首個(gè)治療鐮狀細(xì)胞病（SCD）疾病根源的藥物Oxbryta兒科適應(yīng)證&分散片劑型獲FDA優(yōu)先審查

近日，美國(guó)FDA受理Global Blood The rapeutics（GBT）公司Oxbryta（voxelotor）的一份補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）和一份新藥申請(qǐng)（NDA）。其中，sNDA尋求加速批準(zhǔn)Oxbryta用于治療4-11歲鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）兒童患者；NDA尋求批準(zhǔn)Oxbryta一種新的、適用于兒科患者的適齡分散片劑型。FDA已授予NDA和sNDA優(yōu)先審查，并已指定《處方藥用戶收費(fèi)法》（PDUFA）目標(biāo)日期為2021年12月25日。優(yōu)先審查意味著，NDA和sNDA的審查時(shí)間表將由標(biāo)準(zhǔn)的10個(gè)月縮短至6個(gè)月。

Oxbryta是一種首創(chuàng)（first-in-class）、每日一次、口服藥物，直接抑制血紅蛋白聚合，這是導(dǎo)致SCD紅細(xì)胞鐮狀化和破壞的根本原因。目前，Oxbryta片劑劑型已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療年齡在12歲及以上的SCD患者。作為首個(gè)治療SCD疾病根源的藥物，業(yè)界對(duì)Oxbryta的商業(yè)前景十分看好。

在美國(guó)，大約1.7萬(wàn)名4-11歲的兒童患有SCD。Oxbryta兒科sNDA和NDA基于開(kāi)放標(biāo)簽2a期HOPE-KIDS 1研究（GBT440-007）的數(shù)據(jù)。在歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）2021年在線會(huì)議上，對(duì)45名年齡在4-11歲的SCD兒童進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，結(jié)果表明，使用Oxbryta分散片劑型（NDA的主題）進(jìn)行基于體重的治療后，血紅蛋白迅速持續(xù)改善，同時(shí)也顯示溶血（或紅細(xì)胞破壞）減少。

NDA尋求批準(zhǔn)300mg分散片。這種分散片劑型包括葡萄口味，旨在分散在室溫飲用水中或其他透明飲料中以便于吞咽，并允許4-11歲SCD兒童患者根據(jù)體重進(jìn)行給藥。

此前，GBT公布了3期HOPE研究的72周數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：接受Oxbryta治療的患者（12-65歲），血紅蛋白水平顯著持續(xù)改善、溶血減少、整體健康狀況改善。這些結(jié)果支持了長(zhǎng)期使用Oxbryta來(lái)減少SCD患者的溶血性貧血和溶血，從而潛在地減輕危及生命的并發(fā)癥。HOPE研究是迄今為止時(shí)間最長(zhǎng)的SCD治療注冊(cè)試驗(yàn)，這些結(jié)果進(jìn)一步證明，通過(guò)持續(xù)改善SCD的溶血和貧血表現(xiàn)，Oxbryta有潛力成為SCD患者安全有效的疾病修正療法。

鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）是一種嚴(yán)重的、進(jìn)行性的、使人衰弱的遺傳性疾病，由β-珠蛋白基因突變導(dǎo)致異常鐮狀血紅蛋白（HbS）的產(chǎn)生。HbS使紅細(xì)胞變得病態(tài)和脆弱，導(dǎo)致慢性溶血性貧血、血管病變、難以捉摸的和痛苦的血管阻塞危象（VOC）。對(duì)于患有SCD的成人和兒童來(lái)說(shuō)，這意味著痛苦的危機(jī)和其他改變生命或威脅生命的急性并發(fā)癥，如急性胸腔綜合征（ACS）、中風(fēng)和感染。如果患者在急性并發(fā)癥、血管病變和終末器官損害中存活，由此產(chǎn)生的并發(fā)癥可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、腎功能衰竭和早期死亡。

Oxbryta是首個(gè)被批準(zhǔn)直接抑制鐮狀血紅蛋白聚合治療SCD的藥物。血紅蛋白聚合是導(dǎo)致SCD紅細(xì)胞鐮狀化和破壞的根本病因。鐮狀化過(guò)程會(huì)導(dǎo)致溶血性貧血（紅細(xì)胞破壞導(dǎo)致血紅蛋白水平降低），毛細(xì)血管和小血管阻塞，阻礙血液和氧氣在全身的流動(dòng)。組織和器官供氧減少可導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥，包括中風(fēng)和不可逆的器官損傷。

Oxbryta的活性藥物成為voxelotor（前稱GBT440），通過(guò)增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力發(fā)揮作用。由于氧合的鐮刀血紅蛋白不聚合，voxelotor能阻斷聚合化及由此導(dǎo)致的紅細(xì)胞鐮狀化和破壞。voxelotor可改善溶血性貧血和氧運(yùn)輸，并潛在地改變SCD的進(jìn)程。Oxbryta于2019年11月獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療年齡≥12歲SCD兒童和成人患者的溶血性貧血。Oxbryta通過(guò)FDA的優(yōu)先審查通道獲得批準(zhǔn)，從新藥申請(qǐng)（NDA）受理到最終批準(zhǔn)僅僅用了2個(gè)多月時(shí)間。此前，F(xiàn)DA已授予voxelotor治療SCD的突破性藥物資格（BTD）、快速通道地位、孤兒藥資格和罕見(jiàn)兒科疾病資格。作為美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)的一個(gè)條件，GBT繼續(xù)在HOPEKIDS 2研究中調(diào)查Oxbryta，這是一項(xiàng)批準(zhǔn)后驗(yàn)證性研究，使用經(jīng)顱多普勒（TCD）血流速度來(lái)評(píng)估Oxbryta降低2-15歲兒童中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的能力。

HOPE是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際性、多中心3期研究，對(duì)274例年齡在12-65歲的SCD患者進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，以美國(guó)FDA批準(zhǔn)的Oxbryta劑量（1500mg，每日口服一次）進(jìn)行治療，在72周治療期間，患者血紅蛋白水平得到了迅速而持久的改善。

此外，Oxbryta治療組約74%的患者（n=39/53）總體臨床狀況被臨床醫(yī)生評(píng)定為“中度改善”或“極大改善”，而安慰劑組為47%（n=24/51），這一差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Oxbryta治療的總體耐受性良好，72周內(nèi)治療期間不良事件發(fā)生率相似。

（北京市食品藥品監(jiān)督管理局信息中心）