糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展*

崔陽陽，楊麗霞，馬仙康，米登海

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050)

糖尿病心肌病于1972由Rubler等[1]提出，在1974年由Hamby等[2]通過進(jìn)一步深入的研究與發(fā)現(xiàn)，正式提出糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的概念。由于我國人口老齡化趨勢日益加劇，伴隨而來的糖尿病患者也越來越多，隨之而來的是糖尿病并發(fā)癥的人數(shù)也在不斷增加，其中心臟微血管病變的發(fā)生可以作為糖尿病的特異性并發(fā)癥，可發(fā)展成為DCM。DCM作為一種常見的并發(fā)癥，其主要表現(xiàn)為不同程度的左室收縮和舒張功能不全，伴心力衰竭、心絞痛、心律失常等。就目前而言，DCM的具體發(fā)病機(jī)制還未明確。西醫(yī)治療以控制血糖為主要方法，把血糖控制在人體接受的范圍內(nèi)。中醫(yī)學(xué)并無“糖尿病心肌病”相對應(yīng)的病名，一般將其歸為“消渴”“心悸”“胸痹”“真心痛”等范疇[3]。中醫(yī)治療時(shí)常根據(jù)疾病辨證的要點(diǎn)，選擇相對應(yīng)的中醫(yī)藥療法，對于癥狀的緩解有較好效果。筆者通過歸納總結(jié)，將DCM的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥治療方法綜述如下。

1 DCM的發(fā)病機(jī)制

1.1 免疫炎癥機(jī)制

核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體是一種參與先天免疫系統(tǒng)的多蛋白復(fù)合物，屬于核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(NLR)蛋白家族。最近的一項(xiàng)研究[4]表明，含有Src同源-2結(jié)構(gòu)域的致癌性蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)和腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶1(ANT1)相互作用，通過穩(wěn)定線粒體膜電位和減少線粒體DNA的釋放來抑制NLRP3炎癥體的活化，此表明線粒體功能障礙誘導(dǎo)NLRP3的激活，并且氧化應(yīng)激也可以通過上調(diào)組織蛋白酶B激活NLRP3。此外，糖尿病小鼠心肌中的NLRP3、caspase-1 p20和白細(xì)胞介素-1(IL-1)的表達(dá)水平高于對照組小鼠(P<0.05或P<0.01)，表明NLRP3能促進(jìn)DCM小鼠的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)[5]。

NLRP3炎性小體活性的過度改變或調(diào)節(jié)與多種炎癥、自身免疫性相關(guān)[6]，因此，可以通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖和死亡影響DCM的發(fā)病機(jī)制[7]。鈣信號也參與了NLRP3炎癥體的調(diào)節(jié)，胞漿中高水平的Ca2+進(jìn)一步觸發(fā)NLRP3炎癥小體組裝，這種效應(yīng)可能是由于細(xì)胞內(nèi)鈣離子增強(qiáng)c-Jun氨基端蛋白激酶(JNK)的激活，從而激活NLRP3炎癥體[8]。

1.2 PKB介導(dǎo)的SPEG信號通路

橫紋肌優(yōu)先表達(dá)蛋白激酶(SPEG)是Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)-絲氨酸(Ser)/蘇氨酸(Thr)蛋白激酶家族MLCK亞群的成員，在功能上與心肌細(xì)胞功能以及肌動(dòng)蛋白基細(xì)胞骨架的發(fā)育和調(diào)節(jié)有關(guān)。SPEG具有獨(dú)特的同源性，因?yàn)槠浒瑑蓚€(gè)并列排列的激酶結(jié)構(gòu)域SK1和SK2[9]。胰島素信號通過胰島素與其受體結(jié)合而啟動(dòng)，從而激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(PKB，也稱為Akt)途徑[10]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肌漿網(wǎng)鈣PAT酶2a(SERCA2a)是SPEG的底物。SERCA2a是一種重要的ATP酶，在肌肉松弛過程中，它將鈣重新吸收到心肌細(xì)胞的肌漿網(wǎng)(SR)中[11]。YU Z W等[12]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由于心臟胰島素抵抗導(dǎo)致的鈣穩(wěn)態(tài)受損有助于糖尿病心肌病的發(fā)展，證明PKB-SPEG信號聯(lián)系通過調(diào)節(jié)SERCA2a介導(dǎo)的鈣再攝取進(jìn)入心肌細(xì)胞的SR對維持心功能至關(guān)重要，損傷PKB-SPEG信號通路可能參與糖尿病心肌病的發(fā)生。

1.3 心肌纖維化

心肌纖維化是糖尿病心肌病組織形態(tài)學(xué)的主要表現(xiàn)之一，其可以在一定程度上增加心肌的僵硬度，還可以導(dǎo)致心室的舒張功能減退，甚至誘發(fā)猝死[13]。細(xì)胞外基質(zhì)主要分泌的就是心肌成纖維細(xì)胞，在一定的生理?xiàng)l件下，其可以維持心肌的收縮功能正常；但是長期處于高糖刺激下，會(huì)促使心肌成纖維細(xì)胞的增殖，從而使細(xì)胞外基質(zhì)生成增多。在DCM的心臟切片組織中可以觀察到，心肌組織中纖維積于間質(zhì)血管周圍[14]。

此外，還有不同分子通過不同信號通路在心肌纖維化中發(fā)揮作用。在糖尿病中，僅RhoA/ROCK信號通路就可以調(diào)控多條參與心肌纖維化發(fā)生的途徑[15]。如PPAR-γ、TGF-β等分子都是通過信號通路參與到心肌纖維化的過程，其中PPAR-γ激活可通過調(diào)節(jié)TGF-β/ERK途徑使心肌纖維化程度降低，減輕DCM[16]；TGF-β是一種調(diào)節(jié)相關(guān)信號的通路，在心肌纖維化的過程起著至關(guān)重要的作用，其過甚表達(dá)與DCM心肌纖維化有密切關(guān)系。

1.4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激的作用可以表現(xiàn)為多個(gè)方面，但主要以氧自由基和抗氧化劑生成的不平衡為主。在DCM的病理生理過程中，氧化應(yīng)激起著關(guān)鍵作用。高血糖和炎癥條件導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生過量，脂質(zhì)過氧化并降低抗氧化能力，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞喪失和心臟功能障礙[17]。氧化應(yīng)激是脂肪毒性導(dǎo)致組織損傷的主要因素。在脂毒性作用下，組織吸收大量的游離脂肪酸(FFAs)，導(dǎo)致游離脂肪酸過度氧化，從而導(dǎo)致耗氧量的急劇增加和大量活性氧的產(chǎn)生，通過線粒體途徑導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加，造成心肌損傷[18]。ZHANG H等[19]通過建立阿霉素致小鼠心臟毒性模型發(fā)現(xiàn)，阿霉素在體內(nèi)外能顯著上調(diào)miR-375的表達(dá)，抑制miR-375重建心肌氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而得出miR-375可以阻止阿霉素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡。此外，PDK1/AKT信號通路可以抑制消除miR-375對阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用。NOX1、NOX4作為抑制氧化應(yīng)激的相關(guān)標(biāo)志物，其表達(dá)可以改善DCM心肌細(xì)胞的損傷[20]。

1.5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

心臟的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等都會(huì)對心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能有一定影響，誘發(fā)非折疊蛋白反應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[21]；同時(shí)也會(huì)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有所抑制，而過度的抑制可減輕糖尿病性心臟病心肌損傷[22]。在DCM中，Ca2+的介導(dǎo)也與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)，Ca2+的再攝取失控會(huì)導(dǎo)致動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間增加，心肌細(xì)胞凋亡，最終加劇心臟功能異常[23]。在心肌細(xì)胞內(nèi)，引起心肌收縮的主要離子是Ca2+。但是，在糖尿病大鼠的模型中發(fā)現(xiàn)，心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶基因轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流在心肌細(xì)胞中升高，心肌收縮期變短，舒張期延長[24]。Ca2+過度負(fù)荷也會(huì)使線粒體對Ca2+的攝取過多，促使線粒體通透性增加，轉(zhuǎn)換孔更易打開，引起細(xì)胞的死亡[25]。

2 DCM的中醫(yī)病因及治療原則

對于DCM，在古文獻(xiàn)中并沒有明確記載，根據(jù)臨床癥狀等可將其歸為“消渴”“胸痹”等范疇。消渴多因稟賦不足、情志失調(diào)、勞欲過度等發(fā)病，古醫(yī)家多以陰虛內(nèi)熱來對其病機(jī)進(jìn)行論述。DCM作為消渴的并發(fā)癥之一，具有較為復(fù)雜的病因病機(jī)，總體來說以陰虛、血瘀為主，治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主[26]?！皧Z血者無汗，奪汗者無血”，正所謂津血同源，津血相互依存、轉(zhuǎn)化，機(jī)體的正常依賴于氣血津液的正常輸布，若氣血津液輸布異常，則會(huì)導(dǎo)致痰飲、瘀血等，病久不愈易累及心臟，最終導(dǎo)致心脈痹阻，發(fā)為此病[27]?，F(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，DCM的病機(jī)主要是肺、脾、腎的陰虛燥熱，傷陰耗氣，最終導(dǎo)致氣滯血瘀、寒凝痹阻心脈而發(fā)病。有研究表明，中藥對于DCM的治療有非常好的療效；對于中藥單味藥或復(fù)方作用于DCM的機(jī)制進(jìn)行多方面的研究，結(jié)果取得了不錯(cuò)的進(jìn)展[28]。

DCM的中醫(yī)辨證分型大致可分為氣虛證、氣虛夾瘀證、陰虛證、氣陰兩虛夾瘀證、痰瘀閉阻證等[29]。了解DCM的中醫(yī)辨證分型，可以使臨床治療有更好的依據(jù)，更好地把握治療的效果。

3 DCM的中藥研究進(jìn)展

3.1 單味中藥

3.1.1 鐵皮石斛

鐵皮石斛味甘，具有益胃生津、滋陰清熱的作用，契合DCM陰虛燥熱的病機(jī)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，鐵皮石斛的根莖含有豐富的活性多糖類物質(zhì)，可以有效降低血糖、血脂等，并且具有抑制和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞免疫的重要作用[30]。鐵皮石斛還具有調(diào)節(jié)免疫力、抗氧化反應(yīng)、抗腫瘤等藥理作用，能有效改善DCM。曾杰[31]通過鐵皮石斛多糖(DOE)對Ⅱ型糖尿病小鼠心臟組織損傷保護(hù)的研究得出，DOE不僅可以改善心肌纖維的排列紊亂以及細(xì)胞核的皺縮等，從而降低心肌組織損傷，還能明顯降低DCM模型小鼠的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，減緩心肌組織纖維化進(jìn)程。

3.1.2 人參皂苷

人參皂苷是人參的主要成分。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參皂苷Rb1可以清除自由基，在抗氧化、改善認(rèn)知功能、延緩衰老等方面有重要作用[32]。YU H等[33]通過實(shí)驗(yàn)建立誘導(dǎo)的Ⅱ型糖尿病動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可以降低Ⅱ型糖尿病大鼠心肌細(xì)胞的凋亡，改善心肌功能。亓秉超等[34]通過構(gòu)建小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1可以恢復(fù)糖尿病心肌PGC-1α的表達(dá)，增加心肌線粒體數(shù)量，通過降低線粒體ROS減少心肌細(xì)胞凋亡，還可以通過上調(diào)PGC-1α進(jìn)一步減少高糖引起的細(xì)胞凋亡。

3.1.3 玉 竹

玉竹味甘，性微寒，具有養(yǎng)陰潤燥、生津止渴的作用，對于肺胃陰虛之證有不錯(cuò)的治療效果，還可用于內(nèi)熱消渴的治療?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，玉竹含有多糖、二肽、生物堿等化學(xué)成分，玉竹多糖在降糖方面有很好的作用。此外，玉竹還具有降血脂、抗腫瘤、清除自由基抗衰老等作用。韓藝凡[35]通過對大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，玉竹多糖可以很好地改善大鼠的總膽固醇、甘油三酯等指標(biāo)，從而降低心臟負(fù)荷，提高心臟的供血功能，改善心肌缺血的癥狀。

3.1.4 天花粉

天花粉味甘，性微苦、微寒，主要用于熱病煩渴、內(nèi)熱消渴?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，天花粉中含有一種天花粉凝集素(TKL)，可以顯著降低糖尿病大鼠的血糖。李瓊等[36]通過糖尿病大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TKL可以增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)的活性和還原型谷胱甘肽(GSH)的濃度，降低丙二醛(MDA)濃度，對于機(jī)體的抗氧化能力及降血糖能力有進(jìn)一步的提高。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 黃芪桂枝五物湯合生脈飲

韋玉娜等[37]對96例臨床住院的DCM患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，治療組的心臟肌鈣蛋白(cTn)I、cTnT、乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平均有所下降，表明黃芪桂枝五物湯合生脈飲能改善心肌受損，提高心室收縮功能；轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的含量均有所下降，表明其對心肌重構(gòu)及心肌纖維化的改善有重要作用。黃芪桂枝五物湯合生脈飲方中以西洋參、黃芪、白芍、麥冬、土鱉蟲、桂枝、葛根、當(dāng)歸等藥物為主，具有益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，西洋參中的活性成分多糖、皂苷等具有抗心肌氧化、降糖、調(diào)節(jié)血壓等作用；葛根具有抗氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗(IR)、降糖等作用；當(dāng)歸具有保護(hù)心肌、抗心律失常、抗炎、降血糖等作用。

3.2.2 加味生脈補(bǔ)心丹

吳華英等[38]對Ⅱ型糖尿病心肌病大鼠模型進(jìn)行研究，結(jié)果經(jīng)加味生脈補(bǔ)心丹治療后，血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及脂聯(lián)素的水平均有所下降，說明該復(fù)方可能對脂代謝紊亂有一定的糾正和改善作用，進(jìn)而降低脂聯(lián)素水平，改善心肌纖維化。加味生脈補(bǔ)心丹主要由人參、麥冬、丹參、天花粉、水蛭、茯苓等藥物組成，具有養(yǎng)陰益氣、化瘀的功效，對于糖尿病心肌纖維化大鼠的“三多一少”、體質(zhì)量及精神狀態(tài)有很好的改善?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，天花粉具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫活性、降血糖等作用[39]；水蛭具有抗凝血、抗炎、抗癌等作用[40]。

3.2.3 健心平律丸

彭少林等[41]通過對臨床DCM患者的診治療效進(jìn)行分析，健心平律丸可以降低MMP-2、Ⅲ型前膠原氨基末端肽的水平，同時(shí)還可以提高左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，改善心功能，從而減輕心肌纖維化。健心平律丸主要由黃芪、麥冬、丹參、白術(shù)、橘紅、酸棗仁等藥物組成，具有益氣、養(yǎng)陰、化瘀、安神的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪多糖和丹參多酚酮都具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用；麥冬中的有效成分異黃酮類、多糖等具有抗氧化、抗炎等作用，可以很好地保護(hù)心肌SOD的活性，從而改善心肌細(xì)胞。

3.2.4 益糖康

劉軍彤等[42]對DCM模型大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，以對照組為前提，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益糖康可以有效降低大鼠總膽固醇、甘油三酯水平；藥物干預(yù)6周后，從大鼠超聲心電圖也可以看出，益糖康組大鼠的心率(HR)升高，舒張期左心室內(nèi)徑(LVIDd)、收縮期左心室內(nèi)徑(LVIDs)降低。益糖康的具體作用機(jī)制還未明確，但猜測其可能與抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡有關(guān)，這些都可以對DCM起到預(yù)防和減緩的作用。益糖康主要由黃芪、丹參、白術(shù)、黃連、紅參、葛根等藥物組成，具有健脾、養(yǎng)陰益氣、活血化瘀的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃連具有保護(hù)心肌、抗血小板凝聚、抗心律失常、降糖等作用[43]；紅參具有抗氧化、抗衰老、抗糖尿病等作用[44]。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制由多方面原因引起，因此在治療方面會(huì)相對比較繁雜。相較于西醫(yī)治療，中醫(yī)治療越來越凸顯出其優(yōu)勢。不管是以單味藥為主還是以復(fù)方為主，中醫(yī)辨證論治均可以使藥物更好地作用于病變部位，改善心肌纖維化，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌細(xì)胞。但就目前而言，中醫(yī)治療的局限性也相對明顯，多數(shù)的實(shí)驗(yàn)都是以動(dòng)物為前提，不能充分作為臨床依據(jù)。因此，未來中醫(yī)藥的發(fā)展和研究應(yīng)進(jìn)一步契合臨床，充分發(fā)揮中藥的優(yōu)勢，使中醫(yī)藥得到更為廣泛的繼承和發(fā)展。