驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙病因?qū)W對(duì)比研究進(jìn)展

王晶晶，張 遠(yuǎn)，鄒志禮

(1.成都醫(yī)學(xué)院心理學(xué)院，四川 成都 610500；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 a.藥學(xué)部， b.心身醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610072)

近年來，我國(guó)焦慮障礙的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，最新精神衛(wèi)生調(diào)查顯示我國(guó)焦慮障礙發(fā)病率高達(dá)4.98%[1]，而驚恐障礙(PD)和廣泛性焦慮障礙(GAD)是焦慮障礙的兩種常見類型。PD也稱急性焦慮發(fā)作，是指反復(fù)出現(xiàn)不可預(yù)期的驚恐發(fā)作的一種焦慮障礙。GAD又稱慢性焦慮障礙，是以廣泛且持續(xù)的焦慮和擔(dān)憂為基本特征，伴有運(yùn)動(dòng)性緊張和自主神經(jīng)功能亢進(jìn)表現(xiàn)的一種慢性焦慮障礙。無論是PD還是GAD,均伴有顯著的功能損害，并給患者帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前對(duì)PD、GAD的鑒別主要從癥狀學(xué)進(jìn)行區(qū)分，缺乏客觀生物學(xué)指標(biāo)，本文將從PD和GAD在心理學(xué)、血生化、遺傳學(xué)、電生理及影像學(xué)方面的差異進(jìn)行綜述，為尋找鑒別PD和GAD的特異性標(biāo)記提供參考。

1 心理學(xué)因素

不同心理學(xué)流派對(duì)圍繞焦慮障礙的解釋各有側(cè)重。心理動(dòng)力學(xué)理論強(qiáng)調(diào)個(gè)體早期經(jīng)歷以及潛意識(shí)對(duì)成年后的影響，認(rèn)為早期被壓抑在潛意識(shí)中的沖突有可能在成年后激活并引發(fā)焦慮。Newman等[2]發(fā)現(xiàn)與其它組相比，成年 GAD組更可能患有兒童GAD，成人 PD組更可能患有兒童PD；特定恐懼癥與成人GAD、PD及PD共病GAD均有關(guān)，而兒童抑郁、社交恐懼癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙僅與成人GAD相關(guān)；母嬰不安全依戀(回避型依戀)對(duì)成人GAD而非PD有顯著的預(yù)測(cè)作用；此外父母喪失/離異在各組間無顯著差異。表明既往精神病史、親子依戀等均可能是PD、GAD潛在的發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)因素。

行為主義理論認(rèn)為，恐懼條件反射是焦慮癥的主要心理病理機(jī)制，焦慮癥患者多表現(xiàn)出過度的恐懼反應(yīng)。Cooper等[3]發(fā)現(xiàn)盡管在初始訓(xùn)練中GAD組和PD組情感辨別能力(指對(duì)危險(xiǎn)而不是安全的情況有選擇地表現(xiàn)出恐懼的能力)受損程度相似，但與對(duì)照組(正常人)相比，這種損傷往往僅在GAD患者的第二次訓(xùn)練過程中持續(xù)存在。表明與PD患者相比，GAD患者更難克服這一缺陷。

認(rèn)知理論認(rèn)為焦慮癥患者傾向于將注意力分配到與威脅相關(guān)的信息上，并對(duì)模糊情境(不確定情境)做出偏負(fù)性或威脅性的解釋。Clarke 等[4]發(fā)現(xiàn)無法忍受不確定性、認(rèn)知靈活性可以顯著調(diào)節(jié)神經(jīng)質(zhì)(人格特質(zhì)之一，代表個(gè)體情緒的穩(wěn)定程度)在PD、GAD等精神疾病中的作用。Khdour等[5]在概率類別學(xué)習(xí)任務(wù)中發(fā)現(xiàn)社交焦慮障礙(social anxiety disorder，SAD)、GAD組比PD或HC組對(duì)負(fù)性反饋更敏感。表明對(duì)負(fù)性結(jié)果的感知是GAD和SAD的核心特征，而不是PD。憤怒優(yōu)勢(shì)效應(yīng)是指與快樂面孔相比，人們通常更快更準(zhǔn)確地檢測(cè)憤怒。De Bles等[6]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，PD、GAD組都表現(xiàn)出更強(qiáng)的憤怒優(yōu)勢(shì)效應(yīng),但PD、GAD組分別對(duì)情緒性面孔、中性面孔有更強(qiáng)的憤怒優(yōu)勢(shì)效應(yīng)。此外，Aydn等[7]的研究中PD組在眼神讀心測(cè)試中的得分顯著高于GAD組，GAD組的得分顯著低于健康組，但PD組與健康組的得分無顯著差異。表明GAD個(gè)體情緒識(shí)別的準(zhǔn)確性比PD和健康組個(gè)體更差。

元認(rèn)知是指主體對(duì)自身認(rèn)知活動(dòng)的認(rèn)知，包括一系列廣泛的心理活動(dòng)，如對(duì)思維的思考、對(duì)感覺、想法、意圖及其聯(lián)系的認(rèn)知。Aydn等[7]發(fā)現(xiàn)與 PD 組相比，GAD組在負(fù)性元認(rèn)知信念的得分更高，二者在元認(rèn)知信念方面可能具有一些共同的潛在病理機(jī)制，對(duì)控制感的需要是GAD癥狀嚴(yán)重的原因。

盡管不同的心理學(xué)流派均從不同角度對(duì)PD、GAD的成因做出了解釋，但相關(guān)研究比較零散，樣本量相對(duì)較少且未得到一致的結(jié)果，對(duì)于PD還是GAD，心理學(xué)理論僅代表一個(gè)方面，疾病的發(fā)生離不開生物學(xué)因素的影響。

2 血生化因素

血生化指標(biāo)在臨床上是較為常規(guī)的檢查，同時(shí)經(jīng)濟(jì)且操作簡(jiǎn)單。因此一些臨床生化指標(biāo)對(duì)于疾病的鑒別顯得較為重要。Hacimusalar 等[8]發(fā)現(xiàn)GAD組的基線皮質(zhì)醇水平低于PD組和HC組，GAD組地塞米松對(duì)皮質(zhì)醇的抑制作用低于PD組和HC組，表明GAD患者可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和糖皮質(zhì)激素受體的下調(diào)。白細(xì)胞介素6 (interleukin 6, IL-6)是一種來源廣泛的多功能細(xì)胞因子,Zou等[9]招募了PD組、GAD組和HC組各86例被試，使用流式熒光微球測(cè)定法測(cè)量所有被試血清中的細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)PD組、GAD組的IL-6血清水平均高于HC組，PD患者的IL-6明顯高于GAD患者，GAD患者的γ-干擾素水平與焦慮嚴(yán)重程度之間存在顯著的正相關(guān)。Kabadayi等[10]發(fā)現(xiàn)GAD和PD組的天然硫醇水平顯著低于HC組、二硫化物水平和二硫化物/天然硫醇比率均顯著高于HC組，GAD組和PD組之間在硫醇和二硫化物水平上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。表明氧化應(yīng)激可能是GAD和PD發(fā)病機(jī)制的分子變化之一。Naudé等[11]發(fā)現(xiàn)GAD、PD等其他焦慮癥亞型與C-反應(yīng)蛋白升高顯著相關(guān)；伴有廣場(chǎng)恐怖癥的PD患者的C-反應(yīng)蛋白水平顯著高于其他焦慮障礙患者。表明神經(jīng)炎癥機(jī)制可能在PD、GAD的病理生理學(xué)中起著潛在的作用。

現(xiàn)有研究，盡管發(fā)現(xiàn)可能區(qū)分PD和GAD的一些生化指標(biāo)，但大多是單個(gè)研究，樣本量小，很難得出有意義的結(jié)論。未來研究可擴(kuò)大樣本量、進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)方案驗(yàn)證現(xiàn)有研究結(jié)果的可重復(fù)性。

3 遺傳學(xué)

遺傳因素在PD、GAD的發(fā)病機(jī)制中都扮演著重要的角色。PD、GAD、恐懼癥和強(qiáng)迫癥都有顯著的家族性聚集。既往很多研究從基因多態(tài)性方面分別在這些疾病均進(jìn)行了研究。但從基因從遺傳學(xué)的角度對(duì)疾病的鑒別相對(duì)較少。

迄今為止，大多數(shù)焦慮癥的關(guān)聯(lián)研究都集中在候選基因上，焦慮癥最常研究的候選基因是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter,5-HTT)基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性(serotonin transporter gene-linked polymorphic region,5-HTTLPR)、SLC6A4(solute car-rier family6,member4)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因(rs4680)多態(tài)性、單胺氧化酶A(monoamine Oxidase A, MAOA)基因的啟動(dòng)子長(zhǎng)度多態(tài)性和 G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子2 (rs4606)變體[12]。Gottschalk[13]等發(fā)現(xiàn)單胺能“風(fēng)險(xiǎn)”基因(SLC6A4、MAOA、5-羥色胺受體1A) 與 SAD、GAD、女性PD、焦慮特質(zhì)等有關(guān)。李春波等[14]的研究發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR的超長(zhǎng)等位基因可能是焦慮癥的保護(hù)基因之一,PD、GAD間5-HTTLPR多態(tài)性差異無顯著性。

現(xiàn)有遺傳學(xué)方面的研究多只關(guān)注了PD或只關(guān)注了GAD，未來新的技術(shù)手段如全基因組關(guān)聯(lián)研究或者表觀遺傳、機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能等結(jié)合可重復(fù)的研究方法將對(duì)環(huán)境因素和生物因素進(jìn)行多層次整合分析，以發(fā)現(xiàn)特異的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物。

4 電生理與影像學(xué)

有關(guān)電生理及腦影像學(xué)研究是當(dāng)前精神疾病研究的熱點(diǎn)。Chen等[15]發(fā)現(xiàn)GAD、PD組對(duì)各種刺激的反應(yīng)均慢于HC組。GAD組驚恐或恐懼相關(guān)詞和一般焦慮詞的顏色命名反應(yīng)潛伏期長(zhǎng)于中性詞，而與HC組相似，PD組僅驚恐或恐懼相關(guān)詞的反應(yīng)潛伏期長(zhǎng)于中性詞，表明GAD與PD可能存在不同的注意偏向模式，但是否PD存在特異性注意偏向仍需進(jìn)一步研究。Xu等[16]對(duì)26例GAD患者、22例PD患者和26例HCs進(jìn)行了靜息態(tài)功能MRI研究，結(jié)果提示PD和GAD可能具有相似的神經(jīng)生理機(jī)制。Buff等[17]研究表明GAD患者可能具有過度的威脅敏感性、不適宜的評(píng)價(jià)與注意力分配過程。Maggioni 等[18]發(fā)現(xiàn)PD組左中央后回的表面積顯著大于GAD、抑郁癥、HC組；與HC相比，GAD患者左右側(cè)下丘腦體積均顯著減少，而PD患者的下丘腦體積無顯著差異；GAD、PD組背外側(cè)和背側(cè)前額皮層在認(rèn)知重評(píng)過程中的激活與焦慮的嚴(yán)重程度和功能障礙呈負(fù)相關(guān)。李清偉等[19]采用全腦分析，比較GAD、PD、HC組在不同任務(wù)組塊間的血氧依賴信號(hào)強(qiáng)度反應(yīng)特征，發(fā)現(xiàn)PD患者對(duì)情緒圖片(正性、中性和負(fù)性)處理過程方面以經(jīng)典的情緒環(huán)路為主，而GAD患者以包含額葉在內(nèi)的高級(jí)神經(jīng)中樞活動(dòng)調(diào)制異常為主。陳靜等[20]的研究發(fā)現(xiàn)在處理一般焦慮信息帶來的干擾時(shí)，PD、GAD組均表現(xiàn)出皮質(zhì)功能不足和皮質(zhì)下反應(yīng)增強(qiáng)；在對(duì)驚恐、恐懼相關(guān)信息干擾的處理中，僅PD組出現(xiàn)皮質(zhì)功能不足；在進(jìn)行正性詞任務(wù)時(shí)PD組皮質(zhì)功能不足，而GAD組皮質(zhì)及皮質(zhì)下激活均增加。Cui等[21]一項(xiàng)小樣本研究表明，GAD患者海馬/海馬旁和梭狀回之間功能連聯(lián)結(jié)的增加主要與恐懼泛化相關(guān)的神經(jīng)回路有關(guān)，而PD中體感皮層和丘腦之間更大的功能聯(lián)結(jié)更可能與內(nèi)感受過程有關(guān)?，F(xiàn)有研究取得了一定的成果，尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)行論證。

5 其他因素

焦慮障礙患者常伴有內(nèi)感知敏感性增強(qiáng)[22]，心跳知覺是研究?jī)?nèi)感知敏感性的方法之一。胡強(qiáng)等[23]采用心跳知覺心理追蹤范式對(duì)GAD(n=108)、PD(n=35)及HC(n=45)的心跳知覺水平進(jìn)行調(diào)查。其結(jié)果顯示PD組的心跳知覺水平(尤其女性)高于HC、GAD組?，F(xiàn)有研究尚少，未來研究可進(jìn)一步結(jié)合電生理技術(shù)探索PD、GAD的心跳知覺及其腦功能機(jī)制。

機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)可通過使用復(fù)雜的計(jì)算算法識(shí)別數(shù)據(jù)規(guī)律并用于預(yù)測(cè)[24]。Na 等[25]招募了60例PD患者和 61例其他焦慮癥患者(年齡20～65歲)，使用5種算法:隨機(jī)森林(RF)、梯度提升機(jī)(GBM)、支持向量機(jī)(SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)和邏輯回歸 (LR)，通過納入心率變異性(HRV)，構(gòu)建模型以區(qū)分PD與其他焦慮障礙，發(fā)現(xiàn)LR 顯示出最佳精度(0.784)，其次是 ANN(0.730)、SVM (0.730)、GBM (0.676)，最后是RF (0.649)。 LR 在 F1分?jǐn)?shù)(0.790)、特異性 (0.737)、敏感性 (0.833) 和馬修斯相關(guān)系數(shù)(0.572)等其他指標(biāo)上也有良好表現(xiàn)。這項(xiàng)研究表明 HRV 可用于區(qū)分PD和其他焦慮障礙。未來的研究需要更大的樣本量和縱向設(shè)計(jì)來復(fù)制機(jī)器學(xué)習(xí)方法中HRV的診斷效用。

尋找PD、GAD的特異性標(biāo)記物對(duì)于疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、診治意義重大，盡管目前有一些意義的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，但由于樣本量小，缺乏重復(fù)性等，很難真正意義上成為疾病鑒別的標(biāo)志物。未來研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、完善設(shè)計(jì)方案、開發(fā)新的技術(shù)手段、使用可重復(fù)的研究方法、使用更為嚴(yán)格、客觀的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行多組學(xué)或多因素的聯(lián)合研究，發(fā)現(xiàn)最優(yōu)特異鑒別PD和GAD的標(biāo)志物。