤其在自殺的想法和行為方面。

2.2 臨床特征與診斷 心境起伏和易激惹曾認(rèn)為是青少年正常發(fā)展過程中的一部分。抑郁障礙的診斷在精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第三版（DSM-III）的頒布后（1980）才被擴(kuò)展到兒童青少年，人們才開始不再將青少年的抑郁癥狀看作正常壓力的一部分。盡管一直公認(rèn)，青少年的抑郁障礙與成人有所區(qū)別；但在當(dāng)前的DSM-5 診斷標(biāo)準(zhǔn)中，與成人有區(qū)別的是易激惹（煩躁情緒）癥狀，可作為兒童青少年的核心癥狀，同時增加了適合于兒童青少年的診斷類別：破壞性心境失調(diào)障礙。

青少年抑郁障礙的臨床特征表現(xiàn)為情緒主訴較成人少，更多的軀體化癥狀，與焦慮障礙、對立違抗障礙、重性精神疾病等疾病的癥狀交叉較多，而這些附加的癥狀在抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)中是缺乏特異性的。另外青少年抑郁障礙有更高的共病，包括注意缺陷多動障礙、物質(zhì)濫用、品行障礙及進(jìn)食障礙等。近期有一項研究通過聚類分析比較了青少年抑郁障礙與成人抑郁障礙在臨床特征方面的區(qū)別：植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀，如食欲和體質(zhì)量的紊亂、疲勞感、失眠，尤其是軀體不適感，如肌肉伴骨骼疼痛、頭痛等在青少年抑郁中更為常見。雖然在成人和青少年抑郁障礙患者中普遍存在無價值感、內(nèi)疚，但食欲的改變、體質(zhì)量增減、失眠、精力喪失在青少年重度抑郁障礙中更為常見，而興趣喪失、快感缺乏和注意力不集中在成人中更為常見。一項對青少年抑郁障礙在成人期預(yù)后的薈萃分析顯示，青少年抑郁障礙會增加成年期抑郁障礙及焦慮障礙的風(fēng)險。但大部分的青少年抑郁障礙與成人期的抑郁障礙在病程上并沒有延續(xù)性。

青少年抑郁障礙與成人抑郁障礙在核心臨床特征、共患病及病程等方面有很大的差異，這提示兩者可能基于不同的病理生理機(jī)制。在當(dāng)前使用共同診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況下，要特別關(guān)注青少年抑郁障礙臨床特征的獨特性。

3 治療

對兒童青少年抑郁障礙的治療包括藥物治療、心理治療及物理治療等，但這些方法在兒童青少年患者中有效性的證據(jù)并不像在成人中應(yīng)用的明確和充分。2019 年7 月最新發(fā)布的英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南（NICE）涵蓋了5～18 歲兒童青少年抑郁的識別和管理。該指南建議，對所有的青少年抑郁障礙，首選認(rèn)知行為治療（CBT）等心理治療方法；僅對中-重度抑郁障礙患兒在心理治療的基礎(chǔ)上選擇抗抑郁藥物治療，首選氟西汀。

3.1 藥物治療 將抗抑郁劑用于青少年抑郁障礙患者雖然有效，但存有爭議。一項薈萃分析顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥物在治療兒童和青少年方面的總體效應(yīng)值不高，而且有更高的不良事件風(fēng)險。部分原因是青少年抑郁障礙可能較成人有更高的安慰劑效應(yīng)。一項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，氟西汀是唯一一種比安慰劑更有效的抗抑郁藥，并且明顯優(yōu)于其他抗抑郁藥物。NICE 指南也推薦氟西汀作為中-重度抑郁障礙青少年的首選抗抑郁藥物。

青少年抑郁治療研究（TADS）是迄今為止樣本量最大的隨機(jī)雙盲對照試驗，該試驗表明氟西汀與CBT 聯(lián)合治療優(yōu)于單獨的CBT 治療。但有研究認(rèn)為，TADS 研究沒有考慮到安慰劑的效應(yīng)，他們設(shè)計了CBT 基礎(chǔ)上的氟西汀與安慰劑的隨機(jī)雙盲對照實驗，發(fā)現(xiàn)治療12 周后，氟西汀聯(lián)合CBT 在抑郁評分的改善方面并沒有比安慰劑聯(lián)合CBT 有更好的效果，但在焦慮癥狀的改善方面有明顯的優(yōu)勢。最近研究者再次對TADS 數(shù)據(jù)做了二次分析，通過癥狀的聚類分析，確定了兩個癥狀群：第1 組包括抑郁情緒、興趣下降、易怒、社交退縮、睡眠障礙、學(xué)業(yè)受損、過度疲勞和低自尊；第2 組包括食欲增加、身體不適、過度哭泣、食欲下降、過度內(nèi)疚和自殺意念，結(jié)果表明對第1 組癥狀，氟西汀、CBT或聯(lián)合治療方案療效較好；而對第2 組癥狀，積極治療組和安慰劑組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。

除了有效性的不確定，抗抑郁藥在兒童青少年中使用的安全性讓人頗為擔(dān)心。美國食品和藥物管理局（FDA）曾對一些抗抑郁劑發(fā)布黑框警告，使用抗抑郁藥可能增加兒童青少年的自殺想法和行為。但一項對氟西汀治療兒童和青少年抑郁障礙研究的薈萃分析并沒有發(fā)現(xiàn)該藥物會增加自殺的想法和行為。

3.2 心理治療 目前較為認(rèn)可的心理治療包括CBT、人際關(guān)系療法（IPT）、家庭療法、行為激活療法和運(yùn)動療法等。CBT 和IPT 是研究最為充分，并證明對青少年抑郁障礙確切有效的干預(yù)手段。盡管還不清楚哪種干預(yù)模式對慢性青少年抑郁更有效，遠(yuǎn)期影響如何；但在抑郁障礙急性期至少有中等程度的療效，是青少年抑郁障礙的首選治療方法。

多數(shù)研究支持CBT 對青少年抑郁有效。如TADS 研究表明：CBT 聯(lián)合氟西汀療效最佳，單用CBT 組與單一氟西汀組療效相仿，明顯優(yōu)于安慰劑對照組。但另一項研究發(fā)現(xiàn)，對較嚴(yán)重的青少年抑郁患者，CBT 聯(lián)合氟西汀的方案并沒有顯示比單用氟西汀有更好的效果，認(rèn)為TADS 研究之所以有陽性的結(jié)果，是因為入組的患者大部分是中度青少年抑郁障礙患者。

青少年人際心理治療（IPT-A）對青少年抑郁障礙也有較好的療效，但大部分研究樣本量比較小，有待大樣本驗證。一項對IPT 的薈萃分析顯示，IPT 與CBT 療效相當(dāng)。英國的一項大型、多中心、隨機(jī)對照研究（IMPACT項目）比較了短程精神分析與CBT在治療后28 周、治療后1 年的療效及成本，兩者無論在療效及治療成本均無明顯差異。國內(nèi)一項小樣本、開放性研究報告了家庭治療對青少年抑郁的效果，5個主要的治療因素包括：支持治療聯(lián)盟形成的因素，治療師的系統(tǒng)態(tài)度，系統(tǒng)治療方向，有效的系統(tǒng)治療技術(shù)，應(yīng)對當(dāng)前問題的策略。有意思的是對IMPACT項目的分析也認(rèn)為，預(yù)測結(jié)局的最強(qiáng)因素是與青少年的早期治療聯(lián)盟，而與先前的癥狀變化及初始嚴(yán)重程度無關(guān)，即使采用CBT 治療，與青少年建立治療關(guān)系仍比認(rèn)知技術(shù)更加重要。

3.3 物理治療 物理治療主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（rTMS）及電休克治療（ECT）治療。rTMS 治療已被FDA 同意使用于難治性成人抑郁障礙患者，但對青少年抑郁障礙的治療研究較少。一項薈萃分析顯示：rTMS對青少年抑郁障礙狀安全、有效，但目前仍缺乏假刺激設(shè)計的隨機(jī)對照試驗。有研究通過rTMS 雙脈沖刺激技術(shù)來測量皮層內(nèi)短間抑制效應(yīng)（SICI），發(fā)現(xiàn)SICI 隨著抗抑郁藥物的起效而得到改善，這一研究說明了皮層局部興奮性和其他腦功能部位連接的異常與青少年抑郁障礙的關(guān)系，也提示未來或許可以通過更精確的定位及參數(shù)設(shè)計，為青少年抑郁障礙的rTMS 治療制定更個體化的方案。

ECT通常用于抗抑郁藥物和心理干預(yù)無效或出現(xiàn)嚴(yán)重自傷行為的患者，被允許用于12 歲以上的青少年抑郁障礙。對于青少年重度抑郁障礙急性發(fā)作期，急性期ECT 治療以及維持治療可有效緩解癥狀并降低復(fù)發(fā)率，副作用與成人相似。總的來說，在對患者進(jìn)行充分的軀體評估后，ECT 對重度青少年抑郁障礙是一種可供選擇的治療方法。

4 總結(jié)

青少年抑郁障礙患病率正在快速上升，由此帶來的自殘、自殺等嚴(yán)重的行為問題也越來越突出。政府部門應(yīng)推進(jìn)青少年抑郁障礙相關(guān)知識的宣傳，學(xué)校及初級醫(yī)療機(jī)構(gòu)心理服務(wù)的培訓(xùn)，對青少年人群常規(guī)開展抑郁障礙的篩查及管理工作，提高青少年抑郁障礙的識別和就治率。

目前對青少年抑郁障礙的基礎(chǔ)和臨床研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足?，F(xiàn)有的研究從遺傳結(jié)構(gòu)、臨床特征及治療反應(yīng)等方面都說明了青少年抑郁障礙與成人抑郁障礙之間的異質(zhì)性。社會心理因素在青少年抑郁的發(fā)病機(jī)制中有重要的作用，基于當(dāng)前的大部分研究主要采用橫斷面的調(diào)查，未來需要開展更多的縱向研究，來明確社會心理因素與青少年抑郁障礙的因果關(guān)系，同時可以深入青少年抑郁基因甲基化等生物標(biāo)記物的研究，探討發(fā)病、診斷、治療的預(yù)測模型。不論是藥物治療還是心理治療，對青少年抑郁的治療反應(yīng)都不如成人抑郁障礙患者有效，未來的研究需要基于真實的臨床實踐環(huán)境，例如根據(jù)臨床特征分型、疾病嚴(yán)重程度不同來研究藥物的療效，根據(jù)個體心理發(fā)展水平、不同的社會心理危險因素選擇最優(yōu)化的心理治療模式。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)