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    關(guān)白附對大鼠心臟毒性的研究

    2022-12-05 10:49:38徐小穎張北雪馬善鵬姜宇珺
    中成藥 2022年9期
    關(guān)鍵詞:劑量血清

    徐小穎, 逄 健, 張北雪, 馬善鵬, 姜宇珺, 才 謙

    (遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,遼寧 大連 116600)

    關(guān)白附為毛茛科植物黃花烏頭Aconitumcoreanum(Lévl.) Rapaics的干燥塊根及根莖[1],其味辛、甘,有毒,歸肝、胃經(jīng),具有祛風(fēng)痰、定驚癇、散寒止痛等功效,主治中風(fēng)癲癇、口眼歪斜、偏正頭痛等疾病[2]。烏頭屬植物中雙酯型的二萜類生物堿具有很強的毒性,其主要表現(xiàn)為神經(jīng)和心臟毒性。烏頭屬植物會興奮心臟的迷走神經(jīng),造成竇房結(jié)自律性和傳導(dǎo)性降低,可能引起房室傳導(dǎo)阻滯,并有可能會直接作用于心肌細(xì)胞而導(dǎo)致死亡[3-5]。近年來,烏頭屬類藥物中毒事件時有發(fā)生,關(guān)白附未被收錄在2020年版《中國藥典》中,關(guān)于關(guān)白附的心臟毒性相關(guān)實驗研究較少,本實驗通過給予大鼠關(guān)白附混懸液,考察其對大鼠的心臟毒性。此外,附子作為明確具有心臟毒性的烏頭屬中藥,應(yīng)用后的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在對心臟和神經(jīng)的損害[6]。本實驗采用附子對大鼠的心臟毒性作為對比,將附子的心臟毒性作為參考來考察關(guān)白附的心臟毒性大小。根據(jù)2020年版《中國藥典》中附子的臨床使用劑量,本實驗選擇低劑量附子組進(jìn)行大鼠的心臟毒性實驗,使其與關(guān)白附低劑量組相對應(yīng),并設(shè)置不同劑量關(guān)白附組,通過相關(guān)生化指標(biāo)、病理學(xué)變化的情況來考察關(guān)白附對心臟毒性是否具有劑量依賴性,以期為關(guān)白附臨床合理用藥提供參考。

    1 材料

    1.1 藥材 關(guān)白附Aconitumcoreanum(Lèvl.) Rapaics購于遼寧西豐,生附子購于安徽亳州,以上藥材均為當(dāng)?shù)剞r(nóng)戶栽培,經(jīng)遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥用植物教研室許亮教授鑒定為正品。

    1.2 動物 健康雄性SPF級別SD大鼠50只,體質(zhì)量180~220 g,購自遼寧長生生物技術(shù)股份有限公司,實驗動物生產(chǎn)許可證號SCXK(遼)2015-0001。在溫度22~23 ℃、相對濕度40%~70%條件下適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d,自由飲水飲食。

    1.3 儀器 Fresco型臺式冷凍離心機(jī)(德國Heraeus公司);CP225D型電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);KH-300B型超聲波清洗器(昆山禾創(chuàng)超聲儀器有限公司);RM6240型多道生理信號采集處理系統(tǒng)(成都儀器廠)。

    1.4 試劑 肌酸激酶(CK)ELISA試劑盒、乳酸脫氫酶(LDH)ELISA試劑盒、B型腦鈉肽(BNP)ELISA試劑盒、羥丁酸脫氫酶(HBDH)ELISA試劑盒(上??婆d生物科技有限公司,批號191125N);4%組織細(xì)胞固定液(大連海晨貿(mào)易有限公司,批號P1110)。

    2 方法

    2.1 藥物制備及給藥劑量 分別稱取關(guān)白附粉末1.25、3.75、11.25 g(過170目篩),加入20 mL蒸餾水,配制成質(zhì)量濃度為0.062 5、0.187 5、0.562 5 g/mL的混懸液;稱取附子粉末1.875 g(過170目篩),加入20 mL蒸餾水,配制成質(zhì)量濃度為0.093 75 g/mL的混懸液,所有藥液均現(xiàn)用現(xiàn)配。參照2020年版《中國藥典》[7]附子常用劑量為3~15 g,《現(xiàn)代中藥學(xué)大辭典》收載的關(guān)白附臨床劑量為6 g,按體表面積法折算大鼠附子等效給藥劑量為0.937 g/kg,關(guān)白附低、中、高劑量為0.625、1.875、5.625 g/kg(約臨床等效劑量的1、3、9倍)。

    2.2 分組及給藥 將雄性SPF級SD大鼠隨機(jī)分成空白組,關(guān)白附低、中、高劑量組,附子組,每組10只。除空白組外,其余各組大鼠分別灌胃給予附子混懸液及關(guān)白附低、中、高劑量混懸液,大鼠灌胃容量為10 mL/kg,空白組大鼠灌胃給予等體積生理鹽水,每天1次,連續(xù)14 d。

    2.3 大鼠心電圖檢測 在大鼠末次給藥后1 h,腹腔注射10%水合氯醛(3 mL/kg)麻醉大鼠,仰面固定在實驗臺上,使用生物信號采集系統(tǒng)采集大鼠的心電圖信號,將正負(fù)電級分別插入大鼠右上肢和左下肢,將底線插入大鼠的右下肢,記錄各組大鼠30、45、60 min時Ⅱ?qū)?lián)的心電圖,記錄其P波、T波、PR間期、QT間期、QRS間期和大鼠的心率情況[8]。

    2.4 HE染色觀察大鼠心臟組織病理學(xué)變化 停止心電圖采集后,大鼠經(jīng)腹主動脈取血,在4 ℃、4 000 r/min條件下離心10 min,分離取血清,放置于-20 ℃保存待測。立即取出大鼠心臟,使用預(yù)冷生理鹽水將表面的血污沖洗干凈,用濾紙吸干心臟表面的水分,稱定心臟質(zhì)量,計算心臟指數(shù),公式為心臟指數(shù)=心臟質(zhì)量/體質(zhì)量[9];取部分心臟組織,于4%中性甲醛溶液固定,常規(guī)石蠟包埋,切片(5 μm),HE染色,在光學(xué)顯微鏡下觀察病理改變情況[10]。對心臟組織病理切片進(jìn)行半定量分析,以炎性細(xì)胞對心肌細(xì)胞浸潤作為評價指標(biāo),無炎性細(xì)胞浸潤記為0分;偶見或者少數(shù)炎性細(xì)胞浸潤記為1分;中等數(shù)量的炎性細(xì)胞浸潤記為2分;大量炎性細(xì)胞浸潤記為3分[11]。

    2.5 ELISA法檢測大鼠血清BNP水平和CK、LDH、HBDH活性 嚴(yán)格按照相關(guān)試劑盒說明書檢測各組大鼠血清B型腦鈉肽(BNP)水平和肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、羥丁酸脫氫酶(HBDH)活性。

    3 結(jié)果

    3.1 關(guān)白附對大鼠心電圖的影響 灌胃給藥30 min后,與空白組比較,附子組大鼠T波振幅、QRS間期、S-T波間期以及大鼠心率升高(P<0.05),關(guān)白附低劑量組大鼠心率升高(P<0.05),關(guān)白附高劑量組大鼠T波振幅、S-T波間期、心率升高(P<0.05),提示關(guān)白附的毒性作用存在一定量效關(guān)系;與附子組比較,關(guān)白附低劑量組大鼠S-T波間期降低(P<0.05)。灌胃給藥45 min后,與空白組比較,附子組大鼠P波振幅、QRS間期、S-T波間期、心率升高(P<0.05),關(guān)白附低劑量組大鼠心率升高(P<0.05),關(guān)白附高劑量組大鼠T波振幅、S-T波間期、心率升高(P<0.05);與附子組比較,關(guān)白附低劑量組大鼠P波振幅、S-T波間期、心率降低(P<0.05)。灌胃給藥60 min后,與空白組比較,附子組大鼠QRS間期、S-T波間期、大鼠心率升高(P<0.05),關(guān)白附低劑量組大鼠QRS間期降低(P<0.05),關(guān)白附低、高劑量組大鼠心率升高(P<0.05);與附子組比較,關(guān)白附低劑量組大鼠S-T間期、心率降低(P<0.05)。由表1~3可知,各劑量關(guān)白附均可引起大鼠的心電圖異常,但從心電圖變化沒有看出明顯的量效關(guān)系,低劑量關(guān)白附組與等效劑量附子組比較,附子毒性表現(xiàn)明顯,關(guān)白附毒性較小。

    表1 各組大鼠30 min心電圖

    表2 各組大鼠45 min心電圖

    表3 各組大鼠60 min心電圖

    3.2 關(guān)白附對大鼠心臟指數(shù)、血清BNP水平及CK、LDH、HBDH活性的影響 與空白組比較,附子組和關(guān)白附高劑量組大鼠心臟指數(shù)和血清LDH、HBDH活性升高(P<0.05),關(guān)白附低劑量組大鼠血清HBDH活性升高(P<0.05),關(guān)白附中劑量組大鼠血清LDH、HBDH活性升高(P<0.05);與附子組比較,關(guān)白附低劑量組大鼠血清LDH、HBDH活性降低(P<0.05),關(guān)白附高劑量組大鼠血清HBDH活性降低(P<0.05),見表4。提示,關(guān)白附能對大鼠血清生化指標(biāo)產(chǎn)生影響,且呈劑量依賴性,與等效劑量的附子比較,低劑量關(guān)白附毒性較小。

    表4 關(guān)白附對大鼠心臟指數(shù)、血清BNP水平及CK、LDH、HBDH活性的影響

    3.3 關(guān)白附對心臟病理組織形態(tài)學(xué)的影響 空白組大鼠心肌整體著色較均勻,心肌纖維排列整齊有序,肌絲粗細(xì)相對均勻,沒有明顯炎性細(xì)胞浸潤;附子組大鼠心肌著色不均勻,心肌纖維排列紊亂,且間隙較寬,肌絲的粗細(xì)不等,部分區(qū)域的肌纖維有溶解、萎縮現(xiàn)象,伴有少量的出血;關(guān)白附低、中劑量組大鼠心肌纖維排列較整齊,心肌纖維間隙和肌絲粗細(xì)較均勻,僅見個別有炎性細(xì)胞的浸潤;關(guān)白附高劑量組大鼠心肌纖維排列紊亂,并伴有肌漿溶解,心肌纖維之間的間隙明顯增寬,肌絲粗細(xì)不等,間質(zhì)血管有擴(kuò)張現(xiàn)象,且伴有少量的出血,見圖1、表5。

    表5 關(guān)白附對大鼠心臟組織病理變化的影響

    4 討論

    根據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》等古籍的記載,毛茛科烏頭屬植物具有毒性,近些年來中毒事件也時有發(fā)生[12]。因此,合理使用烏頭屬藥材,需要對其毒性進(jìn)行更深入的研究。毛茛科烏頭屬植物是一類重要的藥用植物,具有較高的藥用價值,其主要有效成分是二萜類生物堿,烏頭類生物堿有抗心律失常和強心作用,但又表現(xiàn)出心臟毒性和神經(jīng)毒性。臨床使用烏頭屬藥材治療疾病必須充分考慮臨床用藥的安全性。

    臨床上通常用功能學(xué)和形態(tài)學(xué)進(jìn)行心臟毒性的評價,功能學(xué)主要分為心電圖、心電向量圖和心阻抗血流圖,形態(tài)學(xué)主要包括心肌組織的形態(tài)學(xué)和心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的觀察[13]。本實驗從大鼠的心電圖,血清BNP水平和CK、LDH、HBDH活性以及心肌組織病理切片來觀察關(guān)白附連續(xù)給藥14 d對大鼠心臟毒性的影響,并且將低劑量關(guān)白附與等效劑量附子對大鼠心臟毒性進(jìn)行比較。心電圖數(shù)據(jù)顯示,空白組大鼠心電圖均表現(xiàn)正常;與空白組比較,附子組大鼠心電圖出現(xiàn)心率加快、抬高S-T段,引起P波振幅、T波振幅和QRS波群等改變;關(guān)白附低劑量組大鼠心電圖出現(xiàn)異常,但心律失?,F(xiàn)象不明顯,提示附子和關(guān)白附均能對大鼠造成心肌損傷,但與附子比較,等效劑量(低劑量)關(guān)白附對大鼠的心臟毒性較小。附子組和關(guān)白附各劑量組大鼠心率加快,其中附子組大鼠心率加快情況最明顯,關(guān)白附各劑量組隨著給藥劑量增加,心率呈加快趨勢,提示關(guān)白附心臟毒性呈劑量依賴性。

    觀察大鼠心臟病理切片發(fā)現(xiàn),附子組和關(guān)白附各劑量組大鼠均有心臟損傷,但關(guān)白附低、中劑量組大鼠心臟損傷較小,沒有明顯的病理改變,而高劑量組大鼠心肌組織有明顯病理改變。與關(guān)白附低劑量比較,等效劑量附子對大鼠心臟有明顯的病理損傷。

    LDH、CK、BNP、HBDH是臨床上幾種缺血性心臟病經(jīng)典的生化標(biāo)記物,參與疾病發(fā)生和發(fā)展過程,可以作為臨床上評估心臟疾病危險性的重要信息,并為患者預(yù)后情況的變化提供重要預(yù)示[14-15]。本研究結(jié)果顯示,附子組和關(guān)白附各劑量組大鼠血清LDH、HBDH活性均高于空白組,提示附子和關(guān)白附均能對大鼠心肌細(xì)胞產(chǎn)生一定的毒副作用;但與等效劑量附子比較,低劑量關(guān)白附對大鼠的心臟毒性較小。

    綜上所述,關(guān)白附對大鼠心臟存在毒性影響,但與附子相比,關(guān)白附的心臟毒性較小。此外,關(guān)白附心臟毒性存在劑量依賴性,病損程度隨著劑量的增加而加重。本實驗通過關(guān)白附對大鼠心臟毒性效應(yīng)的研究,為關(guān)白附臨床安全用藥提供一定參考。

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