IgA腎病的免疫發(fā)病機(jī)制及新藥治療研究進(jìn)展

劉學(xué)峰 何靈芝*

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是以多聚體低糖基化IgA1（通常伴補(bǔ)體C3沉積）為主的免疫復(fù)合物沉積于系膜區(qū)，刺激系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生為病理特征的原發(fā)性腎小球疾病，在我國發(fā)病率較高，其發(fā)病率約占腎活檢原發(fā)性腎小球疾病的45%左右[1］，明顯高于歐洲（25%）與美國（12%）[2］，且好發(fā)于青壯年，個(gè)體異質(zhì)性大，少數(shù)患者可自發(fā)緩解，而約高達(dá)20%～40%患者在20年內(nèi)可進(jìn)展為終末期腎病[2-3］。目前臨床缺乏特異性藥物治療，亟需研發(fā)靶向藥物，以緩解腎病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。本文簡述IgA腎病的免疫發(fā)病機(jī)制，并重點(diǎn)論述近年來IgA腎病的新藥研究治療進(jìn)展。

1 IgAN的免疫發(fā)病機(jī)制

1.1 低糖基化IgA1的形成 目前公認(rèn)IgAN的發(fā)病關(guān)鍵是低糖基化IgA1（galactose-deficient-IgA1，Gd-IgA1）的形成。人體中的IgA存在IgA1和IgA2兩種亞型，而IgA腎病患者腎小球系膜區(qū)沉積的IgA主要為多聚IgA1（pIgA1）。IgA1的鉸鏈區(qū)因比IgA2多13個(gè)氨基酸序列而存在3～6個(gè)O型聚糖附著位點(diǎn)，而IgA2無O型聚糖修飾。當(dāng)血清中IgA1鉸鏈區(qū)存在糖基化缺陷時(shí)，就會(huì)形成O型聚糖側(cè)鏈末端半乳糖缺失的IgA1，這可能與1-3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（C1 galT1）的活性降低和2、6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶2（ST6 galNAc-II）的活性增加有關(guān)[4］。Gd-IgA1與肝細(xì)胞分泌的脫唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結(jié)合力低，不能被正常肝細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞上的IgA1受體識別、攝取和清除，導(dǎo)致血循環(huán)中Gd-IgA1增高；而鉸鏈區(qū)異常糖基化暴露N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的抗原表位，激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，形成抗Gd-IgA1自身抗體，二者識別并結(jié)合形成循環(huán)IgA1免疫復(fù)合物（IgA1 immune complex，IgA1 IC）[2］。IgA1 IC與腎小球系膜細(xì)胞有較高親和力，易于沉積在腎小球系膜區(qū)，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞增殖活化，產(chǎn)生炎癥因子，造成腎小球損傷。但循環(huán)血中單純高水平的Gd-IgA1并不足以引發(fā)IgA腎病，許多IgAN患者的一級親屬Gd-IgA1水平相對較高，卻無任何腎臟疾病的臨床特征，表明Gd-IgA1與抗Gd -IgA1抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物的積累才會(huì)造成腎臟損傷[5］。

1.2 Th1/Th2失衡 Th1/Th2亞群的平衡在免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，兩者失衡可引發(fā)各種自身免疫性疾病。Th1細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ等，有助于細(xì)胞免疫和細(xì)胞內(nèi)病原體的清除；Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-4、IL-5、 IL-6等，介導(dǎo)體液免疫，輔助B細(xì)胞分化和抗體形成，清除細(xì)胞外病原體，二者動(dòng)態(tài)平衡。RUSZKOWSKI等[6］報(bào)道IgAN患者循環(huán)中Th1和Treg細(xì)胞比例較低，Th2細(xì)胞比例較高，表明T細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂參與IgAN的產(chǎn)生。葉寒青等[7］研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，IgA腎病患者外周血中有較高的CD4；病理損傷不同，CD4 /CD8存在顯著差異，提示T淋巴亞群失衡在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展中占有重要作用。目前認(rèn)為Gd-IgA1由異常活化的B細(xì)胞產(chǎn)生，而此過程受Th細(xì)胞調(diào)控，Th1/Th2失衡，導(dǎo)致Th2細(xì)胞分泌大量炎癥因子，抑制Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，導(dǎo)致抗原不能被及時(shí)清除，免疫應(yīng)答持續(xù)存在，造成腎臟損傷，引發(fā)IgA腎病。

1.3 黏膜免疫 IgA存在于全身黏膜系統(tǒng)，當(dāng)受黏膜抗原刺激后，激活B細(xì)胞，在T細(xì)胞依賴或非T細(xì)胞依賴機(jī)制的參與下，由漿細(xì)胞分泌產(chǎn)生IgA1。IgAN常在上呼吸道感染、腸道感染后數(shù)小時(shí)至數(shù)日出現(xiàn)肉眼血尿，臨床常稱“咽炎同步性血尿”。一項(xiàng)關(guān)于122名IgAN患者黏膜受累情況的調(diào)查顯示91.8%的IgAN患者存在黏膜免疫異常[8］，表明IgAN的發(fā)病與黏膜免疫反應(yīng)密切相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）患者的IgAN患病率明顯高于非IBD人群，且當(dāng)IBD發(fā)生或加重時(shí)會(huì)誘發(fā)IgAN的產(chǎn)生，IBD治愈后IgAN的臨床癥狀得到緩解[9］。李玉璽等[10］發(fā)現(xiàn)，IgAN患者血清IgA濃度不同，腸道菌群亦不同；與健康人相比，腸道菌群亦存在顯著差異，表明腸道菌群失調(diào)，可能導(dǎo)致IgA的異常分泌。

2 IgAN的新藥治療

2.1 羥氯喹 一種免疫調(diào)節(jié)劑，臨床常用新型抗瘧藥物，目前是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首選藥物。羥氯喹具有抗炎、抗病毒、抗瘧、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用，能通過抑制T細(xì)胞的增殖，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而被用于治療各種自身免疫性疾病[11］。在腎病領(lǐng)域，羥氯喹可以安全有效降低IgAN患者的蛋白尿，優(yōu)化RAS阻斷劑治療效果，且副作用小，對腎功能無影響[12-13］。潘怡璇等[14］回顧性分析121例IgAN患者應(yīng)用羥氯喹且無其他免疫抑制劑治療6個(gè)月后，尿蛋白/肌酐比值和尿紅細(xì)胞均較基線時(shí)明顯下降，且腎功能保持穩(wěn)定；隨訪6個(gè)月時(shí)，總緩解率為56.88%，而不良反應(yīng)中僅1例復(fù)發(fā)，1例視物模糊，2例患者eGFR較基線下降＞30%，安全性相對較高。鑒于其顯著臨床療效，羥氯喹在2021年被納入KDIGO腎小球腎炎臨床指南中，用于治療在最大劑量RAS阻斷劑治療后，蛋白尿仍持續(xù)增多，具有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展的IgAN患者。但此類藥物長期大劑量服用可能出現(xiàn)不可逆性視網(wǎng)膜損害，服藥期間應(yīng)定期（每3個(gè)月）進(jìn)行眼部檢查，關(guān)注眼底情況。

2.2 SGLT-2抑制劑 此類藥物常用于治療2型糖尿病，通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖從尿中的排出，從而降低血糖，且能夠保護(hù)心臟和腎臟，延緩腎功能進(jìn)展[15-16］。研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可以降低尿蛋白，且獨(dú)立于降糖作用之外，其機(jī)制可能與改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)等相關(guān)[17］。目前臨床中已使用SGLT-2抑制劑治療糖尿病腎病，降尿蛋白效果明顯。張艷霞[18］等在SGLT2抑制劑聯(lián)合ARB治療糖尿病腎臟病的研究中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈10 mg/d，經(jīng)12周治療后能使尿蛋白排泄率下降14%，與厄貝沙坦300 mg療效相當(dāng)，而二者聯(lián)用則降尿蛋白效果更明顯。近期在一項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈對IgA腎病主要不良事件影響的研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，達(dá)格列凈可使IgA腎病患者尿白蛋白/肌酐比值降低26%，且可以顯著降低腎病惡化的風(fēng)險(xiǎn)[19］。此類藥物因從尿中排泄葡萄糖，故在尿道中易滋養(yǎng)細(xì)菌，在免疫力低下時(shí)誘發(fā)泌尿道炎癥，臨床服藥期間應(yīng)注意監(jiān)測。

2.3 Nefecon 一種靶向糖皮質(zhì)激素制劑。IgAN的發(fā)生與腸黏膜免疫機(jī)制相關(guān)，而腸黏膜相關(guān)淋巴組織中的Peyer's淋巴結(jié)是產(chǎn)生Gd-IgA1的主要部位[20］。Nefecon則可以精準(zhǔn)釋放于回盲部，高度聚集在Peyer's淋巴結(jié)部位，阻止B淋巴細(xì)胞增殖活化產(chǎn)生Gd-IgA，從而減輕腎臟的炎癥損傷。并且其經(jīng)肝臟首過消除作用后，僅10%進(jìn)入體循環(huán)，可顯著降低大劑量皮質(zhì)類固醇藥物治療所引起的肥胖、糖尿病、高血壓、股骨頭壞死、胃潰瘍及并發(fā)感染等副作用[21］。目前NEFIGANⅡ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在足量ACEI/ARB治療下，蛋白尿仍然控制不佳的患者，接受Nefecon 16 mg/d治療9個(gè)月，尿蛋白/肌酐比值可降低30%，腎功能穩(wěn)定，對糖化血紅蛋白、血壓、體重未見明顯影響，也未出現(xiàn)嚴(yán)重感染，具有更好的耐受性與安全性[21-22］。Nefecon有望成為首個(gè)治療IgA腎病的特異性藥物。

2.4 Iptacopan 為補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子B靶向抑制劑。＞90%的IgAN患者腎小球系膜區(qū)伴有補(bǔ)體C3沉積，且在致病性循環(huán)免疫復(fù)合物中也存在補(bǔ)體C3，表明補(bǔ)體系統(tǒng)參與了IgAN的發(fā)生發(fā)展，這可能與補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活有關(guān)[3］。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者補(bǔ)體替代途徑中調(diào)節(jié)因子B顯著增高，而Iptacopan可以靶向抑制調(diào)節(jié)因子B的活性，有效阻斷替代途徑的激活，從而減輕腎臟炎癥損傷。近期IptacopanⅡ期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Iptacopan 2次/d，最高劑量200 mg治療90 d后，可降低蛋白尿23%[23］。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，主要針對Iptacopan在降低IgAN患者蛋白尿和延緩腎功能方面有效性和安全性的評估。

2.5 Acthar 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）在美國用于治療特發(fā)性腎病綜合征和狼瘡性腎炎腎病綜合征。ACTH作為黑素皮質(zhì)素1受體（MC1R）的激動(dòng)劑在體外具有減少足細(xì)胞凋亡，保護(hù)腎臟的作用，并能減少動(dòng)物模型中的蛋白尿[24］。ZAND等[25］針對充分RAS阻斷劑治療后，蛋白尿仍＞1 g/d且eGFR＞30 mL/（min·1.73 m2）的高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的19名IgA腎病患者予ACTH皮下注射80 U，2次/周，治療6個(gè)月，并隨訪12個(gè)月，結(jié)果顯示24 h尿蛋白減少50%，血清白蛋白明顯升高，血清肌酐和EGFR在12個(gè)月期間保持不變，且耐受性良好，無不良事件的發(fā)生，具有長效降尿蛋白作用。然而，此次納入患者數(shù)量較少，未來還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步佐證試驗(yàn)結(jié)果。ACTH可以提高足細(xì)胞存活率，減輕腎小球炎癥，或許可以為IgAN伴重度蛋白尿患者提供一種新型有效療法。

2.6 Fostamatinib 一種口服脾臟酪氨酸激酶（SYK）抑制劑，目前用于治療對先前治療反應(yīng)不足的成年慢性免疫性血小板減少癥（ITP）患者。SYK在B細(xì)胞受體和免疫球蛋白Fc受體活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起關(guān)鍵作用，因此對B細(xì)胞的增殖、分化和激活以及Fc受體參與各種細(xì)胞類型后的促炎反應(yīng)至關(guān)重要[26］。在IgA腎病患者的腎活檢標(biāo)本中，檢測到SYK的表達(dá)和磷酸化增加，這可能與腎小球系膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的組織學(xué)特征有關(guān)[26］。研究也發(fā)現(xiàn)體外用從IgAN患者純化的IgA1刺激人的腎小球系膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IgA1可觸發(fā)SYK磷酸化，釋放促炎介質(zhì)，介導(dǎo)腎小球損傷[27］。Fostamatinib可通過特異性抑制SYK的活化，進(jìn)而減少炎性細(xì)胞因子的合成并抑制B細(xì)胞增殖，減少IgA1的生成，減輕腎臟損傷。Fostamatinib治療IgA腎病的II期試驗(yàn)結(jié)果初步顯示，F(xiàn)ostamatinib 100 mg或150 mg 2次/d，治療24周后，與安慰劑組相比，蛋白尿的總體平均降低無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其療效及安全性還有待進(jìn)一步評估[28］。

2.7 Bortezomib 一種蛋白酶體抑制劑，能夠抑制漿細(xì)胞分泌抗體及相關(guān)炎癥反應(yīng)[29］。目前臨床用于治療多發(fā)性骨髓瘤，神經(jīng)毒性是其主要不良反應(yīng)。B細(xì)胞的異常激活參與了Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體生成過程，故通過抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生抗Gd-IgA1抗體可能是治療IgAN的一種有效方式。一項(xiàng)硼替佐米治療IgAN的研究顯示，對于24 h蛋白尿＞1 g，且eGFR＞30 mL/（min·1.73 m2）的IgAN患者，在2周內(nèi)按每次劑量為1.3 mg/m2體表面積靜脈注射硼替佐米4劑，隨訪1年，結(jié)果顯示38%的患者達(dá)到完全緩解（24 h尿蛋白＜300 mg），耐受性良好，無神經(jīng)病變、感染等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，且可達(dá)到持久緩解，5年內(nèi)無復(fù)發(fā)[30］。但該試驗(yàn)樣本量小，且無對照組，不排除患者自發(fā)緩解的可能，療效有待驗(yàn)證。建議實(shí)行一項(xiàng)大規(guī)模、多人種的試驗(yàn)，以進(jìn)一步探索蛋白酶體抑制劑在高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)IgA腎病中的療效。

3 小結(jié)

IgAN是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上常通過腎穿刺活檢術(shù)明確病理診斷，以確定用藥方案；治療目標(biāo)是降低蛋白尿，控制血壓，減輕腎臟免疫炎癥反應(yīng)，延緩腎功能進(jìn)展。其作為一種慢性疾病，常采取ACEI/ARB、激素、免疫抑制劑等治療，需長期服藥，患者經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān)沉重；且對于部分頑固性蛋白尿或腎功能急劇惡化患者，常需血液透析甚至腎移植治療，影響生活質(zhì)量。故研發(fā)新型靶向或長效藥物迫在眉睫。本文中的SGLT-2抑制劑、Nefecon、Iptacopan、Acthar、Fostamatinib、Bortezomib等藥物治療IgAN的療效及安全性仍需進(jìn)一步研究，相信不久的將來，IgAN的治療將有突破性進(jìn)展，造?；颊摺?/p>