體重指數(shù)對腫瘤患者治療效果的影響

錢初蘊 潘月龍* 白瑞 俞伊楠

癌癥已經(jīng)成為我國乃至世界人口死亡的主要原因之一[1］。雖然有些生物學(xué)標(biāo)記物可以預(yù)測腫瘤患者的治療效果，但基于患者個體的高度異質(zhì)性，以及腫瘤環(huán)境和免疫功能本身的復(fù)雜性，一些簡單的臨床特征也被用于評估治療應(yīng)答的概率，體重就是其中的一項指標(biāo)。臨床與實驗中常用體重指數(shù)（BMI）作為體重的代表數(shù)據(jù)[2］。在過去的幾十年，世界范圍內(nèi)與超重相關(guān)的癌癥患病率迅速上升，越來越多的研究將BMI作為一個預(yù)測免疫治療反應(yīng)的因素[3］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，多種癌癥的超重或肥胖患者對PD-1/PD-L1免疫抑制劑有更好的反應(yīng)[4］。另一方面，相關(guān)統(tǒng)計指出，惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率為40%～80%[5］，我國住院的癌癥患者中，重度營養(yǎng)不良發(fā)生率達(dá)58%[6］，死于營養(yǎng)不良的腫瘤患者不在少數(shù)。因此，不同體重腫瘤患者在治療過程中有著不同的生存結(jié)果。本文對不同BMI腫瘤患者的治療療效綜述如下。

1 肥胖對腫瘤治療的影響

1.1 腫瘤患者“肥胖悖論” 肥胖是目前公認(rèn)的癌癥危險因素之一，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的一份研究報告中指出，已有相關(guān)證據(jù)表明，肥胖與以下13種癌癥發(fā)病風(fēng)險存在相關(guān)性：乳腺癌（絕經(jīng)后）、結(jié)腸和直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管腺癌、膽囊癌、腎癌、肝癌、腦膜瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃賁門癌和甲狀腺癌[7］。這可能是由于在腫瘤發(fā)生背景下，肥胖可能會創(chuàng)造一個有利于其發(fā)生及發(fā)展的微環(huán)境。然而，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)肥胖與癌癥死亡率間存在反向關(guān)系，BMI正常患者常比肥胖患者的預(yù)后更差。這種現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”[8］。研究認(rèn)為，肥胖與更高的并發(fā)癥發(fā)生率、全因死亡率、腫瘤特異性死亡率、更短的生存期、更差的藥物反應(yīng)率相關(guān)；而矛盾的是，有研究認(rèn)為超重或肥胖相比正常體重，常會取得更好的生存收益[9］。

相關(guān)研究表明，BMI＞30 kg/m2的肥胖患者相比正常體重的患者接受PD-1抑制劑后無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）明顯更長，病死率降低47%。肥胖對癌癥患者保護(hù)作用的生物學(xué)原理尚未被明確證實，現(xiàn)有以下可能用于解釋癌癥“肥胖悖論”的生物學(xué)機(jī)制。一種認(rèn)為，肥胖患者多余的脂肪組織被用于充當(dāng)營養(yǎng)物質(zhì)的儲存庫，來應(yīng)對外科手術(shù)[10］及抗癌治療過程中的營養(yǎng)消耗[11］。另一方面，肥胖患者血清瘦素水平顯著升高，而T細(xì)胞表達(dá)PD-1水平隨之升高。瘦素是重要的脂肪因子之一，其通過增加PD-1的表達(dá)和促炎因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6），以及減少免疫刺激分子，從而誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的形成。瘦素受體在整個免疫系統(tǒng)中表達(dá)，參與先天及獲得性免疫反應(yīng)[12］。因此，在免疫治療中肥胖患者可能有更好的效果。

1.2 肥胖的弊端 目前還不清楚肥胖是否會通過影響其他非免疫因素來影響癌癥患者的生存，因此，肥胖不應(yīng)被視作改善癌癥預(yù)后的完全積極因素。正如上文所提到的，肥胖是癌癥誘發(fā)因素之一，肥胖是除吸煙以外最大的癌癥風(fēng)險因素[13］。同時肥胖可引起人體病理、生理改變，還會增加糖尿病、心血管疾病和其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[14］，因此肥胖給患者所帶來的危害同樣是不容忽視的。

肥胖會導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙，減慢T細(xì)胞增殖，使分泌細(xì)胞因子水平降低，從而促進(jìn)腫瘤的生長與進(jìn)展。實驗證明，在肥胖小鼠中黑色素瘤和乳腺癌的進(jìn)展更快，而減重后的肥胖小鼠腫瘤生長速度明顯減慢[15］。這是因肥胖組織相當(dāng)于一片肥沃的土地，肥胖小鼠因此能攝取更多的葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤組織代謝的活性更高。同時肥胖能夠耗竭T細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)Cpt1a基因在癌細(xì)胞和T細(xì)胞的表達(dá)中均有上調(diào)，該基因與脂肪代謝有關(guān)，其是導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭的原因之一。而肥胖所導(dǎo)致的激素水平變化也影響T細(xì)胞的功能。雖然上述提到肥胖患者對免疫抑制劑治療更有效，但既然肥胖會促進(jìn)腫瘤的生長，那么這種治療方式或許也會給患者帶來有害的一面。

2 體重丟失對腫瘤治療的影響

2.1 營養(yǎng)不良影響腫瘤患者的治療 2018年營養(yǎng)不良問題領(lǐng)導(dǎo)倡議（GLTM）將營養(yǎng)不良定義為非自主性體重丟失，肌肉量減少和低體重指數(shù)。因此BMI在一定程度上可反映患者的營養(yǎng)狀況和營養(yǎng)不良程度。腫瘤患者在治療過程中因疾病本身的消耗增加、飲食消化功能降低以及抗腫瘤藥物的副作用等原因，易出現(xiàn)體重下降和營養(yǎng)不良的情況[16］。營養(yǎng)不良與住院時間長、住院率高、傷口延遲愈合、免疫系統(tǒng)惡化及癌癥死亡有一定的關(guān)系。現(xiàn)已闡明營養(yǎng)不良與疾病惡化存在重要的因果關(guān)系[17］。對于體重正?；蜻^輕的患者適度增重以保證化療耐受性；肥胖患者適度減重，適當(dāng)運動既有利降低脂肪組織誘導(dǎo)耐藥，亦能夠增強肌力，減少肌肉流失，改善預(yù)后。

2.2 體重丟失不利于腫瘤患者的預(yù)后 體重丟失是營養(yǎng)不良的直接后果，也是診斷營養(yǎng)不良的條件之一。GLTM提出新的診斷營養(yǎng)不良的條件中就包括：6個月內(nèi)體重丟失＞5%，或6個月以上體重丟失＞10%[18］。癌癥患者的體重下降與患者生存預(yù)后有著密切的關(guān)系。已有研究發(fā)現(xiàn)，體重下降的腫瘤患者比體重穩(wěn)定的腫瘤患者，生存期明顯縮短、化療反應(yīng)率降低、體能狀態(tài)評分下降，另外雖然體重下降的患者接受化療的劑量更小，但其接受化療后的相關(guān)毒副反應(yīng)更多、更重，同時體重下降的腫瘤患者無失敗生存率（FFS）和生存期（OS）更短、反應(yīng)效果及生活質(zhì)量更差。體重下降或體重過低均不利于腫瘤患者的治療與預(yù)后[19］。

3 腫瘤患者合理的體重管理

3.1 模擬斷食飲食（FMD） 相關(guān)研究顯示，限制熱量攝入能夠引起機(jī)體類似禁食的飲食，以及高脂肪低碳水化合物的生酮飲食可以抑制癌細(xì)胞的生長和增殖，同時增強細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能，提高抗癌藥物的表現(xiàn)作用。近期，意大利國家癌癥研究所和米蘭大學(xué)團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)[20］，嚴(yán)格限制熱量的FMD，可以重塑患者的新陳代謝能力，提高患者的抗腫瘤免疫力。該研究在21～28 d的正?；熤芷谥羞M(jìn)行，采用十分嚴(yán)苛的FMD食譜，患者在為期5 d的飲食周期內(nèi)，第1天只能攝入約600大卡的熱量，第2～5天減少至300大卡/d。結(jié)果表明，F(xiàn)MD顯著降低腫瘤患者的血糖、血清胰島素和胰島素樣生長因子（IGF-1）等代謝指標(biāo)。同時研究者還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD使CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量增多，激活了13種與免疫相關(guān)的基因。

既往研究認(rèn)為，限制癌癥患者的熱量攝入可以通過影響血糖、血清胰島素和IGF-1作為介質(zhì)，來提高患者抗腫瘤能力[21］。然而，Matthew等研究人員發(fā)現(xiàn)，熱量限制（CR）通過影響脂質(zhì)代謝，尤其是不飽和脂肪酸的不足來影響腫瘤生長[22］。合成單不飽和脂肪酸的硬脂酰-CoA去飽和酶（SCD）的上調(diào)使癌細(xì)胞在脂質(zhì)耗竭的環(huán)境種增殖所必需的。CR通過損害SCD的活性，導(dǎo)致不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸之間比例失衡，從而抑制腫瘤的生長。因此腫瘤患者可以通過合理的膳食結(jié)構(gòu)來保持一個理想的體重從而進(jìn)一步為治療過程帶來積極的影響。

3.2 運動訓(xùn)練 國外研究發(fā)現(xiàn)，運動干預(yù)可以給癌癥患者帶來較多益處[23］。一方面，加強體育鍛煉可以降低癌癥的復(fù)發(fā)率和病死率，減輕腫瘤患者在治療過程中的副作用，另一方面，運動可以提升患者的生存質(zhì)量及生活幸福感[24］。運動可以預(yù)防7種類型的癌癥，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膀胱癌、食管癌、胃癌，同時有大量證據(jù)表明運動可以改善乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌患者的生存率[25］。相關(guān)研究顯示，運動可以釋放減慢腫瘤細(xì)胞生長的物質(zhì)，給身體創(chuàng)造出一個抑癌環(huán)境[26］。研究人員對10名前列腺癌患者進(jìn)行為期12周的運動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)運動后肌細(xì)胞因子具有抑制腫瘤生長的能力，長期運動可以在體內(nèi)創(chuàng)造出一種抑制癌癥的環(huán)境。近幾年來越來越多的醫(yī)療人員也開始建議癌癥患者在治療期間以及治療后進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育運動[27］。

3.3 營養(yǎng)治療 腫瘤患者的營養(yǎng)狀態(tài)與其預(yù)后密切相關(guān)[28］，因此對患者的營養(yǎng)狀況進(jìn)行及時的評估并給予充分的干預(yù)措施就顯得尤為重要。食管癌是發(fā)生營養(yǎng)不良概率最高的腫瘤，LLOP-TALAVELON等[29］指出，營養(yǎng)治療是提高食管癌患者術(shù)后生存率的主要因素。另外，營養(yǎng)治療不僅對手術(shù)治療的腫瘤患者有益，對于不能采取手術(shù)治療的患者也表現(xiàn)出良好的療效，對接受放化療的腫瘤患者進(jìn)行營養(yǎng)治療可以提高對放化療的耐受力、減輕毒副反應(yīng)、提高生活質(zhì)量[30］。營養(yǎng)治療不但可以改善臨床結(jié)局、提高生活質(zhì)量、延長生存周期，還可以節(jié)約醫(yī)療費用，因此，患者的營養(yǎng)狀況應(yīng)該作為一項獨立因素被深入研究，營養(yǎng)治療應(yīng)被視作腫瘤患者的一線、基礎(chǔ)治療。

4 小結(jié)

綜上所述，對于腫瘤患者而言，過瘦或過重都不利于其治療及預(yù)后。在對腫瘤患者手術(shù)、藥物等治療基礎(chǔ)上，通過制定合適的飲食方案、進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻憻挕⒈３至己玫纳罘绞?，以維持理想的體重，會對腫瘤患者的治療及生存產(chǎn)生更好的效果。在未來的醫(yī)療中，為不同類型、不同體重的腫瘤患者開具合適的飲食、運動處方也將成為腫瘤治療中關(guān)鍵的輔助治療方法。