阿爾茨海默癥發(fā)病機制研究獲進展

2022年3月25日，Nature Structural&Molecular Biology在線發(fā)表了中國科學院深圳理工大學（籌）葉克強團隊和武漢大學人民醫(yī)院張振濤團隊完成的最新成果。研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)藍斑部位的去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物DOPEGAL共價修飾Tau蛋白的K353位點，促進Tau的聚集和病變的播散。該研究為探索阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）的發(fā)病機制研究提供了新視角。

AD是神經(jīng)退行性疾病，腦內(nèi)Tau蛋白的異常聚集是AD重要的病理表現(xiàn)。迄今為止，Tau蛋白異常聚集的分子機制尚不明確。病理學研究發(fā)現(xiàn)，藍斑是腦內(nèi)Tau蛋白聚集的起始位點之一，Tau蛋白首先在藍斑形成病理性聚集體，并向其他腦區(qū)播散，致使腦內(nèi)廣泛的Tau蛋白聚集和神經(jīng)損傷，最終導致認知功能障礙的發(fā)生。那么，為何藍斑部位的Tau蛋白更易聚集？

科研團隊針對腦內(nèi)Tau蛋白聚集的分子機制進行了長期探索。前期研究發(fā)現(xiàn)，藍斑部位的單胺氧化酶A（MAO-A）將去甲腎上腺素氧化為DOPAGEL，DOPAGEL激活了天冬酰胺內(nèi)肽酶（AEP）的表達，AEP剪切Tau蛋白，促進其聚集和播散（Journal of Clinical Investigation，2020）。而后，該團隊發(fā)現(xiàn)ApoE3與Tau相結(jié)合，減少AEP對Tau的剪切，但AD相關的等位基因ApoE4失去了結(jié)合Tau蛋白的能力，使Tau更易被AEP剪切；ApoE4能夠抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白VMAT的水平，使去甲腎上腺素難以進入突觸囊泡，而滯留在胞漿中被MAO-A氧化，生成DOPAGEL（Acta Neuropathologica，2021）。

最新研究進一步探索了DOPAGEL對Tau的修飾作用，發(fā)現(xiàn)DOPAGEL可以直接共價修飾Tau的K353位點，與全長的Tau相比，AEP剪切形成的Tau蛋白片段更易被DOPAGEL修飾。DOPAGEL修飾的Tau蛋白聚集能力更強，且形成的病理性聚集體作為“種子”誘導Tau蛋白單體的聚集能力更強。在Tau轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)阻斷MAO-A的活性，或?qū)au的K353位點突變后可以阻斷DOPAGEL對Tau的修飾，部分緩解Tau病變的播散。

本研究揭示了為何AD發(fā)病過程中藍斑區(qū)域的Tau蛋白首先發(fā)生聚集形成病理性包涵體，這對闡釋AD患者腦內(nèi)Tau蛋白聚集體的起始和播散過程具有重要的啟示作用。這樣，在AD疾病的早期對MAO-A用小分子藥物進行抑制或極大減緩Tau的病理改變。然而，這一新機制可否推廣到其他與Tau病理改變有關的Tauopathies疾病，需要進一步實驗驗證。

（深圳先進技術研究院）